阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的治療研究進展

黃 斌，楊增榮，黃 毅，呂江華 綜述，何元兵 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科,烏魯木齊 830054)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的治療研究進展

黃 斌，楊增榮，黃 毅，呂江華 綜述，何元兵△審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科,烏魯木齊 830054)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；持續(xù)正壓通氣；上氣道刺激；N-乙酰半胱氨酸

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是臨床常見的睡眠呼吸疾病，以睡眠中間斷通氣量減低和呼吸暫停，伴或不伴打鼾為主要特征，這種間斷呼吸暫?；蛲饬繙p低造成睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的與缺血/再灌注損傷機制相似的間歇性低氧，引發(fā)全身氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及交感神經(jīng)興奮性持續(xù)增強，導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官損傷，出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，如高血壓、心腦血管病、肺動脈高壓及肺心病、胰島素抵抗及2型糖尿病、胃食管反流、性功能障礙、腎臟損傷、認知障礙等[1]。動物實驗及臨床流行病學(xué)研究證實該病還可促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[2]。OSAHS已成為引起全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。近年來，國內(nèi)外在OSAHS的治療研究方面取得了一些進展，現(xiàn)綜述如下。

1 持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)

現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，CPAP是治療OSAHS的最佳選擇和最有效措施。國內(nèi)外的相關(guān)研究證實CPAP不僅能減輕或消除睡眠呼吸暫停，更為重要的是長期CPAP治療還可以降低與OSAHS相關(guān)的系統(tǒng)性損傷，改善OSAHS患者的預(yù)后。這些作用主要體現(xiàn)在以下方面：(1)CPAP可降低與心腦血管并發(fā)癥相關(guān)的血壓升高及代謝異常。Sharma等[3]進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，把86例明確診斷為OSAHS的患者隨機分為兩組，分別進行為期3個月的CPAP和虛擬CPAP治療，對比兩組患者治療前后的血壓、空腹血糖、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、血脂、頸動脈厚度和內(nèi)臟脂肪等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPAP能降低中重度OSAHS患者的血壓并能部分逆轉(zhuǎn)患者的代謝異常。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，短期CPAP治療即可降低OSAHS患者血清中升高的皮質(zhì)醇，推測CPAP對OSAHS患者與高血壓相關(guān)的慢性下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis)激活有保護作用[4]。(2)CPAP能降低OSAHS者的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)。Karamanli等[5]對35例中重度OSAHS患者進行CPAP，治療過程中進行整夜多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)監(jiān)測并測定治療前后呼出氣冷凝物和血清中的炎性標記物如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、過氧亞硝酸鹽(peroxynitrite)、8-異前列腺素(8-isoprostane)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后不僅患者的PSG參數(shù)正常，而且呼出氣中上述炎性標記物和血清中的peroxynitrite、8-isoprostane明顯降低，說明CPAP既能降低OSAHS患者氣道中的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時也能降低全身的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平。國內(nèi)一項針對CPAP治療重疊綜合征的研究也證實，CPAP對降低OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病患者的全身炎性反應(yīng)有效[6]。(3)內(nèi)皮功能紊亂(endothelial dysfunction)與OSAHS患者動脈粥樣硬化和心血管危險增加有關(guān)[7]。薈萃分析顯示，CPAP能增加OSAHS患者內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)，改善內(nèi)皮功能紊亂，對減少OSAHS患者心腦血管并發(fā)癥有所裨益[8]。(4)CPAP可增加重度OSAHS患者腦血流量，有助于改善這些患者的神經(jīng)認知功能。Shiota等[9]使用99m锝半胱氨酸乙酯二聚體單光子發(fā)射電子計算機斷層掃描技術(shù)，比較重度OSAHS患者CPAP治療前后局部腦血流量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者在清醒狀態(tài)下即有局部腦血流量，尤其是額葉血流量減少，而恰當?shù)腃PAP治療可增加重度OSAHS患者額葉的腦血流量。新近韓國的一項研究使用磁共振成像發(fā)現(xiàn)極重度OSAHS患者[呼吸暫停和低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)>64]存在前額葉萎縮，長期CPAP(8～44個月)治療可使這些患者上述區(qū)域的體積增加，萎縮減輕[10]。(5)CPAP在減輕OSAHS患者系統(tǒng)性損傷方面可能存在性別差異，接受CPAP治療的男性患者在減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮素功能紊亂等方面可能更有效[11]。導(dǎo)致這種差異的機制尚不清楚，仍需更多的研究加以證實。(6)對于合并肥胖的OSAHS患者，單獨CPAP治療對改善胰島素抵抗、三酰甘油水平等代謝指標效果欠佳，并且可能會增加患者的體質(zhì)量[12-13]。一項薈萃分析探討CPAP對OSAHS患者體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的影響，該薈萃分析共納入25個隨機臨床對照試驗的3 181例患者，分析結(jié)果顯示CPAP明顯增加OSAHS患者的體質(zhì)量及BMI[13]。因此，建議對超重的OSAHS患者進行CPAP治療時必須采取有效措施控制體質(zhì)量。

