復(fù)方肝素鈉尿囊素外用凝膠的處方及制備工藝研究

王 宇，丁平田，牛華英

（1．沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016； 2．濟(jì)南大成醫(yī)藥發(fā)展有限公司，山東 濟(jì)南 250100）

復(fù)方肝素鈉尿囊素外用凝膠的處方及制備工藝研究

王 宇1，丁平田1，牛華英2

（1．沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016； 2．濟(jì)南大成醫(yī)藥發(fā)展有限公司，山東 濟(jì)南 250100）

目的 研制一種含有肝素鈉和尿囊素的復(fù)方凝膠外用制劑。方法 對(duì)原料肝素鈉和尿囊素進(jìn)行了系統(tǒng)性的溶解試驗(yàn)研究，同時(shí)進(jìn)行了輔料卡波姆、防腐劑、增溶劑等的選擇及其用量的篩選試驗(yàn)研究。結(jié)果 確定了復(fù)方肝素鈉尿囊素外用凝膠劑的優(yōu)選處方和制備工藝。結(jié)論 該制劑處方合理、制備工藝重復(fù)性良好，易于操作，有進(jìn)一步開發(fā)研究的價(jià)值。

凝膠劑；肝素鈉；尿囊素；處方；制備工藝112

復(fù)方肝素鈉尿素外用凝膠劑處方中含有肝素鈉和尿囊素等有效成分。肝素鈉是由豬或牛的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖鈉鹽，屬黏多糖類物質(zhì)[1]。肝素鈉在體內(nèi)外均有抗凝血作用，可延長(zhǎng)凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和凝血酶時(shí)間?，F(xiàn)認(rèn)為肝素鈉通過激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）而發(fā)揮抗凝血作用。ATⅢ是一種血漿α2球蛋白，作為肝素鈉的輔助因子，可與許多凝血因子結(jié)合，并抑制這些因子的活性，影響凝血過程的許多環(huán)節(jié)：滅活凝血因子Ⅻa，Ⅺa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅱa和Ⅷa；絡(luò)合凝血酶原（Ⅱa）；中和組織凝血活素（Ⅲ）。肝素鈉與ATⅢ結(jié)合后，可加速ATⅢ的抗凝血作用。本品中肝素主要發(fā)揮抗炎癥、抗過敏、抗增生及促進(jìn)組織水合的作用，并能使膠原結(jié)構(gòu)變疏松。尿囊素為尿酸衍生物，是一種無味、無刺激性的白色晶體，具有避光、加快傷口愈合、軟化角質(zhì)蛋白、殺菌防腐、止痛、抗氧化、使皮膚保持水分、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)上皮形成、增加組織水合能力、治療消化道潰瘍、治療皮膚干燥癥、治療皮膚潰瘍等作用。

本品可治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，繼發(fā)于手術(shù)、截肢、燒傷、痤瘡及其他意外后產(chǎn)生的限制活動(dòng)并影響美觀的瘢痕，由于杜普伊特倫攣縮癥導(dǎo)致的攣縮，外傷導(dǎo)致的肌腱攣縮和瘢痕性狹窄。外用凝膠劑涂抹于皮膚上，藥物起效迅速，同時(shí)易于清洗；在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緊貼、黏附或鋪展在用藥部位，能使藥物作用于表皮或經(jīng)過表皮滲入表皮以下組織，且不會(huì)產(chǎn)生全身性作用；與口服制劑相比，劑量降低，同時(shí)減少了藥物毒副作用，從而使藥物能更好地發(fā)揮藥效。筆者進(jìn)行了復(fù)方肝素鈉尿素外用凝膠劑的處方和制備工藝研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

