漁用中藥的研制和使用應(yīng)該改變思路

■ 陳昌福馮東岳陳輝方蘋(píng)

（1 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，武漢 430070； 2 全國(guó)水產(chǎn)技術(shù)推廣總站，北京 100025； 3 江蘇省漁業(yè)技術(shù)推廣中心，南京210036）

漁用中藥的研制和使用應(yīng)該改變思路

■ 陳昌福1馮東岳2陳輝3方蘋(píng)3

（1 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，武漢 430070； 2 全國(guó)水產(chǎn)技術(shù)推廣總站，北京 100025； 3 江蘇省漁業(yè)技術(shù)推廣中心，南京210036）

有不少人認(rèn)為，中藥具有資源豐富、無(wú)副作用、無(wú)藥物殘留等優(yōu)點(diǎn)，不僅可以作為人用藥物，也可以做成各種獸藥。目前，我國(guó)有一些中藥正在被用來(lái)作為漁用藥物使用，其中一些中藥“制劑”被用來(lái)防治細(xì)菌性疾病，也有一些被用來(lái)防治寄生蟲(chóng)病。

而在現(xiàn)實(shí)的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，人工養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)大多數(shù)疾病一旦發(fā)生，均具有發(fā)病急、病程短、死亡率高的特點(diǎn)，如果采用發(fā)揮療效比較緩慢的漁用中藥作為治療養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)疾病的藥物，往往是難以顯示出其治療疾病效果的。

為了提高漁用中藥對(duì)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病的療效，部分漁藥生產(chǎn)企業(yè)甚至在其中藥制劑中添加各種抗菌素類(lèi)藥物和殺蟲(chóng)劑。這樣做法不僅違反了我國(guó)的相關(guān)法規(guī)，同時(shí)也會(huì)給水產(chǎn)品的質(zhì)量安全帶來(lái)無(wú)窮隱患。

如果在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病防控藥物開(kāi)發(fā)中，能改變以中藥制劑治療魚(yú)類(lèi)疾病的思路，即以另一種思路開(kāi)發(fā)漁用中藥，情況可能就不一樣了。任何一種中藥雖然均存在多種化學(xué)成分，但是，大多數(shù)中藥中均是因?yàn)楹懈鞣N多糖類(lèi)物質(zhì)而顯示出其良好的藥用價(jià)值的。如人參中存在的人參多糖，黃芪中的黃芪多糖，木耳中的木耳多糖等，這些中藥也正是因?yàn)槠渲泻械倪@些多糖類(lèi)物質(zhì)而顯得珍貴。因?yàn)檫@些多糖類(lèi)物質(zhì)能非特異性地提高服用者的免疫防御能力。所以，如果從提高水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物特異性和非特異性免疫力的角度，以制備魚(yú)用免疫增強(qiáng)劑為目的篩選和使用漁用中藥，可能才是正確的利用中藥的途徑。

所謂免疫免疫增強(qiáng)劑（immunopotentiator）也稱(chēng)為免疫刺激劑（immunostimulant），是指通過(guò)不同的作用方式, 如增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性, 增強(qiáng)抗原物質(zhì)的免疫原性和穩(wěn)定性, 促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抗體的合成與分泌等，而增強(qiáng)機(jī)體特異性、非特異性免疫的物質(zhì)。自1925年法國(guó)免疫學(xué)家Ramon發(fā)現(xiàn)在疫苗中加入某些與之無(wú)關(guān)的物質(zhì)可以特異地增強(qiáng)機(jī)體對(duì)白喉和破傷風(fēng)毒素的抵抗反應(yīng)以來(lái)，在醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，許多國(guó)家都不同程度地開(kāi)展了這方面的研究。目前，已研究的免疫增強(qiáng)劑種類(lèi)非常多，按照不同的來(lái)源，大體可分為以下幾類(lèi)：微生物類(lèi)，如乳酸菌、小棒狀桿菌、酵母細(xì)胞壁、靈芝菌絲體以及真菌中的一些菇類(lèi)等；生物因子類(lèi),如胸腺因子、轉(zhuǎn)移因子等；人工合成類(lèi)，如左旋咪唑、脂質(zhì)體等；微量因子類(lèi)，如硒、維生素E、維生素A等；天然類(lèi)，如蜂膠、中藥等。

中藥在我國(guó)具有比較長(zhǎng)的應(yīng)用歷史，積累了比較豐富的資料與經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)，也擁有比較豐富的資源，不少中藥的要用價(jià)值已經(jīng)比較明確并得到人們的認(rèn)可。所以，將中藥開(kāi)發(fā)成漁用免疫增強(qiáng)劑在我國(guó)已經(jīng)有諸多有利條件，也是漁用藥物開(kāi)發(fā)研究的一個(gè)新方向。

1 中藥能調(diào)節(jié)免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥的有效成分與其藥理作用密切相關(guān)。有效成分及其特有的藥理功能是防治動(dòng)物疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代中藥化學(xué)研究結(jié)果表明，中藥的免疫增強(qiáng)作用與其中的多糖類(lèi)、苷類(lèi)和生物堿類(lèi)活性物質(zhì)是有關(guān)的。

