乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥研究進(jìn)展

楊麟瀚，劉錦平

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥研究進(jìn)展

楊麟瀚1，2，劉錦平2△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

內(nèi)分泌治療(ednocrine therapy，ET)是激素受體陽性乳腺癌患者綜合治療中的重要環(huán)節(jié)，三苯氧胺(tamoxifen，TAM)和第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)是內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)的原發(fā)性、繼發(fā)性耐藥是影響激素受體陽性[Hormone receptor-positive，HR(+)]乳腺癌患者預(yù)后及生存的關(guān)鍵因素，其機(jī)制仍不完全清楚。近年針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路、基因突變而開發(fā)的新型藥物為激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療提供了新的認(rèn)識(shí)與選擇。本文對(duì)有關(guān)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌；內(nèi)分泌治療；耐藥；信號(hào)通路；基因突變

三苯氧胺(tamoxifen，TAM)與第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)在激素受體陽性[Hormone receptor-positive，HR(+)]乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中起重要作用，可降低20%～30%乳腺癌患者死亡率，但其有效率僅為25%～45%[1]，部分原因?yàn)榛颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)了原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥[2]。內(nèi)分泌治療耐藥是乳腺癌治療面臨的棘手問題，解決該問題的關(guān)鍵是揭示內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制和開發(fā)新藥。乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：①與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的內(nèi)分泌治療耐藥；②與藥物代謝相關(guān)的酶缺乏等。近年發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路異常激活和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞逃逸是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的重要原因之一，多條信號(hào)通路共同形成的“cross talk”是其理論基礎(chǔ)[3]，聯(lián)合阻滯多個(gè)通路，有可能進(jìn)一步提高療效。其他機(jī)制也部分揭示了內(nèi)分泌治療耐藥的原因。

1 腫瘤細(xì)胞相關(guān)的內(nèi)分泌治療耐藥

1.1 信號(hào)通路異常激活

1.1.1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路 PI3K信號(hào)通路通過信號(hào)分子與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體(tyrosine kinasereceptor，TKR)[如人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFR)]結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化，從而引起PI3K的活化[4]。激活PI3K的因素有：①PIK3CA基因突變，25%的ER(+)與HER2過表達(dá)的乳腺癌患者與PIK3CA基因突變有關(guān)；②PTEN抑癌基因的缺失[5]；③Ras蛋白與P110結(jié)合[6]。PI3K/AKT/mTOR通路與ER通路存在“Cross talk”，該通路可以激活ER的轉(zhuǎn)錄，尤其在ER低表達(dá)患者中表現(xiàn)明顯，PI3K/AKT/mTOR過度活躍可能與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)。其機(jī)制為：激活的PI3K使磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)磷酸化形成磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，PIP3促使下游AKT激活[7]。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，激活的AKT從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，通過磷酸化作用激活其下游哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，mTOR包含mTORC1和mTORC2兩個(gè)復(fù)合體。mTORC1異常激活后，進(jìn)而磷酸化多種靶蛋白，增加mRNA轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖。PI3K/AKT/mTOR通路在人類很多惡性腫瘤中被激活，包括乳腺癌、卵巢癌等，在乳腺癌患者中的活化率高達(dá)70%[8]。以上PI3K/AKT/mTOR通路中的各個(gè)環(huán)節(jié)均有望成為新藥的作用靶點(diǎn)，mTOR抑制劑依維莫司能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。

