肺移植受者的選擇

楊航，周敏，陳靜瑜，吳波（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院移植中心，江蘇 無錫 214023）

選擇合適的受者是肺移植成功的關(guān)鍵因素之一。目前，我國大量終末期肺疾病患者由于各種原因未能及時(shí)行肺移植評(píng)估，加之供肺短缺，常導(dǎo)致患者在等待供肺期間死亡[1]。本文結(jié)合國際心肺移植協(xié)會(huì)（ISHLT）關(guān)于肺移植受者選擇的國際指南及我國的實(shí)際情況進(jìn)行綜述，旨在幫助呼吸內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、心內(nèi)科、胸外科醫(yī)生等，明確哪些患者最能從肺移植中獲益，掌握正確的肺移植評(píng)估時(shí)機(jī)和手術(shù)時(shí)機(jī)[2-3]。

1 適應(yīng)證及評(píng)估、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

肺移植的適應(yīng)證包括幾乎所有的終末期肺疾病，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、間質(zhì)性肺疾?。↖LD）、支氣管擴(kuò)張、肺血管疾病、淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）等。當(dāng)患者生理功能嚴(yán)重受損，內(nèi)科治療無效，預(yù)計(jì)2年生存率＜50%，可以配合康復(fù)訓(xùn)練時(shí)，均應(yīng)考慮進(jìn)行肺移植評(píng)估。其中特發(fā)性肺纖維化 （IPF）患者能夠耐受等待供肺的時(shí)間較短，應(yīng)盡早進(jìn)行評(píng)估。

根據(jù)患者病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室及器械檢查、心理測定、康復(fù)評(píng)估、營養(yǎng)評(píng)估等綜合結(jié)果，全面地評(píng)估移植時(shí)機(jī)，可以提高受者生存率，改善患者生活質(zhì)量。移植時(shí)機(jī)的選擇包括評(píng)估時(shí)機(jī)和手術(shù)時(shí)機(jī)，這兩個(gè)過程不是孤立的，及時(shí)評(píng)估能夠提高患者治療方案的靈活性。如果內(nèi)科治療無效，患者病情繼續(xù)加重，或風(fēng)險(xiǎn)/收益比更傾向于移植時(shí)，可盡早進(jìn)入等待手術(shù)隊(duì)列。

1.1 COPD：COPD是肺移植術(shù)的適應(yīng)證，目前，全球40%肺移植受者的基礎(chǔ)疾病為COPD，在我國，這一比例約為33%[4]。肺移植治療COPD的效果較為理想，即使是終末期的COPD患者，肺移植后的短期和中期生存率均相對(duì)較高。

2006年ISHLT在關(guān)于肺移植受者選擇的國際指南中將BODE指數(shù)作為COPD患者行肺移植評(píng)估的有效工具。BODE評(píng)分情況與病死率相關(guān)。Celli等[5]研究發(fā)現(xiàn)，BODE指數(shù)越高，提示病情越嚴(yán)重，生存率越低，BODE指數(shù)為7～10者，4年病死率為80%，而BODE指數(shù)為5～6者，4年病死率為60%。Lahzami等[6]評(píng)估了BODE評(píng)分對(duì)于COPD受者肺移植術(shù)后生存率的影響，研究結(jié)果顯示，只有BODE指數(shù)≥7的受者肺移植術(shù)后總體生存率改善，提示這部分受者可能最適合接受肺移植；對(duì)于BODE指數(shù)為5～6的受者，雖然術(shù)后生存獲益不明顯，但是與BODE指數(shù)為7～10的受者一樣，顯著改善了患者的生活質(zhì)量。2007年提出了改良的BODE評(píng)分，以最大攝氧量或最大攝氧量占預(yù)計(jì)值的百分比代替?zhèn)鹘y(tǒng)BODE評(píng)分中6分鐘步行距離。然而，改良BODE評(píng)分與傳統(tǒng)BODE評(píng)分呈高度正相關(guān)[7]，在肺移植評(píng)估中，傳統(tǒng)BODE評(píng)分仍具有高度實(shí)用性，這有利于基層醫(yī)院開展初步肺移植評(píng)估。

COPD患者1年內(nèi)若出現(xiàn)3次及以上的急性加重，提示預(yù)后不佳[8]。嚴(yán)重的急性加重是男性COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。COPD患者若出現(xiàn)急性Ⅱ型呼吸衰竭，院內(nèi)病死率高于10%，且出院后1年病死率為43%，2年病死率為49%。

