中國器官移植受者的高血壓診療指南（2015版）

中華醫(yī)學會器官移植分會 中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

1 前 言

高血壓是器官移植受者術(shù)后常見和重要的問題之一。移植術(shù)后血壓如果不能控制在合理的范圍內(nèi)，則心血管并發(fā)癥的風險將顯著升高，并可導致移植物功能喪失[1]，而心血管事件（CVE）是移植后的常見并發(fā)癥和死亡的主要原因[2-3]。中華醫(yī)學會器官移植分會和中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織器官移植專家以及心血管病專家，以2008版指南為基礎，參考國內(nèi)外最新指南，結(jié)合最新的文獻證據(jù)，制定了中國實體器官移植受者的高血壓診療指南（2015版），對器官移植后高血壓的流行病學、病理生理學、診斷以及管理作出臨床建議。

2 流行病學以及對預后的影響

除腎移植和心臟移植受者外，其他器官移植受者術(shù)前高血壓患病率并不高，但移植后高血壓的發(fā)生率可大幅升高。在不同器官移植人群中，移植術(shù)后高血壓的發(fā)生率為70%～90%[4-8]。肝衰竭患者移植前高血壓的患病率為10%～30%，移植后可驟升至75%[9]。肺移植的高血壓發(fā)生率為19.4%，術(shù)后可在3年內(nèi)升高至70.1%[10]。

移植后高血壓是導致移植物功能喪失和受者預后不良的重要原因。腎移植受者中，高血壓可導致移植腎功能損傷。研究顯示，移植術(shù)后1年內(nèi)，平均動脈壓每升高10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），則移植腎功能衰竭的風險增高1.30倍[11]，移植腎功能損傷可進一步加重高血壓，從而形成惡性循環(huán)[12]。這一惡性循環(huán)也可對非腎臟器官移植（NROT） 受者造成危害。NROT受者術(shù)后5年內(nèi)并發(fā)慢性腎病（CKD）的發(fā)生率為20%～50%，其中23.3%～84.1%合并高血壓[12]。此外，高血壓導致的慢性移植物血管病也是NROT移植臟器功能衰竭的重要原因[13]。高血壓導致的CVE風險是移植受體預后不良的重要原因。研究顯示，收縮壓每升高20 mmHg，心血管并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別增加32%和13%[14]。而CVE本身也是移植物功能喪失的重要原因。在導致腎移植功能喪失的因素中，有功能移植腎喪失（DWGF）占42%，其中36%～55%的DWGF是由CVE相關(guān)的死亡導致[15]。

目前，移植后高血壓的控制現(xiàn)狀并不樂觀，報告顯示，其控制率僅為30%～60%[16-18]。因此，提高移植后高血壓的診療水平對于提高移植臟器的保存率、改善受者預后具有重要意義。

3 移植后高血壓的診斷

3.1 器官移植受者高血壓的診斷閾值：美國2014年版《成人高血壓治療指南》（JNC-8）建議普通人群，伴或不伴糖尿病（DM）或CKD者，均以＜140/90 mmHg作為血壓控制目標[2]。2010年版《中國高血壓防治指南》對普通人群推薦＜140/90 mmHg的血壓控制目標，而對合并糖尿病和CKD者建議血壓控制目標＜130/80 mmHg[19]。但兩者均未推薦器官移植受者的血壓控制目標。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南則建議CKD患者，伴或不伴DM，以及腎移植受體采用＜130/80 mmHg作為血壓控制目標[20]。值得注意的是，這些指南的推薦證據(jù)級別均較低，目前尚無針對器官移植人群的高級別證據(jù)支持，因此，臨床設定治療目標時應遵循個體化的原則。從來自于心血管疾病、DM、CKD等人群的數(shù)據(jù)來看，年輕人、腎功能良好、并發(fā)癥輕者可采取較嚴格的控制血壓措施，如血壓＜125/75 mmHg，以延緩并發(fā)癥的進展；而對于老年、腎功能差、合并腦血管疾病者、并發(fā)癥多的患者，過于嚴格的血壓控制反而會增加CVE事件的發(fā)生率，故可采取相對寬松的控制目標，如血壓＜140/90 mmHg，以平衡利弊[21]。

3.2 器官移植受者的血壓測量方法：根據(jù)測量場所和方式不同，血壓可以分為診室測得血壓、家庭自我監(jiān)測血壓以及24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）。必須鑒別白大衣高血壓、隱匿性高血壓和血壓晝夜節(jié)律異常。采用ABPM的測量方法可以發(fā)現(xiàn)以診室測得血壓做出的診斷存在一定的假陽性（白大衣高血壓）和假陰性（隱匿性高血壓） 現(xiàn)象，后兩者分別可占器官移植受者的65%和40%～60%[22-23]。