PHS－3C型pH計(jì)（上海雷磁儀器廠）；DT－100型電子天平（北京光學(xué)儀器廠）；電熱恒溫水浴鍋（北京化玻醫(yī)療器械廠有限公司）。肝素鈉（蘇州新寶制藥有限公司，批號(hào)121001）；尿囊素（湖南九典藥業(yè)有限公司，批號(hào)140623）；卡波姆940（南京威爾化工有限公司，批號(hào)20140101）；尼泊金乙酯（廣州市漢普醫(yī)藥有限公司，批號(hào)KM0472014070102）；聚氧乙烯蓖麻油RH40（巴斯夫公司，批號(hào)07076）；丙二醇（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20140110）；玫瑰香精(花臣香精＜昆山＞有限公司，批號(hào)S090512－10)；氫氧化鈉（天津市鼎盛鑫化工有限公司，批號(hào)2013－11－17）；試劑（AR）。

2 方法與結(jié)果

2．1 處方與制備工藝

2．1．1 處方

肝素鈉（IU）、尿囊素、尼泊金乙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、卡波姆940、丙二醇、玫瑰香精，氫氧化鈉調(diào)pH至4．5～5．5，水適量，共制成1 000 g凝膠劑。

2．1．2 制備工藝

1）稱取處方量的尼泊金乙酯，60℃下加入處方量丙二醇中，攪拌使溶解；加入處方量的卡波姆940，加入水100 g，使卡波姆940溶脹分散（充分分散，不得有團(tuán)塊）；保溫備用。2）取600 g 60℃的水，加入處方量的尿囊素，保溫60℃下攪拌使溶解；加入肝素鈉，攪拌溶解；加入聚氧乙烯氫化蓖麻油 RH40，攪拌溶解；保溫備用。3）60℃下，將2）中的溶液加入到1）中，攪拌均勻；加入6 mol／L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至4．5～5．5；補(bǔ)水至全量，攪拌60 min。4）攪拌下，降溫至25～30℃，加入處方量的香精，攪拌 15 min，即可。5）灌裝，每支20 g。

2．2 處方篩選

2．2．1 防腐劑用量選擇[2]

尼泊金乙酯作為抗菌防腐劑，在化妝品、食品和藥物制劑中有廣泛應(yīng)用。它既可單獨(dú)使用，也可和其他尼泊金類或抗菌劑聯(lián)合使用，是化妝品中最常用的抗菌防腐劑。尼泊金類防腐劑能在很大pH范圍內(nèi)發(fā)揮作用，且具有廣譜抗菌活性，其中對(duì)酵母菌和霉菌最有效。尼泊金乙酯廣泛用于液體制劑及半固體制劑，常用濃度為0．03% ～0．15%，在其規(guī)定的使用濃度范圍內(nèi)，一般極少發(fā)生不良反應(yīng)。故選擇尼泊金乙酯的用量為0．10%。

2．2．2 表面活性劑及增溶劑用量篩選試驗(yàn)

以凝膠劑的外觀、穩(wěn)定性等為指標(biāo)，對(duì)凝膠劑的處方中表面活性劑和凝膠劑形成材料的用量進(jìn)行了篩選和考察。典型的處方（1 000 g）研究見表1。采用物理穩(wěn)定性（離心試驗(yàn)）和凝膠外觀2個(gè)指標(biāo)來綜合評(píng)價(jià)凝膠處方。穩(wěn)定性試驗(yàn)方法為，取凝膠5 g，置10 mL離心管中，在轉(zhuǎn)速4 000 r／min下離心30 min，觀察有無分層現(xiàn)象。分析結(jié)果見表1。

表1 卡波姆940和聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40用量篩選試驗(yàn)

由試驗(yàn)結(jié)果可知，卡波姆940和聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40的用量對(duì)凝膠產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性影響較大。其中卡波姆940對(duì)黏稠度和穩(wěn)定性影響較大，隨著用量的增大，黏稠度增大，均可得到穩(wěn)定的制劑，所以主要從制劑黏稠度的角度考慮，將卡波姆940的用量確定為0．5%。聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40主要起增溶作用，對(duì)黏度和穩(wěn)定性影響不大，故用量確定為1．0%。

2．2．3 丙二醇用量篩選試驗(yàn)

