EB病毒動(dòng)物模型的研究進(jìn)展*

王　芝,祁承林，李　恒，杜　龍 綜　述，唐安洲 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧 530021)

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EB病毒動(dòng)物模型的研究進(jìn)展*

王芝,祁承林，李恒，杜龍 綜述，唐安洲△審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧 530021)

EB病毒；動(dòng)物模型；鼻咽癌

EB病毒(Epstein Barr Virus，EBV)是1964年首次從Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中分離得到的具有嗜B淋巴細(xì)胞特性的人類皰疹病毒。該病毒在人群中的感染率高達(dá)90%，人類通常在嬰幼兒時(shí)期就感染了EBV，并終身攜帶[1]。EBV與多種疾病關(guān)系密切，包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒相關(guān)性噬紅細(xì)胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、胃癌、霍奇金淋巴瘤等[2]。其中, NPC是我國(guó)華南地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于其發(fā)生的解剖位置隱匿，具有明顯的地域性，且在國(guó)際上研究相對(duì)較少，目前NPC的研究面臨諸多難題。因此，構(gòu)建EBV相關(guān)的動(dòng)物模型對(duì)于研究EBV與NPC及其他相關(guān)疾病之間的關(guān)系，以及EBV在疾病發(fā)生、發(fā)展中所起到的作用具有重要意義。從發(fā)現(xiàn)EBV至今，國(guó)內(nèi)外學(xué)者為建立其動(dòng)物模型付出了巨大的努力，但成果并不理想。本文就近年來(lái)已報(bào)道的EBV動(dòng)物模型進(jìn)行綜述，探討目前存在的問(wèn)題及未來(lái)的研究方向，以期為今后研究EBV提供資料。

1　EBV動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

1.1靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型研究表明，許多舊世界猴由于存在對(duì)皰疹病毒有交叉反應(yīng)的抗體，對(duì)皰疹病毒不具感染性，EBV的宿主范圍僅為人及新世界猴[包括棉頂狨猴(the cotton-top marmoset)、普通狨猴(the common marmoset)和貓頭鷹猴(the owl monkey)][3]。早在20世紀(jì)80年代，陸續(xù)有學(xué)者研究了EBV對(duì)新世界猴等的感染情況。有研究通過(guò)靜脈結(jié)合腹腔及皮下的方式，對(duì)8只棉頂狨猴分別接種EBV誘導(dǎo)的永生化淋巴細(xì)胞及EBV懸液，其中各有一半的棉頂狨猴是在免疫抑制之后被接種的[4]。結(jié)果接種EBV誘導(dǎo)的永生化淋巴細(xì)胞組和EBV懸液組分別有1/4和3/4的動(dòng)物被誘導(dǎo)出淋巴瘤。值得一提的是，成瘤的4只動(dòng)物中有3只接受了免疫抑制劑，并且其中2只誘導(dǎo)出多種腫瘤。這些在免疫抑制狀態(tài)下的棉頂狨猴感染EBV后均產(chǎn)生了一系列的免疫反應(yīng)，包括一些不明顯的感染和一些明顯的腫瘤形成，這一現(xiàn)象與免疫系統(tǒng)削弱的人類在EBV感染后被誘導(dǎo)出相關(guān)疾病極為相似。Niedobitek等[5]建立了EBV持續(xù)性感染棉頂狨猴的模型，并最終發(fā)展為淋巴瘤。Cleary等[6]用高滴度的EBV懸液接種棉頂狨猴，結(jié)果誘導(dǎo)出多種淋巴瘤，包括淋巴系母細(xì)胞腫瘤及漿細(xì)胞腫瘤，并用多種方法檢測(cè)出這些腫瘤包含了EBV基因、表達(dá)了EBV所有的潛伏性蛋白，這與EBVⅢ型潛伏性感染極其相似。EBV誘導(dǎo)的惡性腫瘤通常是致命的，但由于機(jī)體的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答，其誘導(dǎo)的感染性損傷則多是可逆的，這些實(shí)驗(yàn)中EBV誘導(dǎo)的淋巴瘤在嚴(yán)重免疫削弱人群所患惡性淋巴組織增生相關(guān)研究中有著重要價(jià)值。普通狨猴也曾作為研究EBV的動(dòng)物模型，有研究者成功建立了EBV持續(xù)感染普通狨猴的動(dòng)物模型，遺憾的是，僅在狨猴體內(nèi)檢測(cè)到不典型的傳染性單核細(xì)胞增多及相關(guān)的抗體的變化，未能誘導(dǎo)出淋巴瘤[7]。