此外，COPD患者可同時(shí)進(jìn)行肺移植、外科肺減容術(shù)（LVRS）或內(nèi)鏡下肺減容術(shù)的評(píng)估。對(duì)于特定的患者〔一秒用力呼氣容積（FEV1）20%～25%，肺-氧化碳彌散量（DLco）＞20%，CT顯示非均質(zhì)肺氣腫〕，可優(yōu)先考慮LVRS。如果LVRS效果欠佳，或肺功能一度改善但再次下降者，則應(yīng)考慮肺移植術(shù)。對(duì)于部分患者來說，成功的LVRS或內(nèi)鏡下肺減容術(shù)能改善其功能、營養(yǎng)狀態(tài)，以平穩(wěn)地等待之后的肺移植[10-11]。

1.1.1 評(píng)估時(shí)機(jī)：① 包括藥物、肺康復(fù)、氧療在內(nèi)的綜合治療后，病情仍不斷進(jìn)展。② 不適合行內(nèi)鏡下或外科肺減容術(shù)者。③ BODE指數(shù)為5～6。④ PaCO2＞50 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）和 （或）PaO2＜60 mmHg。⑤ FEV1＜25%的預(yù)計(jì)值。

1.1.2 手術(shù)時(shí)機(jī)（滿足其中1條即可）：① BODE指數(shù)≥7。② FEV1＜15%至20%的預(yù)計(jì)值。③ 最近1年出現(xiàn)3次及以上嚴(yán)重的急性加重。④ 出現(xiàn)過1次嚴(yán)重的、伴有急性Ⅱ型呼吸衰竭的急性加重。⑤ 中到重度的肺動(dòng)脈高壓。

1.2 間質(zhì)性肺疾?。涸诜我浦驳某Ｒ娺m應(yīng)證中ILD，尤其是IPF的預(yù)后最差。其臨床預(yù)測因素包括：老年、呼吸困難、肺功能差或進(jìn)行性下降[12]、肺動(dòng)脈高壓、伴隨有肺氣腫、影像學(xué)提示彌漫性病變、運(yùn)動(dòng)耐受差、活動(dòng)后氧飽和度下降[13]及組織學(xué)提示尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）等。近幾年，包括美國和歐洲肺分配評(píng)分（LAS）在內(nèi)的供肺分配機(jī)制做出了調(diào)整，優(yōu)先考慮了ILD患者，顯著增加了ILD患者的肺移植率。盡管如此，待肺名單中的患者病死率依然很高。回顧性研究顯示，一經(jīng)診斷為IPF，患者的中位生存期僅為2～3年，5年生存率僅為20%～30%[14-15]?；谏鲜銮闆r，應(yīng)強(qiáng)調(diào)IPF患者早期評(píng)估的重要性。

美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)、日本呼吸學(xué)會(huì)、拉丁胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)于2011年發(fā)布了IPF指南，指出對(duì)于IPF患者，僅肺移植和氧療是強(qiáng)烈推薦的治療方式，IPF一經(jīng)診斷，即應(yīng)進(jìn)行肺移植評(píng)估[14]。除IPF外，纖維化性非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）和其他類型的難治性進(jìn)展性ILD的預(yù)后也相當(dāng)差。該指南于2015年進(jìn)行了更新，肯定了吡非尼酮和尼達(dá)尼布的療效，但并未改變肺移植在治療 IPF 中的地位[16]。

對(duì)于部分結(jié)締組織性疾病相關(guān)性肺間質(zhì)性疾病（CTD-ILD），如果患者接受合適的治療，病情仍惡化，且無禁忌證，應(yīng)考慮肺移植，可參照ILD選擇移植時(shí)機(jī)。對(duì)系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者進(jìn)行肺移植尚存爭議。許多移植中心認(rèn)為SSc常伴有食管蠕動(dòng)異常、胃輕癱，可提升誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，故將其視為移植的禁忌證。但最近有報(bào)道顯示，SSc患者即使存在食道疾病，1年和5年生存率均與其他ILD患者相近[17-18]。Saggar等[17]的研究結(jié)果顯示，SSc患者肺移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)（AR）的發(fā)生率較高，但該結(jié)論未見于其他研究。建議謹(jǐn)慎評(píng)估SSc患者，排除或控制食道功能障礙、腎臟疾病等肺外受累表現(xiàn)，以順利進(jìn)行肺移植。此外，對(duì)于存在活動(dòng)性血管炎依據(jù)的患者，不建議進(jìn)行肺移植。多發(fā)性肌炎、皮肌炎患者接受肺移植的相關(guān)報(bào)道不多，其療效有待進(jìn)一步研究。

