復(fù)方磺胺甲噁唑治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床研究*

曹培明，楊　梅，沈　明 綜　述，嚴(yán)曉峰，陳耀凱 審　校

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心　400036)

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復(fù)方磺胺甲噁唑治療耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的臨床研究*

曹培明，楊梅，沈明 綜述，嚴(yán)曉峰△，陳耀凱 審校

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心400036)

復(fù)方磺胺甲噁唑；耐多藥；廣泛耐藥；結(jié)核病

中國(guó)是耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，尤其是耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)，是目前結(jié)核病控制工作中遇到的重大挑戰(zhàn)和主要障礙。2010年中國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)每年約有10萬(wàn)例新發(fā)MDR-TB患者，XDR-TB更是占據(jù)所有菌株的2.1%[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和國(guó)家交通越來(lái)越便捷，人口流動(dòng)加速，加之人類免疫缺陷病毒感染率升高，使得耐藥菌株不斷增多，傳播更快更廣，MDR-TB和XDR-TB的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，給臨床治療帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[2]。有學(xué)者提出老藥再用，并發(fā)現(xiàn)一些古老的抗菌藥物在治療耐藥性細(xì)菌感染疾病中取得了一些可喜的效果[3]。本文對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZ.Co)治療MDR-TB和XDR-TB的臨床應(yīng)用新進(jìn)展作一綜述，旨為MDR-TB和XDR-TB的臨床治療提供新思路。

1　抗結(jié)核藥物的歷史及現(xiàn)狀

磺胺類藥物在20世紀(jì)30年代至50年代早期，曾被作為單一藥物治療結(jié)核病并取得了較好的效果。鏈霉素(streptomycin，SM)和對(duì)氨基水楊酸鈉(sodiumpara-aminsalicylate，PAS)是20世紀(jì)40年代后期發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核藥物，并且兩者聯(lián)合用藥的療效明顯優(yōu)于單一用藥，還可以防止結(jié)核桿菌耐藥[4]。隨后，發(fā)現(xiàn)異煙肼(isoniazid，INH)的抗結(jié)核桿菌作用，且INH與PAS聯(lián)用進(jìn)一步提高了抗結(jié)核桿菌的臨床療效[5]，磺胺類藥物在治療結(jié)核病的應(yīng)用中逐漸退出了歷史舞臺(tái)。1952年，有學(xué)者提出使用聯(lián)合SM、INH及PAS的三聯(lián)療法，連續(xù)用藥18～24個(gè)月，并可根據(jù)患者的個(gè)體情況，用氨硫脲(thioacetazone，TB1)或乙胺丁醇(ethambutol，EMB)替換PAS，該療法取得了較好的臨床效果[6-7]。利福平(rifapicin，RFP)于1965年在臨床應(yīng)用，并有臨床報(bào)道指出INH與RFP聯(lián)用的療程可縮短9個(gè)月；接著臨床發(fā)現(xiàn)一種20世紀(jì)50年代就用于抗結(jié)核桿菌的吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)與INH或FRP聯(lián)用治療肺結(jié)核有更大優(yōu)勢(shì)，療程可進(jìn)一步縮短至6個(gè)月[8]。隨著抗結(jié)核桿菌藥物的不斷增多，經(jīng)典藥物耐藥性的出現(xiàn)，在20世紀(jì)90年代，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將抗結(jié)核藥物分為一線和二線藥物[9-10]，其中常見的一線藥物有RFP、INH、EMB、PZA等；常見的二線藥物包括阿米卡星(amikacin，AMK)、卷曲霉素、卡那霉素(kanamycin，KM)、丙硫異煙胺、SM、TB1、PAS、氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，Cfx)、左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)等[11]。目前，抗結(jié)核藥按5組分類：一線口服類抗結(jié)核藥物，有RFP、INH、EMB、PZA；注射類抗結(jié)核藥，有AMK、KM、SM、卷曲霉素；氟喹諾酮類藥物，有Lfx、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)、莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)；二線口服類抗結(jié)核藥物，有丙硫異煙胺、PAS、TB1、環(huán)絲氨酸、特立齊酮(terizidone，Trd)；其他種類抗結(jié)核藥：貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdp)、德拉馬尼(delamanid，Dlm)、氯法齊明(clofazimine，Cfz)、利奈唑胺(Linezolid，Lzd)、克拉霉素(clarithromycin，Clr)、阿莫西林/克拉維酸(amoxicillin/clavulanate，Amx/Clv)等。