1.2嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺失(severe combined immune-deficiency，SCID)小鼠模型1988年，Mosier等[8]在體外利用EBV的病毒懸液感染人外周血淋巴細(xì)胞(human peripheral blood lymphocyts，huPBLs)建立淋巴系母細(xì)胞(lymphoblastoid cell lines，LCLs)，后接種至SCID小鼠腹腔以對(duì)其進(jìn)行人類免疫功能的重建，構(gòu)建了人源性SCID小鼠(hu-PBL-SCID mice)模型，成功地觀察到B淋巴細(xì)胞組織增生及淋巴瘤。國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有學(xué)者在研究中同樣證實(shí)了這一結(jié)果[9-11]。有研究證明大多數(shù)外周血淋巴細(xì)胞(peripheral blood lymphocyts，PBL)可在免疫重建的SCID小鼠體內(nèi)存活2～4周，然后自然死亡[12]。有學(xué)者將EBV陽(yáng)性胃癌細(xì)胞移植到SCID小鼠身上，成功誘導(dǎo)出EBV相關(guān)胃癌模型[13]。在EBV潛伏基因表達(dá)模式等方面，移植胃癌和原胃癌細(xì)胞完全一致, 可以作為研究這種特殊類型胃癌的動(dòng)物模型。另有研究通過(guò)建立EBV感染的SCID小鼠模型，證實(shí)在小鼠的腫瘤細(xì)胞中能檢測(cè)出EBV核抗原Ⅰ(EBV encoded nuclear antigen-1，EBNA-1)的mRNA表達(dá)，提示EBNA-1可能是臨床EBV相關(guān)腫瘤的治療靶點(diǎn)[14]。最近，有研究通過(guò)建立SCID小鼠誘發(fā)淋巴瘤動(dòng)物模型，檢測(cè)到潛伏膜蛋白(latent membrane protein，LMP)的表達(dá)上調(diào)，推測(cè)其可能是EBV主要的致病因子，在淋巴細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程中可能發(fā)揮了重要作用[15]。Ma等[16]通過(guò)接種CD34+細(xì)胞對(duì)SCID小鼠進(jìn)行免疫重建，后接種EBV的病毒懸液建立動(dòng)物模型，證明了EBV早期裂解蛋白對(duì)于淋巴瘤產(chǎn)生的作用。Chijioke等[17]通過(guò)建立SCID小鼠感染EBV模型，證明了人類自然殺傷細(xì)胞(human natural killer cells，NK細(xì)胞)可以抑制EBV裂解性感染，進(jìn)而降低傳染性單核細(xì)胞增多癥及淋巴瘤的發(fā)生。Hartlage等[18]通過(guò)建立hu-PBL-SCID小鼠模型，研究了EBV相關(guān)裂解蛋白(BamH Ⅰ Z left fragment 1，BZLF1)有可能成為研發(fā)EBV疫苗的靶向抗原，這項(xiàng)研究對(duì)于EBV疫苗及相關(guān)疾病的預(yù)防控制有著重要的價(jià)值。

1.3轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是指用人工的方法將致病基因與啟動(dòng)子連接后通過(guò)顯微注射、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、胚胎干細(xì)胞、精子載體等技術(shù)導(dǎo)入宿主動(dòng)物體內(nèi),使之整合到宿主基因組而穩(wěn)定表達(dá),并具有遺傳功能的一類動(dòng)物。