多糖是許多中藥的主要免疫活性物質(zhì)，從中藥中提取的多糖種類(lèi)很多，如黃芪多糖、人參多糖、刺五加多糖、牛膝多糖等。

在苷類(lèi)化合物中，黃芪苷、白芍總苷、淫羊藿苷、雷公藤苷、大豆皂苷等，研究結(jié)果均已經(jīng)證實(shí)，這些物質(zhì)均具有很強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用。

生物堿類(lèi)化合物中，如苦參堿、奎寧、棘豆生物總堿等。

除了上述三種化學(xué)成分以外，中藥還含有其它的一些有效成分，如揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)化合物、醌類(lèi)化合物、萜類(lèi)等,這些物質(zhì)也具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。這些成分均以有機(jī)復(fù)合物形態(tài)存在，除單個(gè)成分所起的作用，還有各成分間的復(fù)合作用。

2 中藥免疫增強(qiáng)劑的作用機(jī)理

2.1 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)抗原的作用

隨著中藥免疫藥理學(xué)研究的不斷深入，中藥免疫促進(jìn)作用的研究已引起了國(guó)內(nèi)外藥學(xué)工作者的普遍重視。近幾年來(lái)，許多學(xué)者根據(jù)中藥的生理活性將其開(kāi)發(fā)為新型免疫佐劑，有研究結(jié)果表明，新型免疫佐劑能夠提高抗原的免疫原性，提高疫苗的保護(hù)力。其作用機(jī)理概括如下。

2.1.1 增加抗原分子的表面積

某些中藥免疫增強(qiáng)劑顆粒表面可以吸附許多抗原，使抗原表面積明顯增加，特別是可溶性抗原或半抗原，經(jīng)膠體顆粒吸附后抗原性增強(qiáng)，所以產(chǎn)生的抗體滴度明顯提高。

2.1.2 延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)存留時(shí)間

抗原與免疫增強(qiáng)劑混合后形成凝膠狀，延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)的作用時(shí)間，增加抗原與機(jī)體免疫系統(tǒng)的接觸程度，減緩降解速度，使其緩慢釋放，提高疫苗的免疫原性。

2.2 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用

2.2.1 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)免疫器官的作用

魚(yú)類(lèi)的免疫器官主要由腎臟、胸腺、脾臟及黏膜淋巴組織等組成。免疫器官控制著魚(yú)體的免疫應(yīng)答，可賦予無(wú)標(biāo)志淋巴細(xì)胞以免疫功能，使其成為T(mén)、B淋巴細(xì)胞。魚(yú)類(lèi)免疫器官也是免疫活性細(xì)胞定居、增生、及其與抗原發(fā)生應(yīng)答的場(chǎng)所。所以，免疫器官的發(fā)育狀況直接影響到魚(yú)體的免疫力。有研究結(jié)果表明，由黃芪、枸杞、當(dāng)歸等組成的中藥復(fù)方使鯉的胸腺、脾臟的質(zhì)量明顯增加。還有報(bào)道指出，中藥免疫增強(qiáng)劑添加組雛雞的胸腺、法氏囊和脾臟等免疫器官的重量，明顯高于空白對(duì)照組。由此可見(jiàn)，中藥及其復(fù)方制劑能夠促進(jìn)正常機(jī)體的免疫器官或免疫功能低下動(dòng)物的免疫器官發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。

2.2.2 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)細(xì)胞免疫的促進(jìn)作用

細(xì)胞免疫主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的，而T淋巴細(xì)胞又可以分為若干亞群，它們?cè)诿庖邞?yīng)答過(guò)程中相互協(xié)作、相互制約，通過(guò)共同完成對(duì)抗原物質(zhì)的識(shí)別、應(yīng)答和清除，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。中藥免疫增強(qiáng)劑可作用于胸腺淋巴系統(tǒng)，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化與增殖，形成效應(yīng)細(xì)胞， 產(chǎn)生淋巴因子；有些中藥免疫增強(qiáng)劑可直接作用于T細(xì)胞, 促進(jìn)T細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)的合成，進(jìn)而提高T細(xì)胞母細(xì)胞化水平及轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)其動(dòng)物的免疫功能。有報(bào)道指出，中藥玉米須能提高免疫力低下小鼠的胸腺指數(shù)及胸腺DNA含量。還有報(bào)道指出，黃芪、蒲公英等組成的中藥復(fù)方對(duì)羅非魚(yú)的免疫細(xì)胞有激活作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。