1.2.1 評(píng)估時(shí)機(jī)：① 組織學(xué)或影像學(xué)證實(shí)為UIP或纖維化性NSIP，無論肺功能如何。② 肺功能異常：用力肺活量（FVC）＜80%的預(yù)計(jì)值，或DLco＜40%的預(yù)計(jì)值。③ 任何由肺部疾病引起的呼吸困難或功能受限。④ 需氧療（即使是勞力后）。

1.2.2 手術(shù)時(shí)機(jī)：① 在6個(gè)月的隨訪中，F(xiàn)VC下降≥10%。② 在6個(gè)月的隨訪中，DLco下降≥15%。③ 6分鐘步行試驗(yàn)距離＜250米，或試驗(yàn)中氧飽和度＜88%，或6個(gè)月內(nèi)6分鐘步行距離減少＞50米。④ 右心導(dǎo)管檢查或心超提示肺動(dòng)脈高壓。⑤ 因呼吸衰竭、氣胸或急性加重住院。

1.3 支氣管擴(kuò)張：支氣管擴(kuò)張患者常伴有慢性感染，移植后還有病原體殘存于大氣道、上呼吸道，應(yīng)用免疫抑制劑后可能會(huì)導(dǎo)致感染發(fā)生。盡管如此，支氣管擴(kuò)張受者肺移植后的存活率相近甚至高于因其他疾病而行肺移植的受者。

對(duì)于支氣管擴(kuò)張患者，當(dāng)預(yù)計(jì)2年生存率＜50%，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行肺移植。早期的研究認(rèn)為，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比是評(píng)估支氣管擴(kuò)張患者預(yù)后最有效的工具[19]，如FEV1＜30%的預(yù)計(jì)值，患者2年病死率高達(dá)55%[20]。然而，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1單因素并不能滿足評(píng)估預(yù)后的需求。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于囊性纖維化引起的支氣管擴(kuò)張的患者來說，只有當(dāng)PaCO2＞50 mmHg時(shí)，F(xiàn)EV1＜30%才與患者早期病死率升高具有相關(guān)性[21]。Milla等[22]的研究表明，F(xiàn)EV1的下降速度是比FEV1更好的早期病死率的預(yù)測因素。

此外，需要營養(yǎng)支持、肺動(dòng)脈高壓、6分鐘步行距離＜400米均提示支擴(kuò)患者預(yù)后差[21，23-24]。氣胸的形成使得肺功能迅速下降，可影響患者病死率[25]。

1.3.1 評(píng)估時(shí)機(jī)：① FEV1＜30%的預(yù)計(jì)值，或經(jīng)合適的治療，F(xiàn)EV1仍快速下降。② 6分鐘步行距離＜400米。③ 在缺氧未加重的情況下，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。④ 臨床表現(xiàn)惡化，急性加重的頻次增加，并出現(xiàn)以下任一情況：出現(xiàn)1次急性呼吸衰竭，需要無創(chuàng)輔助通氣治療；急性加重后抗菌藥物耐藥情況增加、康復(fù)情況不佳；營養(yǎng)狀態(tài)差，不能通過支持治療改善；氣胸；嚴(yán)重咯血，不能通過支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)控制。

1.3.2 手術(shù)時(shí)機(jī)：① 慢性呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型）。② 長期無創(chuàng)輔助通氣治療。③ 肺動(dòng)脈高壓。④ 頻繁住院治療。⑤ 肺功能快速下降。⑥ NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)。

1.4 肺血管疾?。航陙?，肺動(dòng)脈高壓新型靶向治療藥物的應(yīng)用能改善患者的血流動(dòng)力學(xué)，右心功能狀態(tài)，推遲臨床惡化時(shí)間。然而患者對(duì)靶向藥物治療的反應(yīng)存在不確定性，且部分患者雖然初始治療有效，但在治療過程中病情可能突然惡化，因此建議盡早進(jìn)行肺移植評(píng)估，以免失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）受者，肺移植術(shù)后雖然有短暫的高風(fēng)險(xiǎn)期，但其長期生存數(shù)據(jù)較好，相比其他疾病的肺移植受者，IPAH受者有較低的5年病死率和顯著提高的長期生存率[26]。對(duì)于大部分肺靜脈閉塞病（PVOD）或肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥患者，靶向藥物可引起肺水腫，肺移植或心肺移植是唯一有效的治療手段，一經(jīng)診斷即應(yīng)進(jìn)行移植評(píng)估。