目前，EBV轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型大多局限于針對(duì)EBNA-1或潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)等單個(gè)基因而建立的。有研究通過(guò)連接EBNA-1基因與免疫球蛋白基因啟動(dòng)子Eμ制備轉(zhuǎn)基因小鼠，成功地在這些小鼠身上發(fā)現(xiàn)了淋巴瘤[19]。這一團(tuán)隊(duì)還曾用同樣的方法制備Eμ與LMP1基因連接的轉(zhuǎn)基因小鼠，但除口腔黏膜白斑的上皮增生性病變外，未見(jiàn)其他異常，且小鼠大部分在發(fā)育期死亡，未能檢測(cè)到腫瘤的發(fā)生，但這項(xiàng)研究證明了LMP1可以激活多種關(guān)鍵因子并促進(jìn)新生血管的形成及炎性反應(yīng)，更進(jìn)一步地證實(shí)了淋巴細(xì)胞缺陷能削弱LMP1的促炎性反應(yīng)及致癌作用。這一研究探索了EBV相關(guān)惡性腫瘤及其主要致癌因子，也為治療和干預(yù)EBV相關(guān)疾病打下了基礎(chǔ)[20]。有研究者通過(guò)構(gòu)建含金屬硫蛋白基因-1(metallothionein-1，MT-l)調(diào)控區(qū)和LMP基因的pBR322-MT-LMP質(zhì)粒, 用顯微注射法將MT-LMP轉(zhuǎn)基因接種于小鼠受精卵內(nèi)制備轉(zhuǎn)基因小鼠的動(dòng)物模型，構(gòu)建了攜帶LMP基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，成功率為8%[21]。有學(xué)者通過(guò)獲得帶有CMV啟動(dòng)子的EBV膜抗原(membrane antigen，MA)片段，采用顯微注射法將其注入小鼠受精卵的雄性原核中，制備了攜帶LMP1(BLLF1)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠, 并用各種檢測(cè)方法分析了BLLF1基因在轉(zhuǎn)基因小鼠外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)及MA在細(xì)胞中的表達(dá)部位[22-23]，為深入研究EBV感染與自身免疫病的關(guān)系提供了有利的動(dòng)物模型。有研究通過(guò)連接免疫球蛋白中的重鏈啟動(dòng)子和增強(qiáng)子與LMP1基因，成功構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因小鼠并檢測(cè)到B淋巴細(xì)胞瘤的發(fā)生，致瘤率高達(dá)42%[24]。此外，研究者對(duì)這批轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行EBV相關(guān)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)只有LMP1表達(dá)水平較高,由此證明了LMP1蛋白對(duì)于EBV致瘤的作用極其關(guān)鍵,是具有致瘤作用的蛋白質(zhì)。有學(xué)者構(gòu)建了表達(dá)EBV潛伏膜蛋白2A(latent membrane protein 2A，LMP2A)的轉(zhuǎn)基因小鼠, 表明LMP2A可以提供B淋巴細(xì)胞受體陰性的B淋巴細(xì)胞存活信號(hào), 并發(fā)現(xiàn)LMP2A對(duì)于淋巴瘤的發(fā)生也至關(guān)重要[25]。有研究利用ED-L2是存在于EBV基因組內(nèi)部嗜鱗狀上皮的相對(duì)特異啟動(dòng)子這一特性，構(gòu)建了周期素D1(Cyclin-D1)的轉(zhuǎn)基因小鼠, 結(jié)果在口腔、食管、前胃等部位的鱗狀上皮發(fā)現(xiàn)了異常增生[26]，并導(dǎo)致細(xì)胞周期、表皮生長(zhǎng)因子受體、p53蛋白活性的異常[27]。有研究者構(gòu)建了ED-L2、PLUNC-P雙啟動(dòng)子調(diào)控NPC來(lái)源的LMP1表達(dá)載體,采用受精卵前核顯微注射法構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠，獲得了58只轉(zhuǎn)基因鼠，其中4只整合陽(yáng)性,并發(fā)現(xiàn)1只轉(zhuǎn)基因小鼠的鼻咽、前胃、舌根等部位有外源基因的表達(dá)，但在鼻咽上皮細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)明顯的病理改變[28]。