慢性心衰氣虛血瘀證的研究進(jìn)展*

唐 詠，侯 樂(lè)，李 輝，馮文偉，曾 靖，廖鵬達(dá)，劉煒楓 綜述，陳伯鈞△ 審校

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 廣州 510360；2.廣州市惠愛(ài)醫(yī)院 510370 ；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120；5.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東南海 528000)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.038

慢性心衰氣虛血瘀證的研究進(jìn)展*

唐 詠1，侯 樂(lè)2，李 輝1，馮文偉3，曾 靖4，廖鵬達(dá)4，劉煒楓5綜述，陳伯鈞4△審校

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 廣州 510360；2.廣州市惠愛(ài)醫(yī)院 510370 ；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120；5.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東南海 528000)

慢性心力衰竭；氣虛血瘀證；中醫(yī)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由初始心肌損傷引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下而引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、無(wú)力和液體潴留。心力衰竭是冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、老年退行性心臟瓣膜病等各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，患者的5年存活率與惡性腫瘤相仿。近年來(lái)心力衰竭的發(fā)病率呈持續(xù)增長(zhǎng)，正逐漸成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥[1]。據(jù)我國(guó)50家醫(yī)院的住院病例調(diào)查，CHF住院率占同期心血管疾病的20%，而病死率占40%[2]。因CHF具有高發(fā)病率、高病死率，以及嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量的特點(diǎn)，受到了臨床醫(yī)學(xué)界的重視，也是近年來(lái)中醫(yī)研究的熱門話題。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)沒(méi)有CHF或心力衰竭的病名。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)CHF的臨床表現(xiàn)可歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中的“怔忡”、“心悸”、“喘證”、“支飲”、“水腫”、“積聚”等范疇[3]。近年中醫(yī)對(duì)CHF的認(rèn)識(shí)逐漸趨于一致，認(rèn)為本病病位在心，與肺、脾、腎、肝密切相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛主要為氣虛、陽(yáng)虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濕、水飲[4]。目前，國(guó)內(nèi)CHF中醫(yī)辨證分型暫未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)臨床研究采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將CHF分為以下7種類型：心肺氣虛、氣陰兩虛、心腎陽(yáng)虛、氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛、痰飲阻肺、陰竭陽(yáng)脫。中醫(yī)認(rèn)為CHF的始動(dòng)因素是心氣虛衰，發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是淤血，氣虛血瘀貫穿于本病的全過(guò)程，是主要病理生理基礎(chǔ)。在CHF的諸多證候中，氣虛血瘀證為最常見(jiàn)的證候。據(jù)王娟等[5]對(duì)630例CHF患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，辨證為氣虛+血瘀所占的比例在所有辯證中最高。尹學(xué)鳳等[6]根據(jù)CHF的中醫(yī)辨證分型研究發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證在CHF中最為常見(jiàn)。

1 傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)CHF氣虛血瘀證的認(rèn)識(shí)

證候特點(diǎn)：心悸、怔忡、乏力、倦怠、氣短，活動(dòng)后胸悶加重，夜間憋醒，不能平臥，或胸痛劇烈、如刺如絞、痛有定處，少尿水腫，舌暗紅或紫暗，脈弦澀或促、結(jié)、代。病因病機(jī)分析：《素問(wèn)·五臟生成篇》提到“諸血者，皆屬于心”；明代劉純?cè)凇秱卫分刑岢觥皻馓撏ｏ嫞?yáng)氣內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動(dòng)而悸也”。中醫(yī)認(rèn)為，心主血脈，心氣推動(dòng)血液循行于脈中，周流全身，使心脈、臟腑得到榮養(yǎng)和滋潤(rùn)。心氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢則致瘀滯，血液不能濡養(yǎng)心脈及臟腑，從而影響心臟及其他臟腑的生理功能；心脈失養(yǎng)最終引發(fā)為心力衰竭?？梢?jiàn)，心氣虛是CHF發(fā)病的根本因素。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》提出“無(wú)氣即虛，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣必停留而瘀”。淤血是CHF發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。這是因?yàn)椤皻鉃檠獛洝?、“氣行血行”，淤血既是心氣虛引起的病理產(chǎn)物也是CHF的致病因素。在CHF發(fā)展過(guò)程中先有心氣不足，久而氣虛無(wú)力推動(dòng)血行便出現(xiàn)血瘀這一標(biāo)實(shí)證候，淤血阻脈，影響心的正常搏動(dòng)收縮，從而出現(xiàn)心力衰竭的一系列癥狀。證候分析：心氣虛無(wú)以推動(dòng)血液運(yùn)行，心脈失其血脈潤(rùn)養(yǎng)，心之搏動(dòng)失常，故見(jiàn)心悸，重甚則怔忡；心氣虛無(wú)以推動(dòng)水谷精微化生血液，心血不足，血?dú)馓澨?，故?jiàn)倦怠、乏力；心氣虛則宗氣衰少，心陽(yáng)不振，故見(jiàn)胸悶、氣短，“勞則氣耗”，故往往活動(dòng)后胸悶加重；心氣虛則運(yùn)血無(wú)力，淤血內(nèi)停，不通則痛故見(jiàn)胸痛如刺，痛處固定；心氣虛引起心肺血?dú)獠粫常辖共恍轮薪箻袡C(jī)不利，三焦疏通水道失調(diào)，故見(jiàn)水腫、少尿；舌暗紅或紫暗，脈澀或促、結(jié)、代均為淤血內(nèi)阻之征象。