為保證OSAHS患者從CPAP治療中獲益，提高生活及生命質(zhì)量，良好的治療依從性至關(guān)重要。2012年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組發(fā)布了《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者持續(xù)氣道正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識(草案)》，共識指出理想的壓力滴定、合理的參數(shù)設(shè)置、個體化解決方案是最終獲得良好依從性的根本所在。研究發(fā)現(xiàn)在影響CPAP治療依從性的因素中，除了傳統(tǒng)上認為的設(shè)備和患者因素外，醫(yī)生、家庭、醫(yī)療保健設(shè)施、政府決策等均可影響OSAHS患者CPAP治療的依從性[14]。國外已有研究將基于互聯(lián)網(wǎng)平臺的遠程醫(yī)療(telemedicine)系統(tǒng)應(yīng)用于OSAHS患者的隨訪和健康教育，和傳統(tǒng)的基于醫(yī)院的面對面隨訪(face-to-face follow-up)相比，前者在提高依從性和癥狀改善方面更有效。西班牙一項關(guān)于CPAP治療依從性的隨機臨床對照試驗把210例OSAHS患者隨機分成兩組，分別在社區(qū)初級保健機構(gòu)(primary care，PC)和大學(xué)附屬醫(yī)院的睡眠疾病單元(sleep unit，SU)進行治療、隨訪，6個月后對比治療依從性、Epworth嗜睡評分(ESS)、生活質(zhì)量(EuroQoL)等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在社區(qū)初級保健機構(gòu)治療、隨訪的患者上述指標并不比在專門的睡眠呼吸機構(gòu)進行治療、隨訪的患者差，且具有更好的成本-效益優(yōu)勢[15]。當前，我國正在實施分級診療制度，加大社區(qū)、基層醫(yī)療護理人員OSAHS專業(yè)知識尤其是CPAP的培訓(xùn)和教育，將有助于提高我國OSAHS患者CPAP治療的依從性。

2 上氣道刺激(upper-airway stimulation，UAS)療法

頦舌肌是主要的上氣道擴張肌，受舌下神經(jīng)支配，其興奮可以使舌體前移，擴大咽腔。刺激舌下神經(jīng)，理論上可以減輕睡眠時上氣道阻塞。早在1995年就有研究者通過動物實驗證實了電刺激上氣道擴張肌群可以減輕上氣道的阻力。隨后Schwartz等[16]進行了一項臨床試驗，對8例OSAHS患者植入舌下神經(jīng)刺激電極，通過電刺激使患者的睡眠呼吸暫停得到了明顯改善，初步驗證了舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS的可行性。此后，一些類似的研究相繼發(fā)表，進一步證實了該方法的有效性及安全性。2014年Strollo等[17]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一項前瞻性、多中心隊列研究，他們通過外科手術(shù)在不愿接受或不能耐受CPAP治療的126例中重度OSAHS患者的上氣道置入神經(jīng)刺激裝置，通過電刺激舌下神經(jīng)增加咽腔部位擴張肌群的張力，從而減輕或避免睡眠時上氣道閉合或塌陷。研究者通過AHI、氧減指數(shù)(ODI)、ESS等指標來評價該治療的有效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用UAS療法治療12個月后患者的以上指標明顯改善，其中，AHI降低了68%，ODI降低了70%，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)不到2%。近期，有關(guān)UAS治療OSAHS的STAR試驗(the STAR trial)已經(jīng)發(fā)表，3年的隨訪結(jié)果證實UAS能長期改善OSAHS患者的主觀癥狀及客觀量化指標，且不良反應(yīng)較少，對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者來說，UAS是一種成功且可行的治療方法[18]。

Safiruddin等[19]通過鼻內(nèi)窺鏡觀察腭后、舌后區(qū)的橫截面積、前后和側(cè)向尺寸的變化來研究UAS的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)在清醒和鎮(zhèn)靜兩種狀態(tài)下，治療水平的UAS均能使上氣道腭后及舌后區(qū)明顯增大，且增大的程度與刺激強度相關(guān)。UAS對腭后、舌后區(qū)的擴大效應(yīng)可以解釋其對OSAHS的治療作用。UAS需要通過手術(shù)置入電極，具有創(chuàng)傷性，選擇合適的病例十分重要。Vanderveken等[20]通過電子鼻咽鏡觀察藥物誘導(dǎo)睡眠狀態(tài)下咽部肌群塌陷的模式來預(yù)測UAS的療效，研究發(fā)現(xiàn)那些睡眠狀態(tài)下沒有咽腔中心區(qū)域塌陷的患者(可有前后或側(cè)方塌陷)植入UAS會獲得更好的療效。由此，Vanderveken等[20]推薦把藥物誘導(dǎo)睡眠鼻咽鏡檢查(drug-induced sleep endoscopy，DISE)作為篩選施行UAS病例的方法。