有學(xué)者采用免疫球蛋白基因啟動(dòng)子構(gòu)建了可以表達(dá)人補(bǔ)體受體Ⅱ型基因(CR2)的轉(zhuǎn)基因小鼠,在這些轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了外周血B淋巴細(xì)胞被EBV感染,說(shuō)明EBV確實(shí)可以通過(guò)人CR2進(jìn)入B淋巴細(xì)胞[29]。有研究采用SV40啟動(dòng)子與EBV核抗原2(EBV encoded nuclear antigen-2，EBNA-2)基因連接構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因小鼠模型,在這些動(dòng)物體內(nèi)檢測(cè)到EBNA-2的表達(dá)，并觀察到腎小管增生性病變, 繼而發(fā)展到腎腺癌[30]。馮湘玲等[31]將ED-L2-綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)注射入爪蟾受精卵制備了轉(zhuǎn)基因蛙,研究了EBV中啟動(dòng)子ED-L2啟動(dòng)GFP在爪蟾早期胚胎中的表達(dá)情況,為研究和判斷啟動(dòng)子在體內(nèi)的組織特異性提供了一種有效的方法。最近，Chang等[32]通過(guò)連接C57BL/6啟動(dòng)子與LMP2A基因，制備出LMP2A的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)表達(dá)LMP2A基因的小鼠腦脊髓炎癥較不表達(dá)的小鼠加重且發(fā)生率更高，說(shuō)明LMP2A可以提高抗原提呈功能，促進(jìn)炎癥的發(fā)生、發(fā)展。此外，還研究了LMP1和LMP2A是否可以在轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)共表達(dá)，以及LMP2A是否可以對(duì)LMP1的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。這一研究證實(shí)，在體外LMP1可以上調(diào)B淋巴細(xì)胞活化因子并促進(jìn)其增生，而LMP2A的共表達(dá)可以修復(fù)B淋巴細(xì)胞，表明LMP2A可能通過(guò)調(diào)控腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2A(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2A，TRAF2A)來(lái)調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能[33]。黃海城[34]通過(guò)連接NPC來(lái)源的LMP1(N-LMP1)和CR2，分別利用泛表達(dá)啟動(dòng)子CMV和嗜鱗狀上皮啟動(dòng)子ED-L2，篩選出整合了N-LMP1和CR2雙基因的細(xì)胞系,將其與卵母細(xì)胞融合,通過(guò)電激活和化學(xué)激活后，將產(chǎn)生的重構(gòu)胚移植到受體母豬的子宮內(nèi),受孕3個(gè)月后共生產(chǎn)出16頭小豬,其中轉(zhuǎn)基因陽(yáng)性豬6頭，但這6頭陽(yáng)性克隆豬均在2周內(nèi)死亡,未能檢測(cè)RNA和蛋白質(zhì)水平是否表達(dá),分別解剖出舌、喉咽、會(huì)厭等部位，蘇木精-伊紅(HE)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)組織形態(tài)有異常，究其原因可能與豬存活的時(shí)間太短有關(guān)。這項(xiàng)研究雖未能達(dá)到預(yù)期的效果，但已經(jīng)將NPC的相關(guān)基因運(yùn)用到除轉(zhuǎn)基因小鼠以外的動(dòng)物模型上，進(jìn)行了有意義的嘗試，同時(shí)也為以后構(gòu)建豬NPC模型提供了一些有價(jià)值的參考資料。

