三陰性乳腺癌最新研究進(jìn)展

王少軍，蘇烏云

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

三陰性乳腺癌最新研究進(jìn)展

王少軍，蘇烏云

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

目的 通過對(duì)三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）疾病概況及治療情況的綜述以展望TNBC的未來。方法通過PubMed及中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫以“三陰性乳腺癌”為主題檢索2007—2016年的相關(guān)文獻(xiàn)，在納入標(biāo)準(zhǔn)“TNBC疾病概況”“TNBC治療情況”的前提下最后選擇33篇文獻(xiàn)。 結(jié)果 通過TNBC的組織學(xué)分類和分子學(xué)分類，證實(shí)TNBC是由許多不同的亞型組成。TNBC有很大的分子和臨床異質(zhì)性甚至體現(xiàn)在免疫微環(huán)境中。TNBC目前治療需要集內(nèi)科治療、外科治療和免疫治療為一體的綜合治療。預(yù)計(jì)可能的根治方法是免疫治療和靶向治療。 結(jié)論 隨著對(duì)TNBC疾病及治療的不斷研究，TNBC的診治將進(jìn)入更為精準(zhǔn)的時(shí)代。

三陰性乳腺癌；臨床試驗(yàn)；文獻(xiàn)綜述

目前女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的是乳腺癌,全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示：每年新發(fā)病例約167.1萬例、每年死亡病例約52.2萬例。乳腺癌的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家相比發(fā)展中國(guó)家較高，而乳腺癌增長(zhǎng)率在發(fā)達(dá)國(guó)家相比發(fā)展中國(guó)家較低。這可能是因?yàn)閲?guó)家的醫(yī)療服務(wù)及民眾的醫(yī)療意識(shí)所導(dǎo)致的差異。乳腺癌也是中國(guó)女性最常見的惡性腫瘤，年齡標(biāo)準(zhǔn)化率為每10萬人21.6例[1]。既往研究顯示乳腺癌存在很高的臨床和分子異質(zhì)性。乳腺癌根據(jù)免疫組化指標(biāo)：雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor,HER-2）將其分為不同亞型：基底細(xì)胞樣型,富含HER2亞型，luminalA和B型和正常乳腺樣型[2]?；准?xì)胞樣型是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞表達(dá)有正常基底細(xì)胞的基因特征,如KRT05、KRT14和KRT17(這些基因分別表達(dá)成細(xì)胞角蛋白05、14和17),和EGFR，基底細(xì)胞樣型占乳腺癌的14%～20%，通過免疫組化顯示其以TNBC為主[3]。TNBC是指沒有ER、PR表達(dá)和HER2分子靶點(diǎn)的乳腺癌亞型[3]。TNBC的診斷依靠精準(zhǔn)得評(píng)估ER、PR和HER2，這是極其重要的對(duì)于乳腺癌病人來說。如果評(píng)估出現(xiàn)差錯(cuò)會(huì)使病人失去內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療的可能。目前將ER、PR表達(dá)量＜1%定為表達(dá)陰性[4]。ER、PR的表達(dá)水平通過免疫組織化學(xué)測(cè)定，HER2通過免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交測(cè)定。因?yàn)門NBC自身特殊的臨床及分子特性，現(xiàn)已成為乳腺癌治療最為棘手的亞型之一。

1 TNBC的概況進(jìn)展

1.1 TNBC組織學(xué)分類

TNBC中95%是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及1%～2%是浸潤(rùn)性小葉癌，這一類別不同于其他類別其無組織學(xué)特征和特性[5]。其中＜1%的是髓樣癌（包括典型的和非典型髓樣癌）,其特征是高的淋巴漿細(xì)胞性浸潤(rùn)和好的臨床預(yù)后結(jié)果。還有＜1%的是腺樣囊性癌，其特征是存在染色體易位t(6：9) (q22-23：p23-24)繼而產(chǎn)生特殊的MYB-NFIB融合基因[6]。還有＜1%的是化生性癌、分泌型癌和大汗腺癌?；园┖拖贅幽倚园┒记忠u性低僅能局部復(fù)發(fā)。

1.2 TNBC分子學(xué)分類

Lehmann等通過基因表達(dá)譜將TNBC進(jìn)行分子學(xué)分類，包括基底細(xì)胞樣 1/2型(basal-like1/2,BL1/2）、免疫調(diào)節(jié)型 （immunomodulatory，IM）、間充質(zhì)干細(xì)胞樣型（mesenchymal stem-like，MSL）、間質(zhì)型（mesenchymal，M）和管腔雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR），且發(fā)現(xiàn)各種亞型相關(guān)表達(dá)基因及相應(yīng)臨床意義，這能為探索TNBC有效的分子靶點(diǎn)提供依據(jù)[7]。部分TNBC分子學(xué)分類和組織學(xué)分類密切相關(guān):其中IM和髓樣癌,LAR和大汗腺癌，MSL、M和化生性癌。