2 CHF氣虛血瘀證與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

RAAS的激活是心力衰竭惡化進(jìn)展的重要因素[7]。心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)興奮引起全身性和心臟局部的RAAS活性增高。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在RAAS激活中起關(guān)鍵作用[8]，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌間質(zhì)纖維化，引起血管平滑肌收縮，增加心室前后負(fù)荷，介導(dǎo)心肌細(xì)胞溶解凋亡，引起心肌的結(jié)構(gòu)破壞，加重心室重構(gòu)[9]。氣虛血瘀證為CHF最常見(jiàn)的證候。心氣虛則運(yùn)血無(wú)力，導(dǎo)致心功能低下，血行不暢而致瘀，淤阻脈絡(luò)，臟器積血，因而出現(xiàn)血液流變學(xué)、微循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)等相應(yīng)的改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大鼠心力衰竭模型血漿及心肌組織AngⅡ及醛固酮(ALDO)水平顯著增高，心力衰竭的心肌細(xì)胞肥大，膠原蛋白沉積、間質(zhì)增生，心臟重量增高[10]。在研究心力衰竭時(shí)心氣虛與RASS激活程度及纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)活性相關(guān)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)發(fā)生CHF時(shí)隨著心氣虛的加重，RAAS的激活愈加明顯，RASS的激活對(duì)心氣虛加重起重要作用[11]。CHF的嚴(yán)重程度、RASS激活程度與心氣虛的輕重具有一致性，為正相關(guān)的關(guān)系。氣虛導(dǎo)致血瘀，CHF時(shí)血液為高凝狀態(tài)，可能發(fā)生血栓栓塞，而且和CHF的嚴(yán)重程度有關(guān)。血漿中纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)活性增高和RASS激活與發(fā)生血栓栓塞性疾病之間關(guān)系密切。臨床上也證明了RASS激活與CHF氣虛血瘀證，以及心力衰竭后血栓栓塞的關(guān)系密不可分[12]。

3 CHF氣虛血瘀證的細(xì)胞和分子機(jī)制

CHF臨床心力衰竭階段(C階段)的患者多見(jiàn)心悸、怔忡、胸悶、不能平臥、夜間憋醒、口唇青紫、舌質(zhì)暗紫或淤斑、脈澀或結(jié)代。該期中醫(yī)辨證多為氣虛血瘀證。此階段的分子生物學(xué)變化有：(1)血小板的活性增高。凝血系統(tǒng)的活化、血管內(nèi)皮功能的異常導(dǎo)致增強(qiáng)血小板的聚集。作為體內(nèi)血小板活化指標(biāo)之一的β凝血球蛋白含量增高，代表纖維蛋白溶解活性的指標(biāo)D-二聚體含量增高。凝血酶及凝血酶活化等所有指標(biāo)均增高，如抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)、凝血酶原片段1+2(F1+2)、纖維蛋白肽A。血小板糖蛋白ⅡB/ⅢA受體也相應(yīng)變化。(2)心肌細(xì)胞基因的表達(dá)明顯異常?；虻漠惓１磉_(dá)引起心肌結(jié)構(gòu)及功能相應(yīng)的變化，使CHF進(jìn)行性加重。CHF臨床心力衰竭階段應(yīng)側(cè)重研究對(duì)心肌功能起決定性作用的基因，對(duì)這些基因的目的性破壞或目的性過(guò)度表達(dá)進(jìn)行探討。例如肌球蛋白輕鏈磷酸化(MLC-2V)基因的目的性過(guò)度表達(dá)影響心肌的舒張功能。實(shí)驗(yàn)證明，肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2A亞型(SERCA2a)能通過(guò)下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)，降低心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，緩解過(guò)度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。CHF時(shí)肌漿網(wǎng)鈣攝取的變化影響基因的表達(dá)，目前認(rèn)為SERCA2a基因表達(dá)下調(diào)能相對(duì)特異而敏感地對(duì)慢性心臟負(fù)荷的過(guò)重進(jìn)行預(yù)測(cè)[13-14]。(3)GI/GS增高。在心力衰竭階段，G蛋白GI亞型的A2亞基(GIA2)明顯升高但GS亞型無(wú)改變，GI與GS的比值可靈敏地反映心力衰竭的嚴(yán)重程度。(4)心臟受體表達(dá)變化。如AngⅡ受體(主要是AT1受體)通過(guò)降低心肌能量代謝，使興奮收縮耦聯(lián)失衡，過(guò)度激活蛋白激酶C等，刺激心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖，引起心肌肥厚，降低心肌舒縮功能，逐漸發(fā)展為CHF[15]。