1.4兔子、豚鼠EBV動(dòng)物模型有學(xué)者通過(guò)口腔接種B95-8細(xì)胞的細(xì)胞懸液入健康大白兔體內(nèi)，雖然在接種之后2 h內(nèi)觀察到抗EBV衣殼抗原(viral capsid antigen，VCA)-IgG及EA-DR IgG水平升高，但由于未能檢測(cè)到其他感染跡象，也未見(jiàn)任何腫瘤的發(fā)生，尚不能認(rèn)為這些兔子被EBV的病毒懸液成功感染[35]。有研究通過(guò)對(duì)7只健康兔子進(jìn)行靜脈注射接種EBV的病毒懸液，結(jié)果在其中6只日本大白兔血清中檢測(cè)到抗EBV相關(guān)抗體水平的升高；5只外周血中檢測(cè)到EBV DNA的存在；組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其中2只兔子的脾臟及淋巴組織中的一些淋巴細(xì)胞表達(dá)了EBV編碼的小RNA1(EBV-encoded small RNA1，EBER1)及EBV相關(guān)蛋白，且這些淋巴細(xì)胞主要為B淋巴細(xì)胞[36]。這一研究表明，EBV可以通過(guò)靜脈接種的方式感染兔子，但由于EBV與NPC關(guān)系密切，建立鼻腔或口腔接種EBV的動(dòng)物模型對(duì)研究EBV及其致病機(jī)制顯然更為必要。該團(tuán)隊(duì)也通過(guò)鼻腔結(jié)合口腔的方式對(duì)大白兔接種EBV的病毒懸液，結(jié)果與之前相似，10只兔子中有4只在接種后成功感染了EBV，在外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheralblood mononuclear cells，PBMCs)中檢測(cè)到EBV拷貝數(shù)升高及相關(guān)基因mRNA的表達(dá)，還檢測(cè)出相關(guān)抗體水平的升高。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，其中1只兔子脾臟及淋巴組織中的淋巴結(jié)表達(dá)了EBER1、LMP1及EBNA-2[37]。之后，該團(tuán)隊(duì)又通過(guò)培養(yǎng)人EBV陽(yáng)性的B淋巴瘤細(xì)胞(P3HR-1)獲得EBNA-2缺失的EBV，分別通過(guò)靜脈注射(n=4)及鼻腔接種(n=8)的方式感染兔子，結(jié)果僅2只兔子PBMCs中檢測(cè)到EBV DNA的存在及相關(guān)基因的表達(dá)。進(jìn)而將這一結(jié)果與前期研究結(jié)果[36-37]比較，證明從B95-8細(xì)胞中獲得的標(biāo)準(zhǔn)EBV對(duì)兔子的感染率[91%(10/11 )]比EBNA-2缺失的EBV高[17%(2/12)]。這一研究首次通過(guò)建立自然感染EBV的動(dòng)物模型，闡明了EBNA-2在其感染機(jī)體中的作用[38]，具有重要的指導(dǎo)意義。Rajcáni 等[39]通過(guò)鼻腔結(jié)合口腔的方式對(duì)兔子接種EBV，結(jié)果顯示感染了EBV的兔子體內(nèi)相關(guān)抗體Zta/BZLF1 IgG、早期抗原(EA)抗體IgG、及VCA IgG水平均有上升，但EBNA-1 IgG水平始終未上升，并且也未能出現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)。由此說(shuō)明，EBNA-1在被感染的兔子體內(nèi)缺失，并且兔子感染EBV與人類感染EBV所導(dǎo)致的機(jī)體反應(yīng)不同。Khan等[40]通過(guò)靜脈注射的方式對(duì)6只美國(guó)大白兔接種EBV的病毒懸液，結(jié)果6只兔子血清中都檢測(cè)到抗EBV相關(guān)抗體IgG及IgM水平的升高，而PBMCs中EBV DNA只是短暫的被檢測(cè)到；接種EBV 10周后，對(duì)這6只兔子進(jìn)行持續(xù)15 d的環(huán)孢素A(每日20 mg/kg)肌內(nèi)注射以進(jìn)行免疫抑制，在免疫抑制后，仍然存活的4只兔子PBMCs中很容易地檢測(cè)到EBV DNA的存在及相關(guān)基因的表達(dá)，并觀察到EBV拷貝數(shù)明顯升高。對(duì)所有4只兔子進(jìn)行大體解剖及病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其中3只兔子出現(xiàn)脾臟腫大，且在這3只兔子的脾臟及肝臟中均能檢測(cè)到EBER1、LMP1、EBNA-1及EBNA-2的表達(dá)。這一研究再次證實(shí)了兔子對(duì)EBV的易感性，也表明被感染的淋巴細(xì)胞在免疫抑制的狀態(tài)下能夠增殖。以上研究分別通過(guò)不同的方式接種EBV，靜脈接種較口腔或鼻腔接種感染率更高，免疫抑制則能增加感染率，但無(wú)論是何種方式接種EBV的兔子模型，均未能檢測(cè)到任何EBV相關(guān)惡性腫瘤或淋巴組織的增生。劉國(guó)超等[41]分別通過(guò)靜脈接種及鼻腔結(jié)合口腔接種EBV懸液的方式感染20只豚鼠建立動(dòng)物模型，結(jié)果兩種感染方式均出現(xiàn)抗EBV相關(guān)抗體VCA-IgG及EBNA-IgG水平的升高；鼻腔滴鼻結(jié)合口腔接種的10只豚鼠有6只檢測(cè)到EBV相關(guān)基因的表達(dá)，而靜脈接種的10只豚鼠均未見(jiàn)相關(guān)基因的表達(dá)；解剖豚鼠的腮腺、肺、脾臟、肝臟等器官組織進(jìn)行病理切片分析結(jié)果顯示，鼻腔結(jié)合口腔的10只豚鼠中有5只發(fā)生不同程度的病變，包括肺間質(zhì)水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等，而靜脈接種的10只豚鼠中僅1只出現(xiàn)輕微的肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。該學(xué)者首次應(yīng)用豚鼠作為研究EBV的動(dòng)物模型，盡管未能誘導(dǎo)出EBV相關(guān)腫瘤，也為研究EBV感染、預(yù)防及治療其相關(guān)疾病提供了基礎(chǔ)。