1.3 TNBC在乳腺癌中

統(tǒng)計(jì)顯示超過90%的基底細(xì)胞樣型乳腺癌是TNBC，相反TNBC中55%～81%的是基底細(xì)胞樣型乳腺癌?；准?xì)胞樣型TNBC較非基底細(xì)胞樣型TNBC的異質(zhì)性及異型性更顯著[8]。TNBC在乳腺癌亞型中的比例：80.6%的TNBC是基底細(xì)胞樣型乳腺癌，10.2%的 TNBC是富含HER2亞型乳腺癌,4.7%的TNBC是正常乳腺樣型乳腺癌，3.5%、1.1%的TNBC是luminal B和luminal A型乳腺癌。TNBC亞型占乳腺癌亞型比例：除了MSL和LAR，大多數(shù)TNBC亞型歸入基底細(xì)胞樣型乳腺癌中：99%、95%的BL1、BL2，84%的IM和97%的M，而50%的MSL歸入基底細(xì)胞樣型乳腺癌中,28%的MSL歸入正常乳腺樣型乳腺癌中，14%的MSL歸入luminal B型乳腺癌中。最后LAR主要?dú)w入富含HER2亞型乳腺癌(74%)或luminal B型乳腺癌(14%)中[9]。這種TNBC各種亞型的分層歸類對(duì)于指導(dǎo)TNBC的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1.4 TNBC的臨床特征

TNBC約占乳腺癌比例的12%～17%，絕經(jīng)前的年輕女性多見，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1/2）突變患者更易發(fā)病。TNBC發(fā)病存在種族差異：非裔美國(guó)女性和非洲女性發(fā)病率高達(dá)50%，普通亞洲女性與白人女性發(fā)病率不高；國(guó)內(nèi)初步研究顯示TNBC的發(fā)病率在漢族和維族、壯族等民族之間也有差異，當(dāng)然有待進(jìn)一步的大樣本和多民族的統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。TNBC臨床表現(xiàn)上較其它亞型組織體積大且更具侵襲性導(dǎo)致預(yù)后較差。TNBC患者1-3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高,其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高而骨轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低[10]。一項(xiàng)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TNBC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間內(nèi)在亞型及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一致性[11]。TNBC中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞高的患者會(huì)有低的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高的化學(xué)治療獲益[12]。

1.5 TNBC的異常基因

在TNBC最常見的基因突變中,只有TP53基因?qū)儆诟哳l突變，突變頻率約為60%～70%。而且基底細(xì)胞亞型TNBC較非基底細(xì)胞型TNBC突變更為常見。PIK3CA是下一個(gè)最常見的突變基因，突變頻率約為10%,其在LAR中突變頻率更高(46.2%)比TNBC其它亞型(平均4.5%)[13]。其它基因突變發(fā)生頻率很低(＜5%),有些是有病理意義的例如：BRCA1/2，有些是臨床治療靶點(diǎn)例如：BRAFV600E。除了基因突變的異常TNBC中還存在頻率約1-40%的基因缺失或擴(kuò)增。有臨床意義的基因缺失PTEN或INPP4B、基因擴(kuò)增如EGFR或PIK3CA，此外 KRAS,BRAF,KIT，MET擴(kuò)增或缺失的臨床意義有待證實(shí)。多個(gè)基因異常會(huì)在不同水平影響相同的信號(hào)通路,這會(huì)引起如PI3K/AKT通路頻繁的激活,因此只針對(duì)PIK3CA基因的藥物是不精準(zhǔn)的。這些基因的研究結(jié)果對(duì)治療抵抗原因或靶向治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

2 TNBC的治療進(jìn)展

2.1 TNBC的局部治療

外科治療和放射治療是局部控制TNBC的治療方法。早期TNBC的治療提倡創(chuàng)傷較少的保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療。而切緣陽性或不明的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者提倡乳腺癌根治術(shù)及術(shù)后輔助放療。對(duì)于轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性的TNBC除了姑息治療或緩解癥狀不提倡更多的局部干預(yù)治療。然而放射治療存在一定的放射治療阻抗,導(dǎo)致部分TNBC患者聯(lián)合放射治療效果不好。此外多數(shù)TNBC患者診斷或發(fā)現(xiàn)疾病已是中晚期，過多的局部干預(yù)治療意義不大反而會(huì)帶來更多的不良反應(yīng)。