4 CHF氣虛血瘀證的的客觀化指標(biāo)

近年來(lái)，隨著對(duì)CHF中醫(yī)辨證研究的不斷深入，多項(xiàng)研究表明，臨床上某些客觀化指標(biāo)與CHF氣虛血瘀證存在相關(guān)性。(1)心功能分級(jí)：根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)將CHF的心功能分級(jí)分為4級(jí)。氣虛血瘀證心功能分級(jí)多為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。段文慧等[16]的研究結(jié)果顯示，心功能Ⅱ級(jí)患者以氣陰兩虛、心血淤阻證為主，心功能Ⅲ級(jí)以氣虛血瘀水停證為主，不同心功能分級(jí)各中醫(yī)證型的分布組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。李健等[17]對(duì)168例CHF患者進(jìn)行辨證分型與心功能分級(jí)的研究，發(fā)現(xiàn)以氣虛為主的CHF患者心功能大多Ⅱ～Ⅲ級(jí)，以陽(yáng)虛為主的CHF患者心功能大多Ⅲ～Ⅳ級(jí)，陽(yáng)虛時(shí)心功能分級(jí)高于氣虛時(shí)心功能分級(jí)(P<0.001)。(2)心臟激素：即指腦鈉肽(BNP)和心鈉肽(ANP)。CHF時(shí)心房心室壓力增高，BNP與ANP分泌增多，尤其是BNP。張藝英等[18]的研究顯示，氣虛血瘀組BNP為(428.31±126.28)pg/mL，該研究也提示了心力衰竭不同證型間BNP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)，且BNP水平由高至低依次為心腎陽(yáng)虛組、氣虛血瘀阻、氣陰兩虛組，BNP水平與不同中醫(yī)證型呈明顯正相關(guān)(r=0.87，0．65；P<0．01)。周育平等[19]對(duì)208例心力衰竭患者不同證型與N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)關(guān)系研究的結(jié)果顯示，氣虛血瘀組NT-proBNP為96.58～935.10 pg/mL，中位數(shù)為349.40 pg/mL，且提示病情越嚴(yán)重，NT-proBNP升高越明顯，心腎陽(yáng)虛、陽(yáng)虛水泛證組NT-proBNP水平明顯高于氣陰兩虛、心肺氣虛、痰飲阻肺和氣虛血瘀證組(P<0．05)。(3)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)：LVEF是指心臟收縮期與舒張期的比值，一般50%以上屬于正常范圍，可靈敏地反映左心功能，是反映心肌泵功能的指標(biāo)。韓玲等[20]將80例CHF患者進(jìn)行中醫(yī)辨證與LVEF關(guān)系研究的結(jié)果顯示，氣虛血瘀證LVEF為(33.16±6.79)%，且CHF不同證型組與CHF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.05，P<0．05)，提示病情越嚴(yán)重，LVEF值越小，CHF患者從痰瘀互阻、氣虛血瘀、心腎陽(yáng)虛、陽(yáng)虛水泛LVEF分布水平呈依次降低趨勢(shì)。