依維莫司優(yōu)先抑制mTORC1，而不抑制mTORC2，如果同時(shí)抑制兩個(gè)復(fù)合體也許能更有效地控制腫瘤生長(zhǎng)[9]。BOLERO-2試驗(yàn)入組了724例HR+/HRE2(-)經(jīng)AI治療后出現(xiàn)原發(fā)性耐藥乳腺癌患者，在依西美坦基礎(chǔ)上聯(lián)合依維莫司可顯著改善患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、客觀緩解率(ORR)及臨床獲益率(CBR)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低64%，其亞組分析顯示既往接受內(nèi)分泌治療次數(shù)越多，依維莫司獲益越大，可能原因是多次內(nèi)分泌治療失敗后導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路激活有利于mTOR抑制劑發(fā)揮作用[10]。BOLERO-3試驗(yàn)入組了569例HER2陽性，曲妥珠單抗耐藥且進(jìn)行紫杉類治療的晚期乳腺癌患者，在化療聯(lián)合曲妥珠單抗基礎(chǔ)上使用依維莫司可降低腫瘤22%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，總生存期(OS)因隨訪時(shí)間較短，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組的OS曲線呈明顯的分離趨勢(shì)。亞組分析顯示無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及曾經(jīng)使用過曲妥珠單抗的患者，聯(lián)合依維莫司獲益更明顯[11]。上訴兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了mTOR抑制劑在HR(+)或HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值。

1.1.2 Raf/MEK/ERK信號(hào)通路 Raf/MEK/ERK通路即絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路，是一個(gè)高度保守的跨真核細(xì)胞的通路，與PI3K通路一樣，該通路將細(xì)胞表面的受體信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子。MAPK通路中只有MEK1/2和ERK1/2與乳腺癌相關(guān)性最高。MAP3K1是一種抑癌基因，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，MAP3K1突變可以激活MAPK信號(hào)通路，MAP3K1突變?cè)诠芮籄型乳腺癌中約占14%，在管腔B型中約占5%[12]。Ras蛋白既是正常細(xì)胞又是癌細(xì)胞生存的重要因子。激活的Ras蛋白可以使以下三條通路磷酸化：①Raf/MEK/ERK通路，②PI3K/AKT/ mTOR通路，③Ral鳥嘌呤核苷酸交換因子通路(Ral-GEFs)[13]。Raf有三個(gè)亞型(Araf、Braf、Craf)；Braf在乳腺癌患者中突變約為3%[14]。Raf磷酸化可導(dǎo)致MEK的活化，MEK有兩種亞型，MEK1和MEK2，是作為ERK活化的底物，該通路的下游是ERK1/2，通過P90RSK匯聚到mTORC1，最終引起細(xì)胞核改變從而影響細(xì)胞的增殖、存活和血管生成[15]。但PI3K和MAPK之間的相互作用還未被完全了解，在生理和病理?xiàng)l件下，兩條信號(hào)通路有明顯的“cross talk”，抑制一個(gè)信號(hào)通路可以激活另一個(gè)信號(hào)通路，以此確保信號(hào)的傳輸。針對(duì)TGF-β和MAPK抑制劑的雙重抑制劑正在研究中，該類抑制劑也許在內(nèi)分治療耐藥的患者中有效[16]。

1.1.3 HER-2信號(hào)通路 ER通路與HER-2通路之間存在cross talk，AKT/ERK1/2/MAPK激酶在ER及其共調(diào)節(jié)劑的磷酸化和活化方面具有重要作用，ER陽性和HER-2過表達(dá)互相影響，共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。如果只抑制激素受體陽性和HER-2過表達(dá)患者的其中一條信號(hào)通路，腫瘤細(xì)胞會(huì)因?yàn)榱硗庖粭l通路的活性加強(qiáng)而產(chǎn)生逃逸，同時(shí)阻斷ER和HER-2兩條通路比單一阻斷任何一條通路都有效[17]。部分3期試驗(yàn)對(duì)雙重阻斷ER和HER-2通路進(jìn)行探索，TAnDEM研究和EGF30008研究比較了抗HER-2治療聯(lián)合來曲唑與來曲唑加安慰劑兩組的療效，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)均顯示雙重阻斷ER和HER-2通路較單純阻斷ER通路獲得了PFS的改善，但是沒有OS的改善[18]。這2項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示了在一定程度上對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的ER和HER-2雙陽性患者在抗HR(+)基礎(chǔ)上進(jìn)行抗HER-2治療的重要性。