此外，ABPM還有助于發(fā)現(xiàn)非杓型血壓（即血壓晝夜節(jié)律異常，夜間收縮壓較日間下降＜10%）和夜間高血壓。此型在腎移植受者中常見，非杓型血壓是CVE的高危因素[24]；而夜間高血壓可加速終末期血管損害[25]。在NROT患者中，通過ABPM發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓和夜間高血壓的發(fā)生率可高達 50%[26-27]。

ABPM能提供最完整的血壓信息，值得推廣，但受設備和費用限制，不具備廣泛開展的條件。家庭自我監(jiān)測血壓與ABPM監(jiān)測的相關(guān)性優(yōu)于診室測得的血壓，因此，應鼓勵移植受者進行家庭自我血壓監(jiān)測[28]。

3.3 難治性高血壓的診斷：患者服用3種以上降壓藥物（其中1種為利尿藥），或者同時服用4種以上降壓藥，而血壓仍難以控制時，則可診斷難治性高血壓（TRH）。TRH在腎移植受者中最為常見，其發(fā)生率高達48%，在NROT患者中的發(fā)生率為15%～33%。TRH的發(fā)病與多種因素有關(guān)，其中一部分為繼發(fā)性高血壓[29]。

推薦1：器官移植受者應以血壓＞130/80 mmHg為高血壓診斷閾值，實際控制應根據(jù)臨床情況制定個體化目標。對于老年、合并癥較多、腎功能不全的患者，可采取相對寬松的目標，但不應高于140/90 mmHg；對于年輕、合并癥少、腎功能好的患者，可采取較為嚴格的目標，但不應低于120/70 mmHg。

推薦2：家庭自我血壓監(jiān)測是器官移植受者首選的血壓監(jiān)控方式。

推薦3：有條件應開展ABPM監(jiān)測，以鑒別白大衣高血壓、隱匿性高血壓以及血壓晝夜節(jié)律異常。

4 移植后高血壓的危險因素

許多因素可能會影響器官移植受者的血壓，包括受者因素、供體因素以及移植特異性因素。不同臟器移植受者的影響因素既存在共性，又有各自的特點。

4.1 受者因素：許多接受器官移植的患者，如終末期腎?。‥SKD） 患者，術(shù)前即長期存在高血壓。此外，普通人群中與動脈硬化或高血壓發(fā)病密切相關(guān)的危險因素，如男性、吸煙、心血管疾病等均參與移植術(shù)后高血壓的發(fā)病[1]。其中關(guān)注較多的因素包括以下幾種。

4.1.1 遺傳因素：CYP3A5和ABCB1基因編碼的蛋白參與腎臟的鈉和醛固酮代謝，能夠放大鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI） 的致高血壓效應[29-30]，因此，與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)。

4.1.2 肥胖和代謝綜合征：肥胖和代謝綜合征可以加重高血壓。大部分腎移植受者，術(shù)后1年內(nèi)平均體重增加5～10 kg[31]。在NROT中，術(shù)后肥胖和代謝綜合征的發(fā)生率高達23.9%～40.0%。其中半數(shù)以上合并高血壓[4，10]。此外，與高血壓發(fā)病密切相關(guān)的移植后新發(fā)糖尿病（NODAT）及阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA） 常常與肥胖和代謝綜合征互為合并癥。這些病癥除了與高血壓的發(fā)病相關(guān)，還直接導致CVE的發(fā)生和移植物功能不良[32-33]。

4.1.3 高尿酸血癥：高尿酸血癥與高血壓的關(guān)系仍存在爭議。高尿酸血癥是移植物功能喪失、心血管疾病以及腎臟疾病進展的預后因素[34]，但是否與高血壓的發(fā)生相關(guān)仍無定[35]。一項系統(tǒng)評價未能顯示降尿酸療法能改善高血壓的控制[36]。

4.1.4 慢性腎?。耗I移植受者術(shù)前CKD分期越高，透析治療時間越長，相應的內(nèi)皮細胞功能、血管張力以及血管鈣化等高血壓發(fā)病高危因素越顯著[27]。NROT患者在移植期間常見急性腎功能損害（AKI）及CNI的腎毒性，與后期CKD的發(fā)生密切相關(guān)[37]。肺移植期間出現(xiàn)不同程度AKI患者，術(shù)后3個月的腎功能顯著惡化，1年病死率顯著增加[38]。一項胰腺移植受者的研究顯示，CNI可導致術(shù)后5年腎功能降低33%～44%[39]。因此，CKD的致高血壓因素在腎移植和NROT患者中均可存在。