由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心輔料數(shù)據(jù)庫可知，丙二醇可作為防腐劑、殺菌劑、保濕劑、潤濕劑、增塑劑、溶劑、穩(wěn)定劑、潛溶劑使用，一般認(rèn)為其無毒、低刺激性。當(dāng)制劑中含有低濃度（2% ～15%）的丙二醇時(shí)，還可增強(qiáng)尼泊金乙酯的防腐作用。美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫中記載，其作為外用制劑在凝膠中的最大用量為98．09%。本品中丙二醇主要作為溶劑、保濕劑、藥物滲透促進(jìn)劑應(yīng)用。試驗(yàn)設(shè)計(jì)3個(gè)處方，每個(gè)處方的凝膠總量為100 g，尼泊金乙酯的理論用量為0．10 g，分別考察處方量的尼泊金乙酯在不同量丙二醇中的溶解情況，以篩選丙二醇的最佳用量。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表2。

表2 丙二醇用量篩選試驗(yàn)

由試驗(yàn)結(jié)果可知，3個(gè)處方中丙二醇的量均能使處方量的尼泊金乙酯溶解，但處方1溶解時(shí)間稍長(zhǎng)，處方2和處方3溶解時(shí)間相差不大。因此，初步選擇處方2中丙二醇的用量為處方用量，即丙二醇的用量為10%。

2．2．4 玫瑰香精用量篩選試驗(yàn)

通過試驗(yàn)，對(duì)玫瑰香精的用量進(jìn)行篩選，結(jié)果見表3。通過嗅覺判斷，選擇處方2中玫瑰香精的用量為處方用量，即玫瑰香精的用量為0．1%。

表3 玫瑰香精用量篩選試驗(yàn)

2．3 工藝研究

2．3．1 尿囊素溶解試驗(yàn)

尿囊素純品是一種無毒、無味、無刺激性、無過敏性的白色晶體，水中結(jié)晶為單棱柱體或無色結(jié)晶性粉末，能溶于熱水、熱醇和稀氫氧化鈉溶液，微溶于常溫的水和醇，難溶于乙醚和氯仿等有機(jī)溶劑。擬配制100 g凝膠，尿囊素的理論用量為1．0 g，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40的理論用量為1．0 g。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表4。

表4 尿囊素溶解試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，尿囊素微溶于常溫的水、熱水和稀氫氧化鈉溶液，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40是增溶劑，能增加尿囊素的溶解度，防止其從凝膠中析出。氫氧化鈉溶液則是尿囊素的溶劑。

2．3．2 肝素鈉溶解試驗(yàn)

肝素鈉為白色至類白色的粉末，無臭，無味，極具吸濕性，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有機(jī)溶劑。擬配制100 g凝膠，肝素鈉的理論用量為5 000 IU。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表5。

表5 肝素鈉溶解試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，肝素鈉易溶于水，在60℃的水中溶解度增大，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40對(duì)其溶解度影響不大。

2．3．3 防腐劑溶解試驗(yàn)

尼泊金乙酯為白色結(jié)晶、味微苦，灼麻，易溶于醇、醚和丙酮，在水中幾乎不溶解。本品與非離子表面活性劑（如吐溫－20、吐溫－80）、聚乙二醇－6000等合用，能增加本品在水中的溶解度，但也能形成絡(luò)合物而影響其抑菌作用。其遇鐵變色，遇強(qiáng)酸、強(qiáng)堿易水解。當(dāng)制劑中含有低濃度（2%～15%）的丙二醇時(shí)，其防腐作用增強(qiáng)。尼泊金乙酯在不同溶劑中的溶解度見表6。

表6 尼泊金乙酯在不同溶劑中的溶解度

尼泊金乙酯使用時(shí)有3種添加途徑：以不超過在水中溶解度的量加入水中，加熱到60～90℃使之溶解；將其加入處方所需溶劑中，備用；直接將其加入油、蠟、脂肪醇或乳化劑中加熱使之溶解?？紤]到尼泊金乙酯在水中的溶解度很小，且難溶于熱水，而尼泊金乙酯易溶于醇，擬同時(shí)考察其在丙二醇中的溶解情況。配制100 g凝膠，尼泊金乙酯的理論用量為0．10 g，丙二醇的理論用量為10 g。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果見表7。