1.2 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控 細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，正常細(xì)胞分裂經(jīng)歷G0期、G1期、S期、G2、M期。細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)主要是通過G1期的阻留而實(shí)現(xiàn)的，G0期即細(xì)胞處于阻留的狀態(tài)。該過程被一系列蛋白質(zhì)調(diào)控，包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-Dependent Kinase，CKDs)和細(xì)胞周期蛋白[19]。在細(xì)胞周期中，CDK4/6與細(xì)胞周期蛋白D形成的復(fù)合體使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastomaprotein，Rb蛋白)磷酸化[3]，Rb蛋白磷酸化后導(dǎo)致細(xì)胞分裂處于G0期。在惡性腫瘤細(xì)胞周期中許多機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)異常，在ER(+)患者中CKD4/6過度活躍，基因組的不穩(wěn)定可導(dǎo)致CDK4/6成為腫瘤細(xì)胞復(fù)制的驅(qū)動(dòng)因子[20]。在腫瘤細(xì)胞中，CDK4/6通過抑制細(xì)胞衰老與凋亡，加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞也可異常調(diào)節(jié)CDKs和細(xì)胞周期蛋白降低抑癌機(jī)制[21]。改變這些機(jī)制，可以繼續(xù)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞從G1到S期分裂。阻滯CDK4/6與細(xì)胞周期蛋白形成復(fù)合體的抑制劑就是利用了這一機(jī)制。正在進(jìn)行臨床研究的CDK4/6抑制劑有palbociclib。

PALOMA-1是一個(gè)2期臨床試驗(yàn)，共入組165例HR(+)/HER2(-)進(jìn)展期乳腺癌患者，隨機(jī)分為單藥來曲唑組和palbociclib聯(lián)合來曲唑組，觀察終點(diǎn)是PFS。兩組中分別有10%和14%的患者在輔助治療過程中接受過來曲唑的治療，而無針對(duì)進(jìn)展期乳腺癌的其他系統(tǒng)治療；結(jié)果表明來曲唑聯(lián)合palbociclib的效果明顯優(yōu)于單用來曲唑，明顯延長(zhǎng)了PFS，ORR和CBR均得到改善，但是OS并沒有差別[22]。PALOMA-3是一個(gè)3期臨床試驗(yàn)，入組521例先前予以內(nèi)分泌治療出現(xiàn)原發(fā)性耐藥的HR(+)/HER2(-)乳腺癌患者，分為palbociclib聯(lián)合氟維司瓊和氟維司瓊加安慰劑兩組。試驗(yàn)組DFS為9.2月，對(duì)照組為3.8月，但是OS沒有區(qū)別[23]。PALOMA-2是一個(gè)3期臨床試驗(yàn)，入組650例絕經(jīng)后未行內(nèi)分泌治療的HR(+)/HRE2(-)進(jìn)展期乳腺癌。隨機(jī)分為palbociclib單藥組，來曲唑單藥組和聯(lián)合用藥三個(gè)組，其結(jié)果尚未公布。

1.3 ER結(jié)構(gòu)和功能異常 雌激素受體(estrogen recetpor，ER)可介導(dǎo)雌激素的信號(hào)，包括ERα和ERβ和G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體(G-protein-coupled estrogen receptor，GPER)。ERα和ERβ都有A、B、C、D、E、F區(qū)域，其中A、B區(qū)是雌激素激活的活性功能區(qū)域(ligand dependent activation function，AF)[24]。AF由AF1、AF2組成。ERα和ERβ位于細(xì)胞核內(nèi)，雌激素與AF1、AF2結(jié)合使ER構(gòu)型發(fā)生變化形成二聚體，二聚體與雌激素應(yīng)答元件(estrogen response element，ERE)結(jié)合形成ER-ERE復(fù)合物誘導(dǎo)DNA轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖。ER激活還與PI3K/ATK/mTOR通路及MAPK通路有關(guān)[25]。TAM與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，但僅使AF2失活，而AF1活性依然存在，且有類雌激素作用。氟維司瓊高親和力地結(jié)合ER，使激素受體上的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域AF1和AF2均失活，并加速了ER功能的喪失，使ER水平下調(diào)，它只有ER的拮抗作用而沒有激動(dòng)作用，能更有效的降低乳腺癌的ER水平[26]。

