腦膠質(zhì)瘤血液循環(huán)腫瘤標(biāo)志物研究進展*

林昌海，李麗仙，冉 靜，劉 預(yù) 綜述，易 琳 審校

(腫瘤轉(zhuǎn)移與個體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點實驗室 400030)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.039

腦膠質(zhì)瘤血液循環(huán)腫瘤標(biāo)志物研究進展*

林昌海，李麗仙，冉 靜，劉 預(yù) 綜述，易 琳△審校

(腫瘤轉(zhuǎn)移與個體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點實驗室 400030)

腦膠質(zhì)瘤；血液；腫瘤標(biāo)志物

腦膠質(zhì)瘤起源于腦部神經(jīng)膠質(zhì)細胞，是常見的顱內(nèi)腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%～50%，其中惡性膠質(zhì)瘤(世界衛(wèi)生組織分類Ⅲ、Ⅳ級)約占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。腦膠質(zhì)瘤具有“三高一低”的特點，即高發(fā)病率、術(shù)后高復(fù)發(fā)性、高病死率及治愈率低，最大的生物學(xué)特性是腫瘤細胞呈浸潤性生長，手術(shù)常無法全部切除。盡管其治療方法已經(jīng)由單一的手術(shù)治療發(fā)展到今天的手術(shù)加放化療等綜合治療，但是在過去的幾十年里腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后并未得到明顯改善。因此，尋找腦膠質(zhì)瘤早期診斷、療效評價及判斷預(yù)后的指標(biāo)至關(guān)重要。目前，臨床上腦膠質(zhì)瘤的診斷依賴于病理組織學(xué)檢查結(jié)果，但由于其材料通常難以獲取，也不能實現(xiàn)對病情狀況的動態(tài)監(jiān)測，因此，臨床上迫切需要腦膠質(zhì)瘤血液循環(huán)腫瘤標(biāo)志物。近幾年，研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些與膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系的循環(huán)腫瘤標(biāo)志物，下面本文將對這些結(jié)果分類作一綜述。

1 細胞類標(biāo)志物

1.1 循環(huán)腫瘤細胞(CTC) CTC是存在于外周血中的各類腫瘤細胞的統(tǒng)稱，常因自發(fā)或診療操作從實體腫瘤病灶(原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶)脫落而進入外周血，大部分CTC在進入外周血后發(fā)生凋亡或被吞噬，少數(shù)能夠逃逸并發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶，增加惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前，CTC檢查在臨床上已普遍用來判斷乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等上皮細胞來源腫瘤患者的預(yù)后情況。有證據(jù)顯示，約有0.4%～0.5%的腦膠質(zhì)瘤患者存在遠端轉(zhuǎn)移灶，這說明膠質(zhì)瘤細胞可以通過血道轉(zhuǎn)移，患者血液中應(yīng)該含有CTC。在腦膠質(zhì)瘤患者捐獻器官后，接受其器官移植的患者有的術(shù)后發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤。這些病例直接證明腦膠質(zhì)瘤細胞可轉(zhuǎn)移至其他器官和組織[1]。然而由于血腦屏障和技術(shù)限制，腦膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)極少發(fā)現(xiàn)CTC。不過有研究團隊利用CTC芯片技術(shù)對33例膠質(zhì)瘤患者外周血中的CTC進行了檢測，發(fā)現(xiàn)13例標(biāo)本(39%)檢測出1個以上的CTC[2]。說明利用CTC來檢測腦膠質(zhì)瘤是可行的，只是需要更多的研究來驗證CTC作為腦膠質(zhì)瘤的臨床生物標(biāo)志物是否合適。

1.2 淋巴細胞 人體正常的免疫系統(tǒng)具有重要的抗腫瘤作用。當(dāng)人體的免疫功能下降，體內(nèi)突變的細胞不能及時被清除，人體易發(fā)生腫瘤。陳賢斌等[3]對44例腦膠質(zhì)瘤患者的研究結(jié)果顯示，腦膠質(zhì)瘤患者免疫功能低下，自然殺傷細胞(NK)細胞活性明顯降低，且二者與腫瘤的惡性程度有關(guān)，由于NK細胞具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等功能，是機體抗腫瘤免疫的重要防線。因此，他們推測腦膠質(zhì)瘤患者的發(fā)生、發(fā)展過程可能與NK細胞數(shù)量減少和活性降低有關(guān)。他們進一步的研究發(fā)現(xiàn)，T細胞亞群及NK細胞活性與神經(jīng)功能狀態(tài)KRS計分呈正相關(guān)，證實了這個觀點[3]。