美國開展的前瞻性、多中心肺動(dòng)脈高壓注冊登記研究—REVEAL研究中指出，影響肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者病死率的因素包括：NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，60歲以上男性，肺血管阻力增加，PAH相關(guān)性門脈高壓，PAH家族史[27]。其他影響因素還包括NYHA心功能Ⅲ級(jí)，平均右心房壓升高，心率升高，6分鐘步行距離下降，心包積液，腎功能不全，血腦鈉肽（BNP）升高，結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，肺彌散功能下降。美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）/器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（OPTN）胸腔臟器移植委員會(huì)認(rèn)為，對(duì)于IPAH受者，如達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，將獲得較高的移植優(yōu)先權(quán)：經(jīng)合適的內(nèi)科治療，病情仍惡化；右心房壓力＞15 mmHg，心臟指數(shù)＜ 1.8 L/（min·m2）。

列入等待名單的患者，如病情迅速惡化而危及生命，可采取一些能夠維持生命的措施，如體外膜肺氧合（ECMO）、Novalung無泵肺輔助裝置、Hemolung肺輔助裝置等，以爭取時(shí)間過渡到肺移植。

1.4.1 評(píng)估時(shí)機(jī)：① 無論是否治療，NYHA心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)。② 病情迅速進(jìn)展。③ 應(yīng)用過靜脈靶向藥物治療，無論癥狀或心功能如何。④ 確診或疑診的肺靜脈閉塞病或肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥。

1.4.2 手術(shù)時(shí)機(jī)：① 經(jīng)過至少3個(gè)月藥物聯(lián)合治療（包括前列腺素），NYHA心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)。② 心臟指數(shù)＜ 2 L /（min·m2）。③ 平均右心房壓＞15 mmHg。④ 6分鐘步行距離＜350米。⑤ 嚴(yán)重咯血，或具有進(jìn)行性右心衰竭表現(xiàn)（腎功能不全、膽紅素升高、BNP升高、頑固性腹腔積液、心包積液）[11，28]。

1.5 淋巴管平滑肌瘤?。篖AM是一種罕見病，據(jù)ISHLT 2014年的報(bào)道，LAM在肺移植受者中僅占1.1%[29]。預(yù)后不良的相關(guān)因素包括FEV1/FVC下降、肺總量（TLC）百分比增加及組織學(xué)可見囊性LAM病變較平滑肌細(xì)胞增殖更明顯。

對(duì)于LAM患者，當(dāng)NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)，伴嚴(yán)重肺功能損害和運(yùn)動(dòng)耐量下降（最大氧攝取＜50%的預(yù)計(jì)值或靜息狀態(tài)時(shí)低氧血癥）時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行肺移植[3]。

1.6 塵肺：塵肺是嚴(yán)重危害接塵工人身體健康的職業(yè)病，與我國國情、經(jīng)濟(jì)和技術(shù)發(fā)展水平有關(guān)，在國外較少報(bào)道。矽肺、石棉肺是其中較為嚴(yán)重的類型，一旦發(fā)生，即使脫離接觸仍可進(jìn)展，無滿意內(nèi)科治療方法。

對(duì)于終末期塵肺，如經(jīng)過積極藥物治療，或多次支氣管肺泡灌洗后，病情仍惡化，應(yīng)盡早進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)評(píng)估后，如存在以下情況，可考慮進(jìn)行肺移植：靜息狀態(tài)低氧血癥，活動(dòng)后感明顯氣喘、血氧飽和度下降明顯，F(xiàn)EV1＜30%的預(yù)計(jì)值或快速下降，DLco＜40%的預(yù)計(jì)值，肺動(dòng)脈高壓，高碳酸血癥，NYHA心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)，影像學(xué)有嚴(yán)重的特征性改變等[30]。

1.7 再次肺移植：隨著肺移植的普遍開展，再次肺移植的數(shù)量逐年增加。特別是北美于2005年引入了LAS系統(tǒng)后，再次肺移植患者能較優(yōu)先獲得供肺[31]。一般再次肺移植的移植時(shí)機(jī)可參照其首次肺移植的標(biāo)準(zhǔn)。

慢性肺移植物失功（CLAD）是影響肺移植術(shù)后長期存活的最主要因素，包括多種表型[32-33]：閉塞性細(xì)支氣管炎（BOS）及以限制性通氣功能障礙為特點(diǎn)的限制性移植物綜合征（RAS）等。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，BOS患者再次接受肺移植的生存率較滿意，中位生存時(shí)間為5.3年，而RAS患者則為1.7年，且更早地再次出現(xiàn)CLAD[34]。

僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道了再次肺移植治療氣道并發(fā)癥，其中吻合口狹窄患者進(jìn)行再次移植的效果較為理想[35]，但吻合口瘺進(jìn)行再次移植的預(yù)后差[36]。原發(fā)性肺移植物失功（PGD）者再次移植的生存率不滿意，不建議進(jìn)行[37]。

2 禁忌證

肺移植是一種風(fēng)險(xiǎn)很大的治療手段，圍術(shù)期并發(fā)癥眾多且復(fù)雜，為了患者能夠獲得更好的預(yù)后，在術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估禁忌證。此外，針對(duì)部分可控的禁忌證采取措施，如控制感染、減肥等，能擴(kuò)大受體池。

2.1 絕對(duì)禁忌證：① 近期有惡性腫瘤史的患者不應(yīng)進(jìn)行肺移植。已2年無瘤生存，且預(yù)計(jì)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低者，可考慮移植。然而，對(duì)于大多數(shù)患者，尤其是曾患肉瘤、黑色素瘤、膽囊癌、腎癌者，謹(jǐn)慎起見，術(shù)前可要求5年無瘤生存期。對(duì)于部分患者，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)太高，即使超過了5年無瘤生存期，也不應(yīng)進(jìn)行肺移植。② 難以糾正的心、肝、腎、腦等重要臟器功能不全，除非考慮臟器聯(lián)合移植。③ 未控制的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。④ 嚴(yán)重急性疾病狀態(tài)，如急性膿毒癥、心肌梗死、肝衰竭等。⑤ 難以糾正的出血性狀態(tài)。⑥ 術(shù)前難以控制及由毒力強(qiáng)和/或耐藥的病原體引起的慢性感染。⑦ 存在活動(dòng)的結(jié)核分支桿菌感染。⑧ 嚴(yán)重的胸廓或脊柱畸形，可能在術(shù)后引起重度限制性通氣功能障礙者。⑨ Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)肥胖（體重指數(shù)≥35.0 kg/m2）。⑩ 依從性差。存在精神、心理疾患，無法配合治療者缺乏社會(huì)保障。功能狀態(tài)極差，預(yù)計(jì)術(shù)后難以康復(fù)。持續(xù)的不良嗜好，如酒精、煙草、大麻或其他非法物質(zhì)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。

2.2 相對(duì)禁忌證：① 年齡＞65歲，功能狀態(tài)差和/或伴有其他相對(duì)禁忌證者。高齡不是肺移植的絕對(duì)禁忌證，但隨著年齡的增加，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也增加，一般不建議年齡＞75歲者進(jìn)行移植評(píng)估。② I級(jí)肥胖（體重指數(shù)30.0～34.9 kg/m2），尤其是向心性肥胖。③ 進(jìn)行性或嚴(yán)重的營養(yǎng)不良。④ 嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。⑤ 已應(yīng)用機(jī)械通氣和/或體外生命支持系統(tǒng)（ECLS）者，如排除其他臟器功能不全，仍能考慮進(jìn)行移植。⑥ 高度耐藥或高致病性的細(xì)菌、真菌等定植或感染。對(duì)于這類患者，如術(shù)前已充分治療，或術(shù)后預(yù)計(jì)能合理防控，仍可考慮肺移植。⑦ 對(duì)于乙型肝炎、丙型肝炎患者，需經(jīng)治療后情況穩(wěn)定，且無肝硬化、門脈高壓依據(jù)，才可考慮肺移植。⑧ 部分冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者在肺移植術(shù)前已行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），仍可考慮肺移植。在某些情況下，可考慮肺移植同期行CABG術(shù)。⑨ 其他疾病如糖尿病，高血壓病，癲癇，消化性潰瘍，胃食管反流等，如無導(dǎo)致嚴(yán)重臟器功能不全，可考慮肺移植，但應(yīng)在移植前積極治療。

術(shù)前評(píng)估是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，評(píng)估結(jié)論不能一成不變。尤其是對(duì)于應(yīng)用了機(jī)械通氣或ECLS的患者。如病程中患者出現(xiàn)了任何上述禁忌證，應(yīng)立即修改評(píng)估結(jié)論，暫時(shí)或永久地將其從待肺名單上移除。當(dāng)然，亦有部分患者通過積極有效的內(nèi)科治療，病情得到緩解，使其暫時(shí)無需進(jìn)行移植。