2　耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生及現(xiàn)狀

雖然抗結(jié)核藥物在近幾十年來(lái)挽救了無(wú)數(shù)患者的生命，但隨著抗結(jié)核藥物的廣泛使用和多種藥物的聯(lián)合使用，加上臨床不合理用藥現(xiàn)象，使得結(jié)核菌的耐藥現(xiàn)象越來(lái)越普遍，耐藥性越來(lái)越強(qiáng)[12]。有研究報(bào)道顯示，SM在臨床使用數(shù)月后就出現(xiàn)了耐藥結(jié)核菌菌株；RFP雖然在臨床效果和用藥時(shí)間上具有明顯優(yōu)勢(shì)，但隨著RFP的臨床應(yīng)用增多和時(shí)間延長(zhǎng)，結(jié)核菌對(duì)RFP的耐藥現(xiàn)象不斷增強(qiáng)，MDR-TB病例報(bào)道不斷增多。MDR-TB是指患者排出的結(jié)核菌至少對(duì)包括RFP和INH在內(nèi)的兩種或多種藥物耐藥，這給結(jié)核病防控工作帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，現(xiàn)已成為全世界面臨的公共衛(wèi)生問題；并且如果再不采取有效的控制手段，有可能摧毀幾十年來(lái)艱難取得的結(jié)核控制成果[13]。

近年來(lái)，為了控制MDR-TB的流行，臨床上使用二線抗結(jié)核藥物越來(lái)越普遍，使得結(jié)核菌耐藥程度更高，耐藥范圍更廣。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2006年的工作報(bào)告中提出了XDR-TB的概念，指在MDR-TB的基礎(chǔ)上，還對(duì)氟喹諾酮藥物中的1種，以及至少對(duì)卷曲霉素、KM、AMK中的1種產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病[14]，其特點(diǎn)是對(duì)一線和二線藥物均耐藥。近年來(lái)，耐藥結(jié)核病特別是MDR-TB、XDR-TB已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題，結(jié)核病藥物治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，引起了全球醫(yī)學(xué)工作者的極大關(guān)注[15]。

WHO 2012年報(bào)道顯示，MDR-TB病例超過31萬(wàn)，XDR-TB病例高達(dá)近3萬(wàn)，MDR-TB患者在初診病例中占3.7%，在復(fù)診病例中高達(dá)20%。其中高達(dá)60%的MDR-TB患者分布在我國(guó)、印度和前蘇聯(lián)部分地區(qū)[16]。據(jù)2007年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病在我國(guó)的流行趨勢(shì)及特點(diǎn)主要表現(xiàn)為：(1)結(jié)核菌感染者多，數(shù)據(jù)顯示我國(guó)結(jié)核菌陽(yáng)性者高達(dá)4億，其中10%的感染者將發(fā)病。(2)肺結(jié)核患者多。我國(guó)現(xiàn)有結(jié)核患者500余萬(wàn)，占全世界患者總數(shù)的25%，其中菌陽(yáng)性患者200余萬(wàn)。(3)結(jié)核病病死率高，每年可導(dǎo)致約15萬(wàn)患者死亡，現(xiàn)已成為青年人因病致死的首要原因。(4)耐藥情況嚴(yán)峻，耐藥率高達(dá)46%，是WHO列入的需特別引起警示的國(guó)家和地區(qū)之一[17]。(5)結(jié)核患者分布地區(qū)差異明顯，農(nóng)村患者約占80%，西部貧困地區(qū)和一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的省市，結(jié)核病發(fā)病率高達(dá)197/10萬(wàn)?？傊覈?guó)結(jié)核疫情防控形勢(shì)依然相當(dāng)嚴(yán)峻，結(jié)核病是原衛(wèi)生部重點(diǎn)控制的重大疾病之一[18]。