2 核酸類標(biāo)志物

2.1 循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA) ctDNA源于從瘤體脫落的腫瘤細胞或者當(dāng)細胞凋亡后釋放進入循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞DNA，其主要以DNA-蛋白復(fù)合體形式存在。由于ctDNA中的突變來自于腫瘤細胞，不同于體細胞的遺傳突變，因此，ctDNA是一種帶有特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且還可以被定性、定量和追蹤。一些實驗結(jié)果表明，在腦質(zhì)瘤患者血液中可以檢測到ctDNA。Boisselier等[4]從異檸檬酸脫氫酶-1(IDH-1)陽性的腦膠質(zhì)瘤患者的血漿中成功檢測到了突變的IDH-1 DNA，而且IDH-1 DNA檢出率與血腦屏障損傷程度之間存在著某種聯(lián)系。已有文獻報道在腦膠質(zhì)瘤患者中檢測到了循環(huán)甲基化DNA。Balaa等[5]運用甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)分析了28例腦膠質(zhì)瘤患者血清中的O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)、P16、死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)和腫瘤抑制基因RAS相關(guān)區(qū)域家族1A(RASSF1A)在血清和腫瘤組織中的甲基化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ctDNA的靈敏度和特異性均超過75%。另一項研究也證實腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因在腫瘤組織DNA和ctDNA之間甲基化的一致性達到67%[6]。ctDNA的檢測及其生物學(xué)指標(biāo)的研究，將有可能為腦膠質(zhì)瘤的早期診斷、預(yù)后判定及跟蹤隨訪等提供一系列方便、快捷、特異、無創(chuàng)或微創(chuàng)的分子生物學(xué)檢測手段。

2.2 微小RNA(miRNA) miRNA是一類內(nèi)源性非編碼小RNA，其長約為18～25個核苷酸，其通過堿基互補的作用機制與靶基因mRNA 的3′非編碼區(qū)結(jié)合，通過對靶mRNA進行降解或抑制翻譯來調(diào)節(jié)靶基因的表達。腫瘤患者血清中有許多特異的miRNA，并且具有較高的靈敏度、特異度及穩(wěn)定性。這些特點都使得血清miRNA成為非常有前景的標(biāo)志物。目前，研究已發(fā)現(xiàn)某些miRNA與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、侵襲、預(yù)后有著緊密的聯(lián)系。Roth等[7]對20例腦膠質(zhì)瘤和對照組血液中的1 158個miRNA進行檢測后發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤患者血液中有兩個miRNA發(fā)生了明顯改變，分別是miR-128上調(diào)和miR-342-3p下調(diào)。Sun等[8]的研究同樣認為 miRNA-128有助于腦膠質(zhì)瘤的診斷。Manterola等[9]在對25例腦膠質(zhì)瘤患者血清微泡中的miRNA 檢測后發(fā)現(xiàn)一個非編碼小RNA(RNU6-1)和2個miRNA(miRNA-320和miRNA-574-3p)與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生高度相關(guān)，而且RNU6-1還可以作為腦膠質(zhì)瘤診斷的獨立預(yù)測因子。Huang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤患者miRNA-340明顯下調(diào)。miRNA-340高水平的腦膠質(zhì)瘤患者總生存期(OS)明顯長于miRNA-340低水平患者。他們發(fā)現(xiàn)miRNA-340能夠抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖和侵襲性并誘導(dǎo)細胞凋亡。其他一些研究表明，miRNA-21、miRNA-195、miRNA-196b、miRNA-181、miRNA-34a等miRNA可能也參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展，是潛在的腦膠質(zhì)瘤標(biāo)志物[11]。目前，膠質(zhì)瘤相關(guān)miRNA的研究十分迅速，這將為更深層次的認識膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制及診斷治療鋪平道路。