2.2 TNBC的化學(xué)治療

無論是早期還是晚期的TNBC患者化學(xué)治療是系統(tǒng)性治療最主要的方法，且TNBC患者化學(xué)治療有更高的反應(yīng)率比其他亞型的乳腺癌患者。TNBC的化學(xué)治療包括術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性化療。新輔助化療的病理完全緩解 （pathologic complete response,pCR）率TNBC顯著高于非TNBC。TNBC新輔助化療對(duì)以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案敏感,治療后的pCR率約30%～40%且3年和5年OS率分別為77.7%、59.1%[14]。輔助化療對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療也敏感，但是隨著蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物暴露量大出現(xiàn)耐藥，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)兩藥的化療敏感性及有效性已大大下降。而通過劑量密集和節(jié)拍化療能扭轉(zhuǎn)這種局面。但是轉(zhuǎn)移性TNBC患者ESMO和ASCO指南建議毒副作用較小的序貫化療,除了存在危機(jī)生命或疾病迅速進(jìn)展時(shí)考慮大劑量的方案[15-16]。目前針對(duì)鉑類的化療療效被證實(shí)在TNBC中，特別是攜帶BRCA1/2突變的TNBC患者。經(jīng)典的如GeparSixto[17]和 CALGB 40603[18]臨床試驗(yàn)，已證實(shí)鉑類對(duì)TNBC患者新輔助治療的益處,盡管這些臨床試驗(yàn)未能證實(shí)改善患者遠(yuǎn)期生存。TBCRC009[19]臨床試驗(yàn)證實(shí)了鉑類藥物對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者臨床療效。此外近幾年眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)了吉西他濱及卡培他濱等藥物對(duì)于TNBC的化療療效。

2.3 TNBC的激素治療

因?yàn)樾奂に丶饶軈f(xié)同雌激素又能轉(zhuǎn)成雌激素促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖,因此針對(duì)雄激素及其受體（androgen receptor,AR）的藥物可以治療TNBC，尤其是LAR亞型。TNBC的LAR亞型顯示對(duì)AR拮抗劑在體外和體內(nèi)都敏感。針對(duì)晚期AR陽性的TNBC患者第二階段的臨床試驗(yàn)顯示：Enzalutamide是有效的AR抑制劑，最終75例可評(píng)價(jià)的患者(AR≥10%)中：2例完全緩解、5個(gè)部分緩解，且證實(shí)了AR和預(yù)后相關(guān)[20]。MDV3100-11也是一項(xiàng)Enzalutamide治療雄激素受體陽性進(jìn)展期TNBC第二階段的臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示：雄激素受體表達(dá)率47%,陽性組和陰性組PFS分別為16周、8周[21]。LAR亞型的細(xì)胞系中富含PIK3CA突變而且PIK3CA突變和AR的依賴性的協(xié)同功能的。因此,同時(shí)抑制PI3K和AR的治療是很有前途的組合，目前正在進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)（NCT02457910）。

2.4 TNBC的靶向治療

90%的TNBC有針對(duì)性的靶向治療。基礎(chǔ)研究顯示通過抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase,PARP）既能提高對(duì)化療和放療的敏感性又能“合成殺傷”遺傳性BRCA1/2缺陷細(xì)胞。一項(xiàng)針對(duì)BRCA1/2突變的進(jìn)展期乳腺癌的臨床試驗(yàn)，使患者口服 Olaparib (PARP抑制劑)隨機(jī)入高劑量組（400 mg/次，2次/d）和低劑量組(100 mg/次，2次/d),結(jié)果顯示：兩組患者的總緩解率分別為41%、22%,均表現(xiàn)出較好的耐受性[22]。MEK的激活可以維持c-Myc原癌基因的穩(wěn)定,這是一個(gè)重要的致癌基因擴(kuò)增產(chǎn)物，在約30%的TNBC或基底細(xì)胞樣乳腺癌中。關(guān)于MEK抑制劑有效性及安全性的小數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)布。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)實(shí)體腫瘤 (n=31)患者接受吉西他濱和Trametinib(一種口服的抑制MEK1/2的藥),對(duì)治療完全反應(yīng)的只發(fā)生在轉(zhuǎn)移性TNBC患者[23]。此外細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激酶 1抑制劑[24]、腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)子 2抑制劑[25]針對(duì)TNBC的靶向治療功能也被臨床試驗(yàn)初步證實(shí)。還有針對(duì)低氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF1-α)[26]，c-Met(NCT01738438)[27]和整合蛋白家族β-5[28]等這些TNBC中參予疾病發(fā)生發(fā)展的分子的靶向治療正被臨床試驗(yàn)驗(yàn)證中。