表7 防腐劑(尼泊金乙酯0．10 g)溶解試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知，尼泊金乙酯在冷水中幾乎不溶解，在熱水中很難溶解；而在丙二醇中溶解度相對(duì)較大，因此選擇丙二醇作為尼泊金乙酯的溶劑。又由于尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速、完全溶解，故選擇60℃作為其溶解溫度。

2．3．4 配液溫度選擇

室溫下尼泊金乙酯、尿囊素、洋蔥提取物均很難溶解。尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速完全溶解，且溫度越高溶解越快；但溫度過高，尼泊金乙酯分解的可能性越大，且60℃足以使尿囊素和洋蔥提取物快速完全溶解，而肝素鈉對(duì)溫度比較穩(wěn)定。因此，選擇60℃作為溶液配制時(shí)的原輔料溶解溫度。

2．3．5 pH范圍選擇

通過試驗(yàn)可知，中和后的卡波姆水凝膠在pH大于4時(shí)即開始變黏稠，pH在6～11之間最黏稠。為了使凝膠趨于正常皮膚的pH，減小對(duì)皮膚的刺激性，同時(shí)使尿囊素能夠完全溶解，設(shè)計(jì)1個(gè)處方使其pH為6～7（處方1），并與處方2（pH為4．5～5．5）一起在高溫60℃條件下放置10 d并進(jìn)行比較。試驗(yàn)設(shè)計(jì)見表8，比較結(jié)果見表9。

由試驗(yàn)結(jié)果可知，處方1和處方2均在高溫60℃條件下放置10 d后和0 d進(jìn)行比較，處方1的性狀和pH均無明顯變化；處方2的pH無明顯變化，但顏色明顯加深；說明處方2不如處方1穩(wěn)定，因此選擇本品的最終pH范圍為4．5～5．5。

表8 pH范圍選擇的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

表9 pH范圍選擇的試驗(yàn)結(jié)果

2．4 小試樣品制備

根據(jù)所確定的最終處方和工藝進(jìn)行小試樣品的制備，共制備3批，每批樣品量為2 000 g，用于處方工藝驗(yàn)證和質(zhì)量研究。小試樣品制備的處方設(shè)計(jì)見表10，工藝參數(shù)見表11。

表10 小試樣品制備的處方設(shè)計(jì)

表11 小試樣品主要控制的工藝參數(shù)及控制范圍

3 討論

3．1 輔料選擇依據(jù)[3]

增溶劑：尿囊素的水中溶解度小，常用表面活性劑增加溶解度，根據(jù)文獻(xiàn)中外用同類產(chǎn)品的處方組成和預(yù)試驗(yàn)，選用非離子型乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40為主要的增溶劑，防止藥物從凝膠中析出。

凝膠劑形成材料：卡波姆被堿中和后，形成凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可起增稠作用，是目前凝膠劑的主流輔料，故選擇較常見的卡波姆940作為凝膠劑形成材料。

保濕劑：丙二醇是常規(guī)的、良好的保濕劑，同時(shí)具有溶劑和藥物滲透促進(jìn)劑的作用，可以增加尼泊金乙酯的溶解度，故處方中選擇丙二醇。

防腐劑：一般來說，內(nèi)服、外用各種類型的液體制劑、半固體制劑要求加入防腐劑，特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)，因此選擇常規(guī)的、安全低毒的尼泊金乙酯作為防腐劑。

卡波姆940中和劑：卡波姆940在粉末狀態(tài)下，其碳鏈緊密聚集，當(dāng)被分散到水中以后，分子漸漸地被水和，從而使緊密聚集的碳鏈開始疏松，相應(yīng)的分散體系黏度增大，如要達(dá)到最高的黏度，聚集碳鏈必須完全地舒展開。使碳鏈完全舒展開的常規(guī)辦法是添加中和劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)胺類（如三乙醇胺、胺基甲基丙醇）。本品選擇常用的氫氧化鈉作為卡波姆940的中和劑，為了加入方便，通常將氫氧化鈉配制成溶液的形式進(jìn)行加入。因?yàn)槟蚰宜匚⑷苡诔氐乃?，能溶于熱水和稀氫氧化鈉溶液，所以本品中氫氧化鈉溶液可同時(shí)作為尿囊素的溶劑存在。