2 與藥物代謝相關(guān)的酶缺乏

TAM是一種前體藥物，本身抗雌激素活性很弱，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過CYP450酶家族代謝為活化型才具有更強(qiáng)的抗雌激素活性。因此，CYP450酶家族的異常將會(huì)嚴(yán)重影響TAM的療效，而研究證明CYP450的基因存在著多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，某些類型的SNP決定的基因型明顯降低或失去CYP450酶代謝TAM的活性，導(dǎo)致體內(nèi)活性型TAM濃度降低，從而降低TAM的療效[27]。TAM進(jìn)入體內(nèi)后大約90%被代謝為具有很弱抗雌激素活性的N-去甲基他莫昔芬(NDM)，而另外10%則被代謝為4-OH-TAM。4-OH-TAM與ER結(jié)合力是TAM的100倍，而其抑制ER(+)乳腺癌細(xì)胞增殖的能力則是TAM的30～100倍，在TAM抗雌激素作用中具有非常重要的作用。參與TAM轉(zhuǎn)化為4-OH-TAM最關(guān)鍵的酶是CYP2D6[28]。NDM在CYP2D6催化下轉(zhuǎn)化為吲哚昔芬，它具有與4-OH-TAM相似的與ER結(jié)合能力和抑制細(xì)胞增殖、基因表達(dá)能力，而其穩(wěn)定的血漿濃度是4-OH-TAM的5～10倍[29]。CYP450酶家族在TAM代謝活化中具有至關(guān)重要的作用，因此它們的異常將明顯影響TAM的抗雌激素活性。CYP2D6是研究最多的CYP450酶家族成員，參與20%～25%藥物代謝。CYP2D6具有高度遺傳多態(tài)性，目前已發(fā)現(xiàn)60多種由SNP引起的等位基因變異體。有關(guān)CYP2D6的研究也許能進(jìn)一步從不同方面解釋激素受體陽性乳腺癌患者對(duì)TAM耐藥的機(jī)制。

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制還有很多，編碼ERα的基因ESR1發(fā)生突變可能也是該機(jī)制之一，當(dāng)腫瘤局限于原發(fā)部位的乳腺癌組織時(shí)ERS1突變少見，當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移后ESR1突變常見。部分突變將ERS1轉(zhuǎn)換成促癌基因，使ER處于永久激活狀態(tài)，即無需雌激素作用就能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，所以篩查ERS1突變患者，也許是解決內(nèi)分泌治療耐藥的途徑之一[30]。環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是前列腺素合成過程中的重要酶，在多種腫瘤中均可出現(xiàn)異常表達(dá)，包括乳腺癌，其機(jī)制可能為：①COX-2異常表達(dá)導(dǎo)致前列腺素合成增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及介導(dǎo)免疫抑制；②參與腫瘤的血管形成；③提高腫瘤細(xì)胞侵襲性[31]。塞來昔布為高選擇性COX-2抑制劑，也許針對(duì)COX-2異常表達(dá)的乳腺癌患者有臨床價(jià)值。

隨著基礎(chǔ)研究的深入，內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制會(huì)被揭開。出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥后可供選擇的藥物很多，合理使用這些藥物很重要。氟維司群在原發(fā)性耐藥患者中獲益不明顯，但是在經(jīng)TAM治療后出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥患者中獲益明顯。mTOR抑制劑在內(nèi)分泌治療耐藥早期獲益不如耐藥晚期明顯。內(nèi)分泌治療原發(fā)性耐藥，可以選用內(nèi)分治療加靶向藥物。出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥可以更改內(nèi)分泌藥物或選用內(nèi)分泌藥物加靶向藥物。內(nèi)分泌治療敏感患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可以使用原來內(nèi)分泌藥物或更換內(nèi)分泌藥物。隨著對(duì)內(nèi)分泌耐藥機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的治療也將有重大突破。

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Progress of research on drug-resistance of endocrine therapy in breast cancer

YANG Lin-han1，2，LIU Jin-ping2

四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號(hào)：2011JY0067)

R655.8

B

1672-6170(2016)03-0130-04

2015-11-04；

2016-01-24)

△通訊作者