5 CHF氣虛血瘀證的現(xiàn)代中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，CHF氣虛血瘀證為本虛標(biāo)實(shí)之證，心氣虛為本，血瘀為標(biāo)，應(yīng)以標(biāo)本兼治、扶正祛邪為治則，以益氣活血化瘀為治法，或輔以溫通利水。CHF氣虛血瘀證的現(xiàn)代中醫(yī)治療多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，在西醫(yī)的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加上具益氣活血化瘀功用的中藥方劑或中草藥及其成品。多項(xiàng)研究表明，中西醫(yī)結(jié)合組治療CHF氣虛血瘀證的療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且安全性好。孫燦朝等[21]將60例氣虛血瘀型心力衰竭病患者隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，對(duì)照組單純給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用保元湯合桃紅四物湯加減，結(jié)果提示治療組優(yōu)于對(duì)照組。范倩等[22]對(duì)80例CHF氣虛血瘀證進(jìn)行研究，治療組為西醫(yī)常規(guī)治療加中草藥：黃芪30 g，黨參30 g，丹參30 g，川芎15 g，桃仁15 g，紅花15 g，茯苓15 g，炙甘草6 g；對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，治療組顯著降低NT-proBNP濃度，縮小了左室舒末內(nèi)徑(LVEDD)及左室收末內(nèi)徑(LVESD)，增加了LVEF。黃飛翔等[23]將120例CHF氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組給予中西醫(yī)結(jié)合治療，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加口服益氣活血類中藥健心顆粒(免煎藥顆粒)：生黃芪30 g，紅參10 g，生蒲黃15 g，丹參15 g，豬苓20 g，白術(shù)12 g，桂枝9 g，葶藶子15 g，三七3 g；對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果表明治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組顯著降低BNP水平，增加了LVEF、延長(zhǎng)了6 min步行試驗(yàn)(6 MWT)的距離，改善了NYHA心功能，且未見(jiàn)不良反應(yīng)。

6 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)CHF的深入研究，目前認(rèn)為心室重構(gòu)是其發(fā)生、發(fā)展的病理生理機(jī)制，同時(shí)神經(jīng)體液機(jī)制如RAAS激活，以及細(xì)胞因子在CHF發(fā)展中的作用越來(lái)越受重視?；趯?duì)CHF病理生理機(jī)制不斷深入的認(rèn)識(shí)，諸多學(xué)者從各種角度對(duì)CHF的氣虛血瘀證候本質(zhì)進(jìn)行了研究，且在CHF氣虛血瘀證與RAAS激活或細(xì)胞和分子機(jī)制的研究取得一定進(jìn)展，使傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)CHF氣虛血瘀證病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)與人體現(xiàn)代病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)結(jié)合在一起。研究表明，部分客觀指標(biāo)與CHF氣虛血瘀證及CHF的其他證型呈明顯相關(guān)性，提示相關(guān)的客觀化指標(biāo)可能為CHF氣虛血瘀證的診斷提供客觀化依據(jù)，為中醫(yī)臨床的微觀辨證提供了量化指標(biāo)[13-16]。然而，盡管CHF氣虛血瘀證與RAAS激活及細(xì)胞分子機(jī)制的關(guān)系有一定研究進(jìn)展，但在目前的臨床診療中卻未得到很好的應(yīng)用與體現(xiàn)，表明基礎(chǔ)研究和臨床研究可能存在一定脫節(jié)的情況。另外，應(yīng)用客觀指標(biāo)進(jìn)行中醫(yī)辨證存在一定的局限性，這是因?yàn)橹嗅t(yī)辨證具有明顯的整體性，CHF氣虛血瘀證可能涉及多器官或多系統(tǒng)的病理改變，涉及多層次和多方面物質(zhì)基礎(chǔ)，但某一客觀指標(biāo)具有明顯的客觀性及專一性，體現(xiàn)不出中醫(yī)辨證的系統(tǒng)性和整體性，不能反映中醫(yī)辨證本質(zhì)。微觀的指標(biāo)與證候間對(duì)應(yīng)非線性關(guān)系，目前暫未找到具有相對(duì)排他的某一或某些理化指標(biāo)可作為氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥是我國(guó)偉大的寶庫(kù)，中醫(yī)對(duì)辨證治療CHF有著2 000多年的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)理論對(duì)疾病客觀規(guī)律的認(rèn)識(shí)是不同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種語(yǔ)言，這種語(yǔ)言有一定的局限性，但也有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所不可超越的地方。探索傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合發(fā)揮治病的最佳之路還是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。盡管不少研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療CHF氣虛血瘀證的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，但要獲得更可靠的研究結(jié)果還需進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81303117)；步長(zhǎng)制藥科研基金資助項(xiàng)目(20130818)。 作者簡(jiǎn)介：唐詠(1980-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事心血管病的中西醫(yī)結(jié)合診治與研究?！?/p>

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1671-8348(2016)30-4290-04

2016-03-07

2016-06-20)