4.2 供體因素

4.2.1 年齡和家族史：移植后高血壓的風險隨供體年齡增長而增加。供體為有高血壓家族史者，可致移植后高血壓的發(fā)生風險顯著升高[40]。

4.2.2 供體腎體積過?。嚎蓪е略缙诟邽V過狀態(tài)，隨后發(fā)展為移植腎纖維化，從而發(fā)生高血壓[41]。

4.2.3 合并高血壓：心臟移植的供體如合并高血壓，則移植術(shù)后受體發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和加速性移植心功能喪失的風險增加[41]。

4.2.4 遺傳因素：移植腎來自非洲裔供體時，載脂蛋白L1（APOL1）基因變異型可增加術(shù)后高血壓的發(fā)病風險。小窩蛋白（CAV-1）是另1個與高血壓相關(guān)的遺傳因素。CAV-1是細胞內(nèi)吞機制的重要通路，參與轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β的降解。缺失該蛋白的供體其TGF-β的活性異常升高，可加速移植腎的間質(zhì)纖維化，并最終導致高血壓和功能喪失[42]。CAV-1的缺失還可增加腎臟對血管緊張素Ⅱ的攝取和敏感性，增加腎血管張力和近端小管對鈉的重吸收，從而參與高血壓的發(fā)病[43]。

4.3 移植相關(guān)的特殊因素：包括移植臟器類型、手術(shù)應激、移植臟器功能以及免疫抑制劑。其中免疫抑制劑的使用對NROT患者的移植后高血壓發(fā)病具有重要影響[1]。任何導致移植腎損傷的因素都可加重高血壓。移植腎功能延遲恢復（DGF）、急性或慢性排斥反應、血栓性微血管疾病以及原發(fā)性腎臟疾病的復發(fā)是導致移植腎損傷的重要原因[27]。移植腎動脈狹窄（TRAS）等解剖因素也與移植后高血壓發(fā)病相關(guān)。

TRAS患者中難治性高血壓的發(fā)生率可達1%～25%。在腎動脈多普勒超聲上表現(xiàn)為低速、低阻的parvus-tardus波形。狹窄也可發(fā)生于髂總動脈或髂外動脈。應用免疫抑制劑與移植后高血壓的發(fā)病關(guān)系密切。目前，臨床常用的免疫抑制藥物包括CNI，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi），以及糖皮質(zhì)激素[1]。其中CNI與高血壓的發(fā)病關(guān)系最為密切，尤其以環(huán)孢素為著。mTORi的致高血壓效應較弱。糖皮質(zhì)激素是導致移植后高血壓的重要因素，但隨著更新的移植后抗排斥方案的應用，糖皮質(zhì)激素致高血壓的作用有降低的趨勢[1，41，44]。常用免疫抑制劑致移植后高血壓的相關(guān)機制詳見表1。

4.4 難治性高血壓的發(fā)病危險因素：TRH的發(fā)病通常為多因素，上述危險因素均可導致TRH。其中受者術(shù)前CKD分期、DGF、CNI以及糖皮質(zhì)激素的使用、TRAS、原腎相關(guān)病變等因素尤為顯著。此外，OSA、原發(fā)性醛固酮增多癥等導致繼發(fā)性高血壓的因素也是TRH發(fā)病的重要原因[27]。

推薦4：器官移植受者術(shù)后高血壓有多種危險因素。臨床上應記錄完整的供體和受體的詳細病史，以及移植圍術(shù)期的藥物、手術(shù)操作和影像學檢查情況，以全面評估術(shù)后高血壓的危險因素。

推薦5：受體因素中的肥胖和代謝綜合征、移植前CKD和血液透析的時間；供體因素中的年齡和高血壓家族史；移植因素后免疫抑制劑尤其是CNI的使用，是導致移植術(shù)后高血壓的重要因素。

