邊緣性供肝移植術(shù)后早期肝功能不全影響因素的研究進展

王婷婷，孔心涓，饒偉（.青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東，青島 66003；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心,山東，青島 66003）

隨著肝移植的快速發(fā)展，供體器官與潛在受體數(shù)量之間出現(xiàn)了顯著差距[1-2]，臨床上面臨供體缺乏的困境，邊緣性供肝成功應(yīng)用于臨床的比例不斷增加，同時移植術(shù)后早期肝功能不全（PGD）及早期移植肝無功能（PNF）的發(fā)生風(fēng)險也隨之增加，這可能造成移植物或受體生存率降低等不良后果。了解邊緣性供肝所致PGD的影響因素可以更好的維護及優(yōu)選供體。本文就邊緣性供肝移植術(shù)后PGD影響因素的研究進展進行綜述。

1 邊緣性供肝和PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)展

邊緣性供肝一般是指肝移植術(shù)后存在原發(fā)性移植肝無功能或功能低下及遲發(fā)性移植物失活風(fēng)險的肝移植供體[3-4]。邊緣性供肝一般至少包括以下特征中的一項：① 供體年齡＞60歲；② 供肝大泡性脂肪變性＞30%；③ 供肝冷缺血時間＞12小時；④ 血流動力學(xué)危險因素包括：長期低血壓〔舒張壓＜60 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa） 超過2小時〕，應(yīng)用多巴胺10 μg /（kg·min）超過6小時以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達6小時以上；⑤ 腦死亡供體中在重癥監(jiān)護病房（ICU）所待時間＞7天；血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常者；⑥ 血鈉濃度始終＞165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、無心跳供肝、劈裂式供肝及血清病毒學(xué)陽性、不能解釋病死原因、患有肝外惡性疾病、活動性細菌感染、高風(fēng)險的生活方式等供體的肝臟也被納入邊緣供體的范疇[5-6]。目前臨床所采用的理想供肝標(biāo)準(zhǔn)包括：供體年齡＜40歲、因創(chuàng)傷而導(dǎo)致的死亡、腦死亡后捐獻器官、器官切取時血流動力學(xué)穩(wěn)定、無脂肪肝或其他任何潛在的肝病及無傳染病或腫瘤。理想供肝的要求嚴(yán)格，目前，我國已禁止使用死囚來源的供肝，因此，邊緣性供肝的應(yīng)用有其現(xiàn)實意義。

自肝移植應(yīng)用于臨床以來，PGD尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，有些研究將移植術(shù)后肝功能不全簡稱為PGD、早期移植物功能不全（EAD）或初期肝功能不良（IPF）和早期移植肝無功能（PNF）。Ploeg等[8]的研究將原位肝移植（OLT）術(shù)后2～7天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞2 000 U/L和凝血酶原時間（PT）＞16秒的患者診斷為IPF，其發(fā)生率為22%；Deschenes等[9]把術(shù)后2～7天血清總膽紅素（TB）＞884 μmol/L，PT≥17秒，且出現(xiàn)肝性腦病者診斷為EAD，其發(fā)生率為23%；Chui等[10]的研究把OLT后24小時內(nèi)AST和（或）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞2 000 U/L者診斷為IPF，其發(fā)生率為29.5%；Nanashima等[11]將 OLT后 72小時內(nèi)AST和（或） ALT＞1 500 U/L者診斷為IPF，其發(fā)生率為18.3%；雖然目前各移植中心PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)生率不盡相同，但是普遍認為PGD包括IPF與PNF，EAD與PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，只是同一術(shù)語的不同英文表達方式，PGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均為：① 術(shù)后7天TB≥171 μmol/L；② 術(shù)后7天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.6；③ 術(shù)后7天內(nèi)AST或ALT＞2 000 U/L，符合以上1種或以上情況者即為PGD。研究表明，PGD可以較好地反映肝臟質(zhì)量，移植術(shù)后發(fā)生PNF患者滿足上述全部診斷標(biāo)準(zhǔn)，且PGD的發(fā)生預(yù)示著較差的移植物存活[7，12]。雖然不同移植中心對PGD的定義不同，但其本質(zhì)上均反映了肝移植術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)情況，并且均以ALT和（或）AST、PT、TB為主要參考指標(biāo)，只是其術(shù)后時間及設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不同，仍需進一步研究和探討。