2.5 TNBC的免疫治療

因?yàn)門NBC有更高的基因組不穩(wěn)定性和基因激活突變性，導(dǎo)致其更容易的產(chǎn)生機(jī)體免疫所識(shí)別的腫瘤抗原[29]。因此,TNBC有更高的（programmed cell death ligand 1，PDL1)表達(dá)，其表達(dá)水平和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相關(guān)而且結(jié)合（programmed cell death protein 1，PD-1)來參予調(diào)節(jié)免疫耐受[30]。兩個(gè)第一階段的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)TNBC患者的有效性及安全性。其中一項(xiàng)針對(duì)TNBC進(jìn)展期 PD-L1陽性的患者被抗 PD-1單克隆抗體（Pembrolizumab）治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示緩解率：18.5%(5/27)，穩(wěn)定率：25.9%（7/27），其中篩選PD-L1陽性病人時(shí)通過IHC檢測(cè)患者標(biāo)本中基質(zhì)或細(xì)胞 PD-L1表達(dá)≥1%來定義PD-L1陽性[31]。另一項(xiàng)是針對(duì)TNBC進(jìn)展期PD-L1陽性的患者被抗PD-L1單克隆抗體（MPDL3280A）治療,其中篩選PD-L1陽性病人時(shí)通過IHC檢測(cè)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中PD-L1表達(dá)≥5%來定義PD-L1陽性,最終21例可評(píng)價(jià)患者的緩解率：19%[32]。也有臨床試驗(yàn)評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療共同治療TNBC的有效性及安全性。其中一項(xiàng)是Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療既往未超過三線治療的TNBC臨床試驗(yàn)，總反應(yīng)率：71%。最常見的治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少。證實(shí)了免疫治療和化學(xué)治療結(jié)合在不增加毒副作用的情況下可以大大提高TNBC的療效[33]。

3 討論

通過TNBC的組織學(xué)分類和分子學(xué)分類，證實(shí)TNBC是由許多不同的亞型組成。TNBC各種亞型的分層歸類對(duì)于指導(dǎo)TNBC患者的“微觀的”個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。TNBC不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的各個(gè)民族中都存在種族差異，有待進(jìn)一步研究種系遺傳帶來的先天差異的機(jī)制。而以種族遺傳差異性為基點(diǎn)“宏觀的”個(gè)體化治療可能是另一重大突破。除了部分早期TNBC能局部干預(yù)外，多數(shù)TNBC診斷和發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期。但是無論是早期還是晚期的TNBC患者化學(xué)治療是系統(tǒng)性治療最主要的方法，隨著更多化療藥物的研制開發(fā)及其相應(yīng)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證會(huì)提供更多的藥物選擇。然而未來化療藥物的耐藥將是急需攻克的難題。目前最有前景的是靶向治療和免疫治療，其進(jìn)展突破可能為TNBC的根治帶來曙光。最終TNBC是非常棘手的病種集中各種治療的綜合治療，有待更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)效果及優(yōu)化方案。

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The Latest Research Progress of Triple-negative Breast Cancer

WANG Shao-jun，SU Wu-yun
Department of Medical Oncology,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhehot，Inner Mongolia，010050 China

Objective To review disease situation and treatment condition of triple-negative breast cancer（TNBC）outlook the future of TNBC.Methods From PubMed and CNKI database in theme“triple-negative breast cancer”researched related literature from 2007 to 2016,“TNBC disease situation”,“TNBC treatment condition”as standard select 33 literature eventually.Results By histological classification and molecular classification of TNBC,confirmed TNBC include many different subtypes.TNBC has tremendous molecular and clinical heterogeneity,indeed to reflect in immune-microenvironment.Nowadays treatment of TNBC integrate medical treatment,surgical treatment and immunotherapy as comprehensive treatment.Estimated possible radical method is immunotherapy and targeted therapy. Conclusions With disease and treatment of TNBC survey and research,diagnosis and treatment of TNBC will enter a more precise century.

Triple-negative breast cancer；Clinical trials；Literature review

R737.9

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.04.30

2016-10-13；

2016-11-12

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2016MS0820）。

王少軍（1989.6-），男，蒙古族，內(nèi)蒙古包頭人，在讀碩士，醫(yī)師，研究方向：三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)及臨床研究。

蘇烏云（1963.1-），女，蒙古族，內(nèi)蒙古呼和浩特人，碩士，主任醫(yī)師,研究方向：三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)及臨床研究，E-mail：suwuyun@csco.org.cn。