3 蛋白類標(biāo)志物

蛋白質(zhì)是最常見、應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物。例如前列腺癌標(biāo)志物前列腺特異性抗原(PSA)、結(jié)直腸癌標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、胰腺癌標(biāo)志物糖類抗原199(CA199)、卵巢癌標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)等。與ctDNA和CTC相比，循環(huán)蛋白質(zhì)作為腫瘤標(biāo)志物不足之處在于它是腫瘤的衍生產(chǎn)物，特異性不高。但由于其標(biāo)本易采集、檢測費用較低、易動態(tài)監(jiān)測，因而在臨床應(yīng)用上最為廣泛。目前，研究發(fā)現(xiàn)的腦膠質(zhì)瘤蛋白標(biāo)志物主要分為以下幾類：神經(jīng)細胞相關(guān)蛋白質(zhì)、血管生成蛋白質(zhì)、酶類標(biāo)志物、免疫調(diào)節(jié)因子等。

3.1 神經(jīng)細胞相關(guān)的蛋白質(zhì)

3.1.1 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP) GFAP主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細胞，參與細胞骨架的構(gòu)成并維持其張力強度。研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ和Ⅳ等高級別膠質(zhì)瘤患者血清或血漿中GFAP的水平顯著增加，而且GFAP和血漿胎盤生長因子(PIGF)聯(lián)合檢測能夠區(qū)分高級別腦膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤[12]。

3.1.2 S100β蛋白 S100β是S100蛋白家族中的成員之一，由神經(jīng)外胚層的細胞表達和分泌，在腦損傷后可由損傷腦細胞直接釋放或分泌至細胞外，通過受損的血腦屏障或者通過腦脊液循環(huán)入血，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志蛋白。已有文獻報道S100β可能是腦膠質(zhì)瘤患者獨立的預(yù)后影響因子，與患者的預(yù)后呈負相關(guān)[13]。

3.1.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是成熟的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需的。研究發(fā)現(xiàn)，高級別膠質(zhì)瘤患者血清中的BDNF表達水平與健康對照組比較有明顯差異，而Ⅰ、Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者BDNF表達水平與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示BDNF水平高低可能與膠質(zhì)瘤的病理類型和惡性程度有關(guān)[14]。

3.2 血管生成相關(guān)蛋白質(zhì)

3.2.1 血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF) VEGF主要誘導(dǎo)體內(nèi)血管新生。目前，臨床上認為低級別膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為細胞低速的分裂增生；而高級別膠質(zhì)瘤則表現(xiàn)為高速的細胞分裂增生及伴隨的新生血管生成。所以，低級別膠質(zhì)瘤往往VEGF低表達，而高級別膠質(zhì)瘤高表達。研究發(fā)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤患者血漿、腦脊液中VEGF的濃度均顯著高于低級別膠質(zhì)瘤組及正常組，并且如果膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者接受貝伐單抗治療，同時VEGF降低，這有助于提高無進展生存期(PFS)和OS(P=0.038、0.013)[15]。這些提示VEGF可以作為膠質(zhì)瘤惡性程度和預(yù)后的指標(biāo)。

3.2.2 堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF) b-FGF是人體中一種多功能的生長因子，具有細胞增殖、誘導(dǎo)新生血管形成、參與神經(jīng)系統(tǒng)的分化與維持等作用。已有文獻報道， b-FGF是一個反應(yīng)膠質(zhì)瘤患者病情和預(yù)后的指標(biāo)，臨床藥物試驗表明，b-FGF是使用抗血管生成藥物患者的預(yù)后影響因子，高水平的血清b-FGF能夠增加患者復(fù)發(fā)風(fēng)險[16]。

3.3 酶類蛋白標(biāo)志物

3.3.1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) NSE是神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種蛋白酶，特異性地存在于成熟神經(jīng)元胞漿中，當(dāng)神經(jīng)元受損破裂或血腦屏障被破壞時入血，且濃度變化與腦損傷程度密切相關(guān)。因此血清NSE水平是反映腦損傷的特異性指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤惡性程度愈高，NSE濃度越高，在敲除NSE基因后，能夠降低膠質(zhì)瘤細胞的侵襲和遷移，增強其放化療的敏感度[17]。同時NSE高水平的膠質(zhì)瘤患者較低水平患者其生存期明顯降低。這些研究表明，NSE對于腦膠質(zhì)瘤的診斷、療效評價、預(yù)后判斷有著重要的臨床應(yīng)用價值。