2.2.3 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)體液免疫的促進(jìn)作用

體液免疫是由B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，是由B細(xì)胞通過(guò)對(duì)抗原的識(shí)別、活化、增殖，最后分化成漿細(xì)胞并分泌抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)的，抗體是介導(dǎo)體液免疫的重要分子，在體內(nèi)可發(fā)揮多種免疫功能。某些中藥免疫增強(qiáng)劑可以直接作用于B細(xì)胞，使其克隆增殖，并誘導(dǎo)B細(xì)胞對(duì)輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）的活性，從而增強(qiáng)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答效力，提高抗體產(chǎn)生水平。有報(bào)道指出，當(dāng)歸多糖、黃芪多糖、板藍(lán)根多糖等9種中藥組成的復(fù)方制劑，能不同程度地提高受免小白鼠血液中的抗體效價(jià)水平，且與給藥時(shí)間、劑量和免疫接種次數(shù)有一定關(guān)系。

2.2.4 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)單核巨噬細(xì)胞的影響

單核巨噬細(xì)胞是一類(lèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，某些中藥免疫增強(qiáng)劑可作用于巨噬細(xì)胞，使之激活，大量分化增殖，釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）等細(xì)胞因子，在進(jìn)一步活化T細(xì)胞和B細(xì)胞。被激活的Th細(xì)胞進(jìn)一步分泌各種細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能；并增強(qiáng)其提取、處理和提呈抗原的功能，激活T 、B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答, 參與特異性免疫應(yīng)答。

2.2.5 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)紅細(xì)胞免疫功能的影響

1981年美國(guó)的Siegel在前人研究的基礎(chǔ)上，提出了紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)（RCIS）的新概念，開(kāi)辟了機(jī)體免疫系統(tǒng)的新領(lǐng)域。從此以后已經(jīng)有大量研究結(jié)果表明，紅細(xì)胞有許多與免疫有關(guān)的物質(zhì)，如CRI（即C3b受體）、CR3、SOD酶等，紅細(xì)胞不僅可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的吞噬功能，而且還參與IFN-γ、IL-1、IL-2和抗體的產(chǎn)生及NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和吞噬細(xì)胞免疫活性的調(diào)控，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞免疫粘附腫瘤細(xì)胞和直接粘附腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤患者病情、療效有關(guān)。有報(bào)道指出，由西洋參、白術(shù)、穿山甲等組成的扶正抗癌方（FAP）對(duì)能顯著提高紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)（RBC-C3bRR），降低紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)（RBC-ICRR）， 促進(jìn)IL-2產(chǎn)生。認(rèn)為FAP 確有調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫功能紊亂及促使IL-2產(chǎn)生作用。

2.2.6 中藥免疫增強(qiáng)劑對(duì)天然殺傷細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)的促進(jìn)作用

有些中藥免疫增強(qiáng)劑可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和殺傷細(xì)胞（K細(xì)胞）的活性，增強(qiáng)機(jī)體的非特異性抗感染能力，這種作用是通過(guò)誘導(dǎo)干擾素生成而實(shí)現(xiàn)的。中藥免疫增強(qiáng)劑能夠通過(guò)經(jīng)典途徑或非經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，提高其血清中補(bǔ)體的含量及其活性。

3 中藥免疫增強(qiáng)劑的應(yīng)用前景

中藥在我國(guó)的應(yīng)用具有比較長(zhǎng)的歷史，其藥源比較廣泛，部分種類(lèi)還具有價(jià)格低廉、不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，作用漁用中藥加以利用是有可能的。但是，漁用中藥研究方面還有許多重要課題需要解決。

3.1 對(duì)中藥有效成分的研究不夠深入

迄今為止，對(duì)多種中藥的藥物作用的認(rèn)識(shí)不夠全面，研究?jī)?nèi)容缺少規(guī)范，造成了大量資源的浪費(fèi)。

3.2 中藥免疫增強(qiáng)劑的規(guī)范性研究缺乏

中藥的免疫增強(qiáng)作用呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，一般中藥在小劑量時(shí)具有免疫增強(qiáng)作用，而大劑量有免疫抑制作用。對(duì)其劑量的的劃分，尚沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 中藥的制劑水平落后

中藥制劑多停留在散劑、煎劑等劑型，生產(chǎn)工藝落后，產(chǎn)品技術(shù)含量低。

3.4 中藥制劑的質(zhì)量不穩(wěn)定

中藥由于品種不同，產(chǎn)地不同，采摘時(shí)間不同，其中的有效成份及其含量差異很大。加上中藥的成分非常復(fù)雜，難以用終端控制的方法保證其質(zhì)量。

但是，我們相信，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)的免疫標(biāo)記技術(shù)、血清學(xué)技術(shù)、細(xì)胞免疫技術(shù)、免疫化學(xué)技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)、基因工程技術(shù)及細(xì)胞工程技術(shù)的發(fā)展，中藥免疫學(xué)研究必然走向細(xì)胞、分子甚至基因水平。這不僅會(huì)使中藥免疫學(xué)理論得到發(fā)展，還能推動(dòng)研究開(kāi)發(fā)出具有極高應(yīng)用價(jià)值的中藥免疫增強(qiáng)劑，在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物甚至人類(lèi)預(yù)防中發(fā)揮更大的作用。