顯然，UAS無疑為OSAHS的治療開辟了新途徑，并有可能取代那些目前仍在施行的對OSAHS并無實質(zhì)療效的部分外科手術(shù)。對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者來說，UAS已經(jīng)成為除CPAP外最有效的選擇。但是，UAS只能減輕卻不能消除睡眠呼吸暫停，且Strollo等[17]的研究是在少部分選擇性的病例中進行的，樣本代表性較差，研究設(shè)計也是一種無對照、非盲的開放性研究，UAS療法的遠期療效及不良反應(yīng)仍需要更大規(guī)模的隨機臨床對照試驗加以評估和驗證。

3 俯臥位睡眠

側(cè)臥位睡眠有助于保持呼吸道通暢，減輕OSAHS患者睡眠呼吸暫停癥狀。近期，Afrashi等[21]報道了采用單純俯臥位(pure prone positioning，PPP)睡眠來治療輕中度OSAHS。Afrashi等[21]使用一種PPP裝置使患者在睡眠中保持俯臥位，該裝置由一種特制的枕頭組成，安裝在中間帶有小洞的桌子上，PPP裝置可以使患者俯臥位睡眠時頭部在180°范圍內(nèi)自由伸展，有較好的舒適性。通過PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)29例接受PPP治療的輕中度OSAHS患者的AHI、睡眠血氧飽和度低于90%的時間等均有明顯改善。PPP可能是通過對抗重力對上氣道的影響，減輕了睡眠時上氣道的閉合和塌陷。相對于側(cè)臥位，PPP可能更有利于減輕睡眠呼吸暫停。但是，PPP在一定程度上限制了呼吸時胸廓的擴張，對循環(huán)和呼吸可能產(chǎn)生不利影響，長期采用PPP睡眠有無其他不良反應(yīng)尚不明確。PPP治療OSAHS只是一種初步嘗試，其遠期療效仍需要更多的研究加以驗證。

4 藥物治療

近年來，一些學(xué)者嘗試使用藥物治療OSAHS。Nussbaumer-Ochsner等[22]進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺可以通過刺激通氣改善那些在高海拔地區(qū)暫時停用CPAP的OSAHS患者的氧合、呼吸紊亂和睡眠質(zhì)量。當患者在部分特殊情況下CPAP不可行時，乙酰唑胺治療可能使OSAHS患者獲益。抗癲癇藥物唑尼沙胺化學(xué)結(jié)構(gòu)中的磺胺?；刑妓狒敢种谱饔?，碳酸酐酶抑制劑可以減輕睡眠呼吸紊亂患者的呼吸暫停，同時唑尼沙胺還能控制肥胖患者的體質(zhì)量。Eskandari等[23]進行的一項隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，在治療的最初4周，唑尼沙胺與安慰劑比較確實可以改善OSAHS患者的AHI。治療24周后，唑尼沙胺降低AHI的程度要明顯低于CPAP，且碳酸氫鹽潴留的不良反應(yīng)比較常見。因此，和CPAP相比，唑尼沙胺治療OSAHS并無優(yōu)勢。

間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)是OSAHS多系統(tǒng)損傷的核心機制，抗氧化治療理論上可以發(fā)揮重要的治療作用。目前，大多數(shù)抗氧化治療OSAHS的研究仍處在動物實驗階段。有研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)和褪黑激素(melatonin，MEL)可以保護IH誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷和細胞凋亡[24]。動物實驗還證實NAC對IH誘導(dǎo)的胰腺β細胞凋亡有保護作用。黏痰稀釋藥物NAC在臨床使用已有數(shù)十年的歷史，NAC化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基有清除自由基的作用，其還可作為合成谷胱甘肽的前體增加組織細胞中谷胱甘肽的含量，從而發(fā)揮抗氧化作用。NAC的臨床應(yīng)用時間長，安全可靠，其抗氧化、抗炎作用可以預(yù)防COPD的急性加重[25]；同樣，NAC的抗氧化作用也有可能在OSAHS的治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。尤其對于不能耐受CPAP的中重度OSAHS患者，NAC可能有更為重要的應(yīng)用價值。在未來，筆者可以進一步開展NAC治療OSAHS的隨機臨床對照研究，為OSAHS的抗氧化治療提供更多的臨床研究證據(jù)。

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黃斌(1982-)，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和治療研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.042

R563.9

A

1671-8348(2016)30-4300-04

2016-04-13

2016-07-11)