3　SMZ.Co的藥理作用簡(jiǎn)介

SMZ.Co屬于磺胺類抗菌藥，是磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)與甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)按5∶1聯(lián)合應(yīng)用的復(fù)方制劑[19]。其中SMZ屬于中效磺胺，其作用機(jī)制是抑制二氫葉酸合成酶的活性。因?yàn)榧?xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過程中必須要有核酸參與，需要在細(xì)菌體內(nèi)合成，二氫葉酸在細(xì)菌合成核酸的過程中起到關(guān)鍵作用，而細(xì)菌無(wú)法直接利用葉酸，只能通過體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化生長(zhǎng)環(huán)境中的對(duì)氨苯甲酸(para aminobenzoicacid，PABA)和二氫喋啶、谷氨酸，合成二氫葉酸，完成后續(xù)的物質(zhì)合成過程。SMZ抑制二氫葉酸合成酶的原理是其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于PABA，與PABA競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合二氫葉酸合成酶，阻礙細(xì)菌合成葉酸的過程，從而起到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的目的。TMP屬于磺胺增效劑，其抗菌機(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶，妨礙四氫葉酸的合成[20]。因此，SMZ.Co的作用機(jī)制是SMZ抑制細(xì)菌合成葉酸的第一步，TMP作用于葉酸合成代謝的第二步，選擇性抑制二氫葉酸還原酶的作用，二者合用可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，協(xié)同抗菌作用較單藥增強(qiáng)，不但減輕了不良反應(yīng)，還極大地增加了抗菌譜及抗菌活性，同時(shí)亦可減少抗藥性產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證明，與對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶的親和力相比，TMP對(duì)哺乳動(dòng)物二氫葉酸還原酶的親和力微乎其微，這就使得TMP能顯著抑制細(xì)菌生長(zhǎng)而不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性。

4　SMZ.Co治療結(jié)核病的臨床研究現(xiàn)狀

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外開展了SMZ.Co治療結(jié)核病的臨床研究。Forgacs等[21]于2009年采用SMZ.Co單藥治療1例免疫功能低下的結(jié)核病患者，取得了較好的臨床效果，并且從該患者分離的結(jié)核菌對(duì)SMZ.Co做藥敏試驗(yàn)顯示為敏感，認(rèn)為SMZ.Co對(duì)結(jié)核的治療有效。繼而對(duì)44株結(jié)核菌作藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在TMP≤1 μg/mL及SMZ 19 μg/mL時(shí)，43株菌株生長(zhǎng)被抑制，抑制率達(dá)到98%[8]，認(rèn)為值得開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。Ong等[22]于2010年驗(yàn)證了Forgacs等[21]的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)12株結(jié)核菌株在SMZ≤38 μg/mL時(shí)都敏感。Huang等[23]2012年報(bào)道，對(duì)116株1995～2006年分離的結(jié)核株(包括28例敏感株，52例耐多藥株，36例混合耐藥株)，以及1株2009年分離的耐多藥株作SMZ、TMP藥敏。結(jié)果顯示，SMZ對(duì)117株結(jié)核菌抑制80%的最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)為9.5 mg/L，抑制99%的MIC為38 mg/L，SMZ的MIC值對(duì)12年間的結(jié)核菌菌株無(wú)明顯差異。TMP大于8 mg/L對(duì)117株都無(wú)作用，TMP/SMZ(1∶19)合用無(wú)協(xié)同作用。Vilchèze等[24]等在2012年用TMP、SMZ對(duì)結(jié)核菌菌株(包括耐多藥菌株、廣泛耐藥菌株)作藥敏。發(fā)現(xiàn)二者合用有明顯的抑菌作用，TMP單用效果不明顯，SMZ.Co與INH或RFP合用可起殺菌作用，并且還可以阻止結(jié)核菌對(duì)INH、RFP的耐藥。但這種作用是否與磺胺阻止結(jié)核菌耐藥基因突變有關(guān)，未做研究。Macingwana等[25]于2012年分析TMP、SMZ單獨(dú)及合用的藥物靈感性，以及分別與INH、RFP及EMB合用的藥物敏感性，發(fā)現(xiàn)SMZ 4.75 mg/L可抑制80%結(jié)核菌生長(zhǎng)，而TMP無(wú)作用，TMP/SMZ合用無(wú)協(xié)同作用。SMZ與RFP有明顯協(xié)同作用，與EMB有一定的相加作用，與NIH無(wú)協(xié)同作用。在SMZ.Co的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面，Alsaad等[26]給予10例MDR-TB患者(其中1例廣泛耐藥)每日平均6.5 mg/kg SMZ.Co，平均療程381 d，結(jié)果顯示SMZ.Co對(duì)MDR-TB患者是安全的，患者耐受性好。Vilchèze等[24]研究顯示，SMZ單用或與TMP聯(lián)用對(duì)耐多藥和廣泛耐藥的結(jié)核菌有效，而TMP單用對(duì)其無(wú)效，SMZ.Co與一線抗結(jié)核藥物INH或RFP聯(lián)用對(duì)耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核菌有效，并且在體外研究顯示可以阻止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性。這說(shuō)明SMZ.Co與目前臨床常用的抗結(jié)核藥物之間不會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，認(rèn)為應(yīng)重新評(píng)估SMZ.Co對(duì)耐藥結(jié)核菌的抗菌作用。