推薦6：難治性高血壓的患者要注意排除OSA、原發(fā)性醛固酮增多癥、TRAS、腎臟原發(fā)性疾病等繼發(fā)性高血壓的因素。

5 移植后高血壓的治療

治療應根據(jù)移植器官、受者總體情況以及移植后的時機制定個體化方案。

5.1 非藥物治療

5.1.1 改變生活方式：《中國高血壓防治指南2010》指出，采取健康的生活方式普遍適用于高血壓患者以及血壓正常者，有助于降低血壓、控制心血管因素和臨床情況。主要措施包括：減少鈉鹽攝入、增加鉀鹽攝入；控制體重、戒煙、不過量飲酒、適量體育運動、減輕精神壓力、保持心理平衡等。詳見表2[19]。

5.1.2 手術(shù)治療：部分腎移植受者術(shù)后發(fā)生TRH，其發(fā)病因素包括TRAS、原腎臟疾病等因素。有研究顯示，通過介入手術(shù)放置動脈內(nèi)支架，或者開放手術(shù)等手段解除TRAS的血管狹窄，以及原腎臟切除手術(shù)等療法能夠緩解一部分TRH患者的高血壓。但必須執(zhí)行個體化評估，嚴格把握手術(shù)指征[27]。

推薦7：所有器官移植受者均應堅持執(zhí)行健康生活方式，主要內(nèi)容包括減少鈉鹽攝入、平衡飲食、減輕體重、適當鍛煉、戒煙限酒。生活方式改變能起到優(yōu)化血壓控制，降低心血管疾病風險的作用。

表1 常用免疫抑制劑導致移植術(shù)后高血壓的相關(guān)機制

表2 改變生活方式治療的內(nèi)容、目標和效果

推薦8：器官移植受者術(shù)后發(fā)生TRH者，經(jīng)嚴格個體化評估后，存在TRAS者，可考慮采用介入手術(shù)、開放手術(shù)解除腎動脈狹窄；存在原腎相關(guān)疾病者，可考慮原腎切除術(shù)。

5.2 調(diào)整免疫抑制劑：CNI類和糖皮質(zhì)激素是器官移植術(shù)后最常用的抗排斥藥物，但它們也是移植后高血壓發(fā)病關(guān)系最密切的兩類藥物。因此，常見的調(diào)整方案包括移植后早期低劑量CNI方案、取代CNI的方案、以及無激素或低劑量激素的方案。

降低CNI類劑量或取代CNI類藥物 （尤其是環(huán)孢素）具有肯定的降壓效果。在腎功能穩(wěn)定的腎移植受者中，環(huán)孢素劑量減少50%能顯著改善血壓控制，并減少降壓藥物的使用[45]。一項多中心研究比較了在腎移植受者術(shù)后3個月時使用西羅莫司替代CNI組和CNI維持組血壓控制情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后1年，與CNI組相比，較西羅莫司組血壓更低、降壓藥物使用更少[46]。但不容忽視的是，不含CNI類的方案術(shù)后的排斥反應發(fā)生率也較高[47]。在胸腔臟器移植受者中，早期最小劑量CNI類的免疫抑制方案可使急性排斥反應（AR）的發(fā)生率增加1.8倍[48]。

糖皮質(zhì)激素的使用劑量備受爭議。雖然有薈萃分析顯示不含激素或早期激素減量的抗排斥反應方案能減少腎移植受者術(shù)后高血壓的發(fā)生率，但獲益最大的患者群（CNI劑量最低者），其術(shù)后AR的發(fā)生率有所增加[49]。另有研究顯示，早期激素撤除不能改善術(shù)后血壓管理[27]。

總之，在器官移植受者中，以CNI或者糖皮質(zhì)激素為主的劑量調(diào)整雖然能在一定程度上緩解移植術(shù)后高血壓，但可能增加AR的風險。臨床上應進行個體化評估，平衡收益和風險。

推薦9：CNI類減量、或以mTORi等新型抗排斥藥物替代的免疫抑制劑調(diào)整方案能夠改善器官移植受者術(shù)后高血壓的控制；糖皮質(zhì)激素早期減量或撤藥有可能改善移植術(shù)后高血壓。任何免疫抑制劑方案調(diào)整必須在詳細評估移植后高血壓發(fā)病的危險因素、患者的免疫反應風險以及實際臨床狀況后，權(quán)衡利弊，謹慎決定。