3.3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) MMPs是極為重要的一組蛋白酶，具有降解各種細胞外基質(zhì)的能力。腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力與其誘導(dǎo)產(chǎn)生MMPs活性密切相關(guān)。目前，研究發(fā)現(xiàn)，與腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)的MMPs有MMP-1、-2、-9、-11等。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)患者如果接受貝伐單抗和伊立替康聯(lián)合治療，同時血清MMP-2升高而MMP-9降低，這有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長OS[18]。這些研究結(jié)果說明MMPs水平高低在腦膠質(zhì)瘤診斷，病情進展評估，預(yù)后判斷具有較大意義。

3.4 免疫調(diào)節(jié)因子

3.4.1 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α是一種具有多種生物學(xué)功能的細胞因子，參與腫瘤細胞調(diào)控，在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、殺傷腫瘤細胞方面具有特殊意義。同時它也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)腦損傷患者血清TNF-α水平明顯增高，且顱腦損傷越重，神經(jīng)元的損傷越嚴重，血清中TNF-α升高越明顯。因此，TNF-α的動態(tài)變化能較準(zhǔn)確地反映顱腦損傷的程度，提示TNF-α可作為評估神經(jīng)元損傷嚴重程度的敏感指標(biāo)和顱腦損傷傷情和預(yù)后的重要指標(biāo)之一[19]。

3.4.2 白細胞介素(IL)類 李春生等[20]通過檢測健康對照組和膠質(zhì)瘤組血清IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α后發(fā)現(xiàn)，低級別和高級別腦膠質(zhì)瘤組的這些指標(biāo)顯著升高。高級別組的IL-6、IL-10和TNF-α與低級別組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。他們發(fā)現(xiàn)區(qū)分低級別和高級別腦膠質(zhì)瘤的診斷價值最好的指標(biāo)為IL-10，其診斷靈敏度和特異度分別為74.90%和65.80%。IL-6、IL-10和TNF-α聯(lián)合檢測時其靈敏性和特異性分別為92.30%和93.10%[20]。 另一項研究發(fā)現(xiàn)IL-17水平與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后呈正相關(guān)，IL-17水平有可能是判斷膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的一項獨立因素[21]。

3.5 其他標(biāo)志物

3.5.1 類幾丁質(zhì)酶3樣蛋白(YKL-40) YKL-40是由一些惡性腫瘤細胞(如乳腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞)和一些非惡性細胞(如中性粒細胞、巨噬細胞等)分泌的蛋白，具有促進腫瘤細胞生長和抗凋亡等作用。有文獻報道膠質(zhì)瘤患者血清YKL-40水平不僅顯著高于健康對照組，而且也顯著高于其他腦腫瘤，YKL-40、 胰島素樣生長因四結(jié)合蛋白-2(IGFBP-2)、GFAP聯(lián)合檢測可以區(qū)分腦腫瘤類型，有助于疾病的診斷，而高級別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后YKL-40血清水平與其預(yù)后呈正相關(guān)，提示YKL-40可作為高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后判斷指標(biāo)[22]。

3.5.2 1型胰島素樣生長因子(IGF-Ⅰ)及其結(jié)合蛋白-2(IGFBP-2) 有文獻報道，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者血清學(xué)指標(biāo)IGF-Ⅰ及IGFBP-2水平明顯高于對照組(P<0.05)；Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者IGF-Ⅰ及IGFBP-2水平明顯高于Ⅰ～Ⅲ級患者(P<0.05)。復(fù)發(fā)腫瘤組IGFBP-2濃度也明顯高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)[23]。另有研究顯示，膠質(zhì)瘤腫瘤體積和血漿IGFBP-2水平之間呈正相關(guān)(P=0.025)，IGFBP-2水平可能是腦膠質(zhì)瘤患者一個獨立的預(yù)后影響因素[21]。其他研究也發(fā)現(xiàn)了一些有潛在應(yīng)用價值的膠質(zhì)瘤標(biāo)志物。例如，Popescu等[24]報道尿液中的2-羥基戊二酸蛋白(2-HG)水平有助于區(qū)分IDH突變型和野生型的腦膠質(zhì)瘤。Strojnik等[25]運用時間飛行質(zhì)譜法、高效液相色譜法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)對膠質(zhì)瘤患者血清中的蛋白質(zhì)進行了篩選和驗證，最終鑒定出3個蛋白S100A8、S100A9和CXCL4，并認為它們在膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中起了重要的作用[25]。另有文獻報道C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體、細胞內(nèi)黏附分子-5(ICAM-5)、神經(jīng)細胞黏附分子(NCAM)、免疫球蛋白IgE、神經(jīng)肽Y(NPY)和某些熱休克蛋白 (HSPs)等有助于膠質(zhì)瘤的診斷，并與預(yù)后相關(guān)[12,14-15，24]。