國(guó)內(nèi)研究方面，于霞等[27]采用微孔板Alamar blue法測(cè)定TMP聯(lián)合SMZ對(duì)121株結(jié)核菌臨床分離株的MIC值；同時(shí)采用分層整群抽樣設(shè)計(jì)方法，抽取18株結(jié)核菌臨床分離株，觀察SMZ與RFP、INH、SM、EMB、KM、Ofx、利福布丁聯(lián)用時(shí)對(duì)MIC值的影響；以H37Rv為對(duì)照，通過計(jì)算分級(jí)抑菌濃度指數(shù)(fractional inhibitory concentration index，F(xiàn)ICI)，觀察SMZ與其他抗結(jié)核藥物之間是否存在協(xié)同作用。結(jié)果顯示90.08%(109/121)的結(jié)核菌臨床分離株可以被MIC(TMP∶SMZ)為1/19 μg/mL的復(fù)合制劑抑制生長(zhǎng)，5株菌株TMP∶SMZ=1∶19時(shí)MIC值為2/38 μg/mL，僅有7株TMP∶SMZ=1∶19時(shí)MIC≥2/38 μg/mL，包括敏感株5株，MDR菌株2株。TMP∶SMZ=1∶19對(duì)敏感株、耐多藥菌株及非耐多藥菌株的MIC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.111，P=0.946)。對(duì)于H37Rv，SMZ與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥后，除了利福布丁(FICI為0.281)表現(xiàn)出協(xié)同作用外，其余藥物均表現(xiàn)為無(wú)關(guān)作用。對(duì)18株臨床分離株，SMZ與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥后，77.78%(14/18)表現(xiàn)為與利福布丁協(xié)同，F(xiàn)ICI范圍為0.205～1.063。認(rèn)為TMP聯(lián)合SMZ有較好的抗結(jié)核菌活性，并且這種活性與細(xì)菌對(duì)其他藥物是否耐藥無(wú)關(guān)；SMZ與其他常用抗結(jié)核藥的相互作用主要表現(xiàn)為無(wú)關(guān)。王靜等[28]應(yīng)用微孔板觀察法，測(cè)定TMP/SMZ對(duì)結(jié)核菌敏感標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv、臨床敏感菌株(20株)和臨床MDR菌株(30株)的MIC值。結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv的MIC值為0.5 μg/mL TMP+9.5 μg/mL SMZ。40株(80%)臨床分離結(jié)核菌可以被MIC值為1 μg/mL TMP+19 μg/mL SMZ的復(fù)合制劑抑制生長(zhǎng)，其中包含17株敏感菌株、23株耐多藥菌株。也說(shuō)明TMP聯(lián)合SMZ對(duì)結(jié)核菌有較好的體外抑菌活性。趙納[29]、劉碧翠等[30]報(bào)道，應(yīng)用SMZ.Co聯(lián)合常規(guī)霧化治療支氣管結(jié)核，療效快、效果顯著，細(xì)菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短，不良反應(yīng)少，安全性可靠。

本院2年來(lái)通過對(duì)80多例(對(duì)照組40例、觀察組43例)MDR-TB和XDR-TB患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，SMZ.Co在減輕咳嗽、咳痰等癥狀方面有一定的療效，但在提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，提高療效，以及能否作為MDR-TB和XDR-TB治療方案的核心藥物方面還需要進(jìn)一步的研究。

5　小結(jié)與展望

雖然目前關(guān)于SMZ.Co治療MDR-TB和XDR-TB的臨床研究報(bào)道較少，納入研究的病例數(shù)較小，且抗菌活性研究多數(shù)為體外實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)論可能存在爭(zhēng)議。但應(yīng)考慮到磺胺早已在臨床應(yīng)用，安全性好，價(jià)格低廉、使用方便，且在臨床上廣泛應(yīng)用于尿路感染、呼吸系統(tǒng)感染、腸道感染及其他許多感染性疾病；另一方面，由于目前MDR-TB和XDR-TB可供選擇的藥物少，效果差，不良反應(yīng)大。鑒于已有一些相關(guān)研究結(jié)果顯示，磺胺在治療MDR-TB和XDR-TB方面具有一定的效果。因而有必要對(duì)其進(jìn)行深入探討，尤其應(yīng)設(shè)計(jì)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)SMZ.Co對(duì)結(jié)核菌的抗菌活性，從而為MDR-TB和XDR-TB的治療提供更多選擇。

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.038

重慶市衛(wèi)生局重點(diǎn)科研項(xiàng)目(2013-1-044)。作者簡(jiǎn)介：曹培明(1969-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事呼吸內(nèi)科研究?！?/p>

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1671-8348(2016)19-2703-03

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