5.3 降壓藥物治療

5.3.1 降壓藥物使用原則：器官移植受者術(shù)后高血壓的藥物治療目前尚無統(tǒng)一的治療指南。臨床用藥應該堅持個體化原則，結(jié)合實際病情、致高血壓的因素，并根據(jù)藥物的有效性、耐受性、藥物代謝和相互作用特點制定方案。在普通人群中，指南建議降壓藥物的使用從單藥開始，逐漸加量；單藥控制效果不良，再考慮聯(lián)合用藥[19]。由于移植受者術(shù)后高血壓的致病機制多樣，且已聯(lián)合使用多種藥物，因此，這種方案并不適合移植術(shù)后受者的血壓控制。目前主張聯(lián)合用藥，通過多種途徑達到強化降壓效果、平衡部分藥物的不良反應，以及減少降壓效果達峰所需的單藥劑量、加速起效的目的。例如某些降壓藥物能增加心率、提高交感神經(jīng)興奮性以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，聯(lián)用具有相應拮抗效果的制劑既加強了降壓效果，又減少了不良反應[1]。

5.3.2 常用降壓藥物的選擇與特點：常用藥物包括鈣通道阻滯藥（CCB）、利尿藥（髓袢與噻嗪類利尿藥）、β受體拮抗藥、外周α受體拮抗藥、中樞α受體拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑等，均可用于移植受者。降壓藥物大部分經(jīng)肝臟代謝，因此，在腎移植受者中無需調(diào)整劑量。部分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 （ACEI） 類藥物經(jīng)腎臟代謝，中樞降壓藥可樂定也部分經(jīng)腎臟代謝，但臨床應用于腎移植受者時，均無需調(diào)整劑量。CCB為一線降壓藥物。二氫吡啶類可廣泛應用于各類移植受者。非二氫吡啶類藥物除能降壓外，還能控制快速性心律失常，抑制P450代謝系統(tǒng)，可升高CNI類免疫抑制劑的血藥濃度，因此，在移植術(shù)后早期免疫抑制劑的劑量較大時，應謹慎使用。利尿藥能有效減少水鈉潴留，減輕心臟負荷，是合并容量過負荷、心功能不全等狀態(tài)的患者的首選用藥。β受體拮抗藥能降低交感興奮性，減少心臟氧耗。但在心臟移植早期應謹慎使用，以避免額外的心臟抑制作用。

ACEI和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物對于普通人群、合并蛋白尿的CKD患者等非移植受者中能有效降壓，并減少心血管并發(fā)癥。但目前的證據(jù)顯示，雖然ACEI/ARB類具有肯定的降壓、減少蛋白尿的效果，但它們可產(chǎn)生血清肌酐升高、高血鉀、腎小球濾過率（GFR）降低、貧血等不良反應[50-55]。尤其是在急性期，有可能干擾腎移植后AR的判斷。因此，一般建議此類藥物的使用延遲至術(shù)后4～6個月后，腎功能穩(wěn)定時，以獲得最大的安全性[1]。

推薦10：器官移植受者術(shù)后高血壓建議采用早期聯(lián)合用藥策略，以發(fā)揮最大的降壓效益。

推薦11：各類降壓藥均物可安全用于器官移植受者術(shù)后的血壓控制。降壓藥物的選用應堅持個體化原則，結(jié)合實際病情、致高血壓的因素，并根據(jù)藥物的有效性、耐受性、藥物代謝和相互作用特點制定方案。

推薦12：移植后各階段應警惕TRH，并注意排除繼發(fā)性高血壓因素。

6 總 結(jié)

高血壓是器官移植術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，并且與患者預后密切相關(guān)。臨床上應針對不同患者進行個體化、詳盡的危險因素評估。對于TRH患者應警惕繼發(fā)性高血壓的可能性。器官移植后高血壓的治療包括以降壓藥物為核心的綜合治療，應根據(jù)發(fā)病危險因素和患者實際臨床狀態(tài)制定個體化治療方案。

審稿會：2015年12月22日 北京

審稿專家（按姓氏漢語拼音字母排序）：

敖建華 解放軍總醫(yī)院

陳 正 廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院

陳江華 浙江大學第一附屬醫(yī)院

陳知水 華中科技大學醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

程 穎 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

傅耀文 吉林大學第一醫(yī)院

劉 龍 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院

劉永峰 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

馬麟麟 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

馬曉春 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

門同義 山東省千佛山醫(yī)院

齊海智 華南科技大學附屬湘雅第二醫(yī)院

石炳毅 解放軍第三〇九醫(yī)院

孫煦勇 解放軍第三〇三醫(yī)院

孫 兵 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

田 野 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

王 榭 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

張小東 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

周 敏 江蘇省無錫市人民醫(yī)院

朱同玉 上海復旦大學附屬中山醫(yī)院

朱有華 第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院

執(zhí)筆：馬麟麟 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院