2 PGD的影響因素分析

Ploeg等[8]對323例OLT術(shù)后PGD的危險因素分析表明，冷缺血時間（CIT）延長是PGD和PNF發(fā)生的獨立影響因素。Nanashima等[11]的研究表明，供肝中重度脂肪變性（＞30%）、熱缺血時間延長（＞60分鐘）是PGD發(fā)生的重要影響因素。此外，供肝熱缺血時間（WIT）、心臟停搏時間（NHBT）延長是引起IPF的主要危險因素[13-14]。趙強等[15]分析了49例來自公民器官捐獻的供體肝移植術(shù)后受體發(fā)生PGD的危險因素，研究結(jié)果表明，供體血清ALT＞200 U/L、血氯＞115 mmol/L與術(shù)后PGD發(fā)生相關(guān)。近期的研究表明，供體體重指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2或CIT＞8小時也與術(shù)后PGD的發(fā)生相關(guān)[16-17]。上述國內(nèi)外研究均表明，影響PGD發(fā)生的供體相關(guān)因素復(fù)雜，現(xiàn)對其主要影響因素進行綜述。

2.1 高齡：目前對于供體年齡的上限仍存在爭議，傳統(tǒng)的觀念認為50歲以上老年供體肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險性明顯增大，受者的病死率及發(fā)生PNF需再次進行肝移植的例數(shù)也明顯增加[18]。但近年來供體年齡從大于60歲[5]增加到大于70歲[19]，甚至有個別研究報道供體年齡高達87歲，術(shù)后PGD或PNF的發(fā)生率并沒有明顯增加[20]。Chui等[10]分析了 322例肝移植的患者，對供體的年齡、ICU停留時間、心搏驟停時間等進行單因素分析時，無顯著性差異。但當(dāng)其總共存風(fēng)險評分進行分析發(fā)現(xiàn)，總共存風(fēng)險評分是PGD發(fā)生的重要的影響因素。也有研究表明，60歲以上老年供肝應(yīng)盡量滿足以下條件，如供體ICU停留時間＜5天[21]；血鈉宜至少小于170 mmol/L；血流動力學(xué)穩(wěn)定，若使用升壓藥，最好不超過2種；年齡不宜大于75歲；體重指數(shù)（BMI）最好不超過26 kg/m2；CIT＜8小時等。故應(yīng)避免選擇多種風(fēng)險因素共存的供體，若老年供體并無特殊的危險因素，供體年齡本身不應(yīng)被視為肝移植的禁忌[22]。

2.2 脂肪變性：據(jù)統(tǒng)計，到2000年為止，國際上脂肪肝供肝數(shù)量在大多數(shù)移植中心已達20%以上[23]。有研究表明，重度大泡性脂肪肝PNF和IPF的發(fā)生率均高于小泡性脂肪肝[24]，小泡性脂肪肝作為供體的效果是令人滿意的[25]。目前，大多數(shù)移植中心釆用澳大利亞國家肝移植中心（ANLTU）脂肪肝分級（此處脂肪變性均指大泡性脂肪變性）：S0，0%無脂肪變性；S1（輕度），＜30%輕微局灶性脂肪變性；S2（中度），30%～60%中等帶狀脂肪變性；S3（重度），＞60%嚴(yán)重大片肝小葉脂肪變性。目前普遍認為輕度脂肪肝、無脂肪肝的供肝對移植術(shù)后受體的預(yù)后無明顯不良影響，因此，輕度脂肪肝可常規(guī)使用。關(guān)于中度脂肪肝供肝是否與受體術(shù)后PGD或PNF，甚至術(shù)后生存率有關(guān)的爭議最多。許多研究報道的結(jié)果互相矛盾[26-27]。原因可能是以往所有的研究將中度脂肪變性作為一個整體進行研究，因此，有研究將中度脂肪變性又分為3個等級：S21，30%～40%；S22，40%～50%；S23，50%～60%。與非脂肪肝供肝相比，脂肪變性程度＜40%的脂肪肝供肝移植后PGD或PNF的發(fā)生率無明顯差異，故脂肪變性程度＜40%的中度脂肪肝可以安全的移植給受體；而大泡性脂肪變性程度＞40%的中度脂肪肝供肝移植后肝功能明顯差于非脂肪變性供肝，且術(shù)后發(fā)生PNF的風(fēng)險顯著增加[28]。故使用大泡性脂肪變性程度＞40%的中度脂肪肝供肝時需要經(jīng)過慎重的衡量與選擇。而重度大泡性脂肪變性供肝移植術(shù)后PNF的發(fā)生率顯著增加，移植效果不滿意，應(yīng)避免使用。