4 總 結(jié)

目前，腦膠質(zhì)瘤的診斷主要依靠超聲波、腦電圖、放射性同位素、核磁共振、病理診斷等檢查。其中膠質(zhì)瘤確診的最主要指標(biāo)是病理診斷，其依賴于腫瘤組織標(biāo)本的獲取。但現(xiàn)實情況是無論腫瘤組織或腦脊液取材都比較困難，而且反映的是腫瘤的靜態(tài)信息。而腦膠質(zhì)瘤患者外周血循環(huán)腫瘤標(biāo)志物的升高可先于影像學(xué)改變和臨床癥狀數(shù)月，而且標(biāo)本便于獲取、方法簡便而且能夠?qū)崿F(xiàn)早期篩查、實時監(jiān)測、療效評價和動態(tài)監(jiān)測，因此，建立和發(fā)展循環(huán)腫瘤標(biāo)志物就成為了膠質(zhì)瘤診斷的新途徑。

迄今，已在膠質(zhì)瘤患者外周血中鑒定出多種有潛在臨床應(yīng)用價值的腫瘤標(biāo)志物。這些標(biāo)志物從層次上可劃分為3類：細胞水平、核酸水平、蛋白水平。細胞水平最主要的腫瘤標(biāo)志物為CTC，目前，臨床上已普遍使用CTC檢查來判斷乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等上皮細胞來源腫瘤患者的預(yù)后情況。國外已有文獻報道在膠質(zhì)瘤患者血液中檢測到CTC，不過膠質(zhì)瘤CTC目前仍處于研究探索階段，與臨床運用還有一定距離。核酸水平上的標(biāo)志物為ctDNA和miRNA。目前，已發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤患者血清中存在特異性的ctDNA和多種與膠質(zhì)瘤相關(guān)的miRNA。由于核酸類標(biāo)志物半衰期比細胞或蛋白質(zhì)更短，因而更靈敏，數(shù)量也更多，可以跟蹤腫瘤的消失、擴散和復(fù)發(fā)，更適合成為腫瘤的生物學(xué)指標(biāo)。因此，ctDNA和miRNA作為腦膠質(zhì)瘤標(biāo)志物潛力巨大，有可能為膠質(zhì)瘤的治療帶來新的希望。蛋白水平上標(biāo)志物從已有文獻來看，數(shù)量眾多。由于血腦屏障的作用，直接源于腫瘤組織的蛋白發(fā)現(xiàn)較少，更多的是腫瘤引發(fā)的衍生蛋白。關(guān)于這些蛋白對膠質(zhì)瘤的診斷和預(yù)后的提示作用臨床上至今尚未達成共識。不過隨著蛋白質(zhì)組檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和眾多研究者的努力，目前，已從膠質(zhì)瘤患者血清蛋白質(zhì)圖譜中篩選出幾個有價值的候選標(biāo)志物，相信能夠為膠質(zhì)瘤患者的診斷與預(yù)后判斷帶來福音。

[1]Lun M,Lok E,Gautam S,et al.The natural history of extracranial metastasis from glioblastoma multiforme[J].J Neurooncol,2011,105(2):261-273.

[2]James PS,Brian VN,Mrissa WM,et al.Brain tumor cells in circulation are enriched for mesenchymal gene expression[J].Cancer Discov,2014,4(11):1299-1309.

[3]陳賢斌，涂明，王成德，等．T細胞亞群和自然殺傷性細胞活性在腦膠質(zhì)瘤患者中表達的意義[J]．醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，42(1)：90-91,124．

[4]Boisselier B,Gállego Pérez-Larraya J,Rossetto M,et al.Detection of IDH1 mutation in the plasma of patients with glioma[J].Neurology,2012,79(16):1693-1698.

[6]Wakabayashi T,Natsume A,Hatano H,et al.p16 promoter methylation in the serum as a basis for the molecular diagnosis of gliomas[J].Neurosurgery,2009,64(3):455-461.

[7]Roth P,Wischhusen J,Happold C,et al.A specific miRNA signature in the peripheral blood of glioblastoma patients[J].J Neurochem,2011,118(3):449-457.