3．2 原輔料加入順序考慮

由防腐劑溶解試驗(yàn)可知，尼泊金乙酯在60℃的丙二醇中能快速、完全溶解，故考慮先將丙二醇加熱到60℃，然后加入尼泊金乙酯，攪拌使其溶解。由主藥溶解試驗(yàn)可知，尿囊素在冷水中溶解不完全，在60℃的水中溶解時(shí)間稍長(zhǎng)，而在60℃的水中加入聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40，可使其快速完全溶解；肝素鈉易溶于水，在60℃的水中溶解度增大，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40對(duì)其溶解度影響不大；故考慮先在60℃的水中加入尿囊素?cái)嚢枞芙猓蝗缓蠹尤刖垩跻蚁浠吐橛蚏H40，攪拌溶解，保溫備用。

卡波姆940黏度高，增黏效果好，在處方中作為水溶性凝膠基質(zhì)。為使其能充分分散，無團(tuán)塊，需要提前把其加入水中進(jìn)行溶脹分散。因?yàn)榭ú吩谒腥苊浄稚⒌臅r(shí)間較長(zhǎng)，天氣熱的情況下容易生長(zhǎng)霉菌，故考慮在溶解完尼泊金乙酯的丙二醇中加入卡波姆940，然后加入水進(jìn)行溶脹分散。這樣既簡(jiǎn)化了工藝，同時(shí)又保證了卡波姆940的質(zhì)量，使其不易生長(zhǎng)霉菌。

卡波姆分子中含有大量的羧基，通常將卡波姆中和成鹽，使卷曲的分子因電斥力張開而增稠。卡波姆的中和劑可用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、硼砂、氨基酸類、極性有機(jī)胺類如三乙醇胺。月桂胺和硬脂胺可在非極性系統(tǒng)中作中和劑。中和后的卡波姆水凝膠pH在6～11最黏稠，如pH＜3或pH＞12，黏稠度即降低，強(qiáng)電解質(zhì)存在亦可降低黏度。本品處方中用到的中和劑是氫氧化鈉。為加入方便，可把氫氧化鈉配制成濃溶液加入到卡波姆940中。

[1]畢殿洲．藥劑學(xué)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2000：182．

[2]國家藥典委員會(huì)．中華人民共和國藥典（二部）[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：78．

[3]羅明生，高天慧．藥劑輔料大全[M]．成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993：74．

Prescription and Preparation of Compound Heparin Sodium and Allantoin Topical Gel

Wang Yu，Ding Pingtian，Niu Huaying
（1．Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，Liaoning，China 110016； 2．Jinan Dacheng Pharm Development Co．，Ltd．，Jinan，Shandong，China 250100）

Objective To prepare a topical gel of Heparin Sodium and Allantoin．Methods Detailed researching the solubility of API′s（Heparin Sodium and Allantoin）and ongoing the selection of excipients of carbomer，preservatives and solubilizers etc．a(chǎn)nd various quantity researching of all inactive ingredients．Results Established the optimized prescription and suitable manufacturing procedure of Compound Heparin Sodium and Allantoin topical gel．Conclusion The prescription of Compound Heparin Sodium and Allantoin topical gel was reasonable，manufacturing procedure has a good reproducibility，it′s easy to prepare，and value to be further developed．

gel；heparin sodium；allantoin；presciption；preparation procedure

TQ460．6；R973＋．2

A

1006－4931(2016)08－0036－05

王宇（1994－），男，大學(xué)本科，研究方向?yàn)樗幬镏苿?，（電子信箱?24658672＠qq．com；牛華英（1970－），女，大學(xué)本科，副主任藥師，主要從事新藥技術(shù)開發(fā)工作，（電話）0531－83130536（電子信箱）niuhuaying＠sohu．com。

2015－09－14)