2.3 心臟死亡后器官捐獻（DCD）供肝：目前，我國尚未建立符合自己國情的腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)，很長時間內(nèi)DCD供肝仍是器官獲取的主要來源。依據(jù)Maastricht標(biāo)準(zhǔn)[5]，DCD分為可控性DCD和不可控性DCD?？煽匦訢CD是指器官切取組有計劃地撤掉生命支持設(shè)備如呼吸機，使供者循環(huán)驟停，開始獲取器官。不可控性DCD是指心肺復(fù)蘇失敗，心臟驟停在不可控制的情況下發(fā)生，或者供者在前往醫(yī)院途中死亡。研究表明，當(dāng)心臟停搏時間大于3分鐘時，DCD供肝在移植后出現(xiàn)PGD、急慢性排斥反應(yīng)等的發(fā)生率遠大于有心跳供肝[29]。另有研究指出，供體WIT＞20分鐘、CIT＞8小時、供體年齡＞60歲被認為是造成DCD供肝肝移植效果差于腦死亡（DBD）供肝肝移植的主要原因[30]，而可控制的DCD對受者來說較為安全，與DBD供者相比，其遠期預(yù)后并無明顯差異[31-32]。因此，應(yīng)盡可能選擇DBD供肝或加快遠距離供肝的輸送速度，降低心臟驟停時間CIT和WIT，為后續(xù)的移植效果提供保障。

2.4 WIT和CIT延長：Nanashima等[11]的研究表明，WIT不應(yīng)超過60分鐘，否則，PGD的發(fā)生率就會增加；也有研究表明WIT＞45分鐘是IPF和PNF發(fā)生的獨立的影響因素[33]。這可能與在WIT延長造成肝細胞損傷的基礎(chǔ)上，再次經(jīng)歷冷保存和再灌注后，肝細胞損傷加重有關(guān)。也有實驗研究認為，當(dāng)豬供肝經(jīng)歷WIT達30分鐘并且CIT達4～5小時即可引發(fā)PNF，而且隨著WIT的延長，再灌注時血ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）的累積釋放量就會增加，該研究進一步證實了WIT延長與肝移植術(shù)后PGD的發(fā)生密切相關(guān)[34]。

雖然UW液的使用使供體較長時間的冷保存成為了可能，但有研究指出，來自其他移植中心的供體肝移植術(shù)后有較高的IPF或者PNF的發(fā)生率，這可能與器官在遠距離的運輸過程中經(jīng)歷了較長的CIT有關(guān)[35]，并且當(dāng)CIT＞10小時，肝移植術(shù)后PGD的發(fā)生率就會增加[36]；也有研究將CIT以8小時和12小時為界定值分為＜8小時組、8～12小時組和＞12小時組3組，術(shù)后PGD的發(fā)生率分別為18%、28%和53%。隨著供肝CIT的延長，PGD的發(fā)生率也隨之增加，但3組受體間1年和5年生存率并沒有顯著差異[17]。因此，CIT延長也被認為是發(fā)生PGD的一個重要的影響因素。

2.5 缺血/再灌注損傷（IRI）：供肝從心跳驟停至移植到患者體內(nèi)并且恢復(fù)血流，不論熱缺血還是冷缺血損傷后，供肝再次經(jīng)歷IRI時，都會造成肝臟實質(zhì)細胞及非實質(zhì)細胞，特別是肝竇內(nèi)皮細胞受到損傷，引起肝細胞壞死，從而導(dǎo)致PGD的發(fā)生，已有研究證實IRI評分高的患者（IRI評分≥7分）發(fā)生PGD的可能性明顯大于其他組 （IRI評分＜7分，P＜0.05）[37]。因此，隨著肝移植術(shù)的不斷推廣和邊緣性供肝的不斷應(yīng)用，減輕缺血損傷及IRI對移植肝的影響，從而提高患者的存活率是目前急需解決的問題。Xue等[38]的研究表明，腸缺血預(yù)適應(yīng)可以使ALT、AST、腫瘤壞死因子-α（TNF-a）和白細胞介素-1（IL-1）的表達水平降低，而增加了Bcl-2的表達水平，從而減輕了肝臟IRI。Li等[39]對大鼠肝移植模型研究顯示，缺血預(yù)適應(yīng)和遠端缺血預(yù)適應(yīng)可以減輕肝臟IRI，從而降低PGD的發(fā)生率，提高移植術(shù)后患者的存活率。

3 總 結(jié)

目前對PGD尚無統(tǒng)一定義，其影響因素較多，如供體年齡、脂肪變性程度、冷熱缺血時間等。因此，移植醫(yī)師需要結(jié)合患者的相關(guān)病史、供肝類型及其病理活檢結(jié)果、獲取方式、保存時間等多種因素進行綜合評估，從而早期預(yù)防及識別PGD的發(fā)生，這對提高患者的生存率具有重要意義。