[8]Sun J,Liao K,Wu X,et al.Serum microRNA-128 as a biomarker for diagnosis of glioma[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(1):456-463.

[9]Manterola L,Guruceaga E,Gállego Pérez-Larraya J,et al.A small noncoding RNA signature found in exosomes of GBM patient serum as a diagnostic tool[J].Neuro Oncol,2014,16(4):520-527.

[10]Huang D,Qiu S,Ge R,et al.miR-340 suppresses glioblastoma multiforme[J].Oncotarget,2015,6(11):9257-9270.

[11]Lakomy R,Sana J,Hankeova S,et al.MiR-195,miR-196b,miR-181c,miR-21 expression levels and O-6-methylguanine-DNA methyltransferase methylation status are associated with clinical outcome in glioblastoma patients[J].Cancer Sci,2011,102(12):2186-2190.

[12]Ilhan-Mutlu A,Wagner L,Preusser M.Circulating biomarkers of CNS tumors:an update[J].Biomark Med,2013,7(2):267-285.

[13]Yao B,Zhang LN,Ai YH,et al.Serum S100β is a better biomarker than neuron-specific enolase for sepsis-associated encephalopathy and determining its prognosis:a prospective and observational study[J].Neurochem Res,2014,39(7):1263-1269.

[14]Lange RP,Everett A,Dulloor P,et al.Evaluation of eight plasma proteins as candidate blood-based biomarkers for malignant gliomas[J].Cancer Invest,2014,32(8):423-429.

[15]Myron G,Nik S,Sebastiaan Z,et al.Liquid biopsies in patients with diffuse glioma[J].Acta Neuropathol,2015,129(6):849-865.

[16]Fine HA,Figg WD,Jaeckle K,et al.Phase Ⅱ trial of the antiangiogenic agent thalidomide in patients with recurrent high-grade gliomas[J].J Clin Oncol,2000,18(4):708-715.

[17]Yan T,Kai OS,Lina L,et al.Neuronal markers are expressed in human gliomas and NSE knockdown sensitizes glioblastoma cells to radiotherapy and temozolomide[J].BMC Cancer,2011,11(9):524-535.

[18]Tabouret E,Boudouresque F,Barrie M,et al.Association of matrixmetalloproteinase 2 plasma level with response and survival in patients treated with bevacizumab for recurrent high-grade glioma[J].Neuro Oncol,2014,16(3):392-399.

[19]Juengst SB,Kumar RG,Arenth PM,et al.Exploratory associations with tumor necrosis factor-α,disinhibition and suicidal endorsement after traumatic brain injury[J].Brain Behav Immun,2014,41(10):134-143.

[20]李春生,張朋軍．腦膠質(zhì)瘤患者血清IL-6,IL-8,IL-10和TNF-α的表達及臨床意義[J]．前沿科學(xué)，2013，12(2)：54-58．

[21]Cui X,Xu Z,Zhao Z,et al.Analysis of CD137L and IL-17 expression in tumor tissue as prognostic indicators for gliblastoma[J].Int J Biol Sci,2013,9(2):134-141.

[22]Gállego Pérez-Larraya J,Paris S,Idbaih A,et al.Diagnostic and prognostic value of preoperative combined GFAP,IGFBP-2,and YKL-40 plasma levels in patients with glioblastoma[J].Cancer,2014,120(24):3972-3980.

[23]Lombardi G,Corona G,Bellu L,et al.Diagnostic value of plasma and urinary 2-hydroxyglutarate to identify patients with isocitrate dehydrogenase-mutated glioma[J].Oncologist,2015,20(5):562-567.

[24]Popescu ID,Codrici E,Albulescu L,et al.Potential serum biomarkers for glioblastoma diagnostic assessed by proteomic approaches[J].Proteome Sci,2014,12(1):47-61.

[25]Strojnik T,Smigoc T,Lah TT.Prognostic value of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in the blood of patients with glioma[J].Anticancer Res,2014,34(1):339-347.

重慶市醫(yī)學(xué)科研計劃基金資助項目(2013-2-124)。 作者簡介：林昌海(1986-)，檢驗技師，碩士，主要從事臨床分子檢測及腫瘤遺傳方面研究?！?/p>

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1671-8348(2016)30-4293-04

2016-04-24

2016-07-12)