2　小結(jié)與展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的EBV動(dòng)物模型包括靈長(zhǎng)類、SCID小鼠、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，以及兔子和豚鼠4大類，這些動(dòng)物模型在研究EBV感染、致病機(jī)制及預(yù)防治療等方面有重要作用，但也存在著一些弊端。以往的實(shí)驗(yàn)中，新世界猴作為最接近人類的EBV動(dòng)物模型，雖然已經(jīng)取得了一定的成果，但是其作為EBV動(dòng)物模型也具有局限性，因?yàn)檫@些動(dòng)物都未能通過(guò)正常的口咽接種感染EBV，或即使感染后也未能在體內(nèi)病毒的持續(xù)存在下誘導(dǎo)出淋巴瘤。再加上新世界猴物種瀕臨滅絕，極其珍貴，以及保護(hù)政策、倫理學(xué)的要求限制了其在EBV動(dòng)物模型中的繼續(xù)使用，導(dǎo)致自20世紀(jì)90年代后EBV新世界猴動(dòng)物模型的研究停滯不前。SCID小鼠動(dòng)物模型為EBV的研究提供了良好平臺(tái)，尤其在研究EBV對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響方面有著重要的意義，但其為嚴(yán)重免疫缺陷個(gè)體，并不適合研究免疫系統(tǒng)正常個(gè)體EBV的感染及致病機(jī)制。而轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為這類動(dòng)物模型能夠靶向研究單個(gè)易感基因，對(duì)研究EBV的致病機(jī)制起到不可替代的作用，但直到目前，建立的EBV轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型無(wú)一例外的是針對(duì)局部致病機(jī)制及單個(gè)易感基因，不能模擬人的整體感染環(huán)境，這對(duì)研究由多種基因相互作用而致病的人類疾病是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。而兔子和豚鼠的模型雖然是EBV自然感染的動(dòng)物模型，但其感染效果比較差，且作為低等哺乳類動(dòng)物，與人類同源性相差甚遠(yuǎn)。雖能在分子細(xì)胞層次上對(duì)研究EBV提供極大幫助，但在研究人類特有的疾病方面，仍然有著不容忽視的缺陷。未來(lái)對(duì)于EBV的研究，如能在兔子及豚鼠自然感染EBV的基礎(chǔ)上使用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，將在整體水平上具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。因此，建立一種在遺傳特征、生理解剖及病毒感染特性等方面與靈長(zhǎng)類甚至人類之間相似性更高的動(dòng)物模型，成為近年來(lái)研究EBV及其相關(guān)疾病的迫切要求。在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，建立一種非人靈長(zhǎng)類的EBV動(dòng)物模型，將為研究EBV感染人體的機(jī)制、致病機(jī)制，以及預(yù)防與治療相關(guān)疾病打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.040

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，E-mail:anzhoutang@126.com。

廣西科技廳廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(11-31-03)。作者簡(jiǎn)介：王芝(1989-)，在讀碩士研究生，主要從事EB病毒動(dòng)物模型的構(gòu)建研究。

R373

A

1671-8348(2016)19-2709-04

2016-01-08

2016-02-22)