中西醫(yī)治療抗生素相關(guān)性腹瀉的藥物研究進(jìn)展Δ

章從恩，馬致潔，黃璐琦

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中藥劑科，北京 100050； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心，北京 100700)

自抗菌藥物問(wèn)世以來(lái)，其在治療各種微生物感染方面起了極其重要的作用，但近年來(lái)抗菌藥物濫用現(xiàn)象不斷加劇，抗菌藥物的不良反應(yīng)給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的危害，如過(guò)敏反應(yīng)、耐藥性等，其中抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)為抗菌藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)[1-2]。AAD是主要由抗菌藥物應(yīng)用導(dǎo)致的，其他原因無(wú)法解釋的腹瀉(注：嚴(yán)格而言，抗生素與抗菌藥物兩者概念有較大交叉但互不包含，抗生素不包括合成類抗菌藥物，而抗病毒、抗衣原體、抗腫瘤等抗生素不屬于抗菌藥物。目前，抗生素相關(guān)性腹瀉涉及的藥物絕大部分為抗菌藥物。臨床使用習(xí)慣和文獻(xiàn)約定俗成的記載主要應(yīng)用“抗生素相關(guān)性腹瀉”一詞，而非“抗菌藥物相關(guān)性腹瀉”，故本文采用“抗生素相關(guān)性腹瀉”進(jìn)行論述)[3]。AAD的癥狀范圍從輕度、自限性腹瀉到更嚴(yán)重的假膜性結(jié)腸炎，甚至可能導(dǎo)致中毒性巨結(jié)腸或死亡[4]。輕度AAD主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多及性狀變稀，一般無(wú)特定細(xì)菌感染；重度AAD主要表現(xiàn)為致病菌(如艱難梭菌)大量繁殖，引起腸黏膜損傷和結(jié)腸炎癥而發(fā)生腹瀉。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，AAD患病率為5%～39%[4-5]。AAD的發(fā)生可能導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加和診斷程序增加等，增加患者的負(fù)擔(dān)[6]。

目前，西醫(yī)對(duì)AAD尚無(wú)特效治療方法，其治療主要包括停用或更換誘發(fā)AAD的抗菌藥物，采用糞菌移植或益生菌改善腸道菌群等，但其療效及安全性還需要進(jìn)一步評(píng)估[7]。尤其是艱難梭菌感染引起的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridiumdifficileassociated diarrhea，CDAD)，約占AAD的25%～33%，易復(fù)發(fā)，在歐美等國(guó)不斷出現(xiàn)暴發(fā)流行，近年來(lái)CDAD的國(guó)內(nèi)發(fā)病率也逐漸升高，嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全[8]。越來(lái)越多的藥物研究結(jié)果表明，采用中醫(yī)或中西醫(yī)聯(lián)合治療AAD較西醫(yī)基礎(chǔ)治療具有一定優(yōu)勢(shì)，但目前未見(jiàn)相關(guān)系統(tǒng)綜述。故本文主要從AAD的西醫(yī)認(rèn)識(shí)與藥物治療、AAD的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)與藥物治療、中西藥聯(lián)合治療AAD研究進(jìn)展3個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為AAD的臨床治療及深入研究提供參考。

1 AAD的西醫(yī)認(rèn)識(shí)與藥物治療

1.1 AAD的發(fā)病機(jī)制

AAD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量研究結(jié)果表明，AAD的發(fā)病機(jī)制主要為：抗菌藥物使正常腸道菌群受到破壞，導(dǎo)致腸道代謝(如碳水化合物代謝、膽汁酸代謝)及腸道屏障功能改變，改變腸道定植抗性而導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)，腸道水液代謝紊亂；此外，部分抗菌藥物，如紅霉素、阿莫西林克拉維酸還可以直接刺激腸道，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)而產(chǎn)生腹瀉[9-10]。

1.2 西醫(yī)藥物治療方法

西醫(yī)通常認(rèn)為，抗菌藥物導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)引起腹瀉，因此，當(dāng)發(fā)生AAD時(shí)，首先停用正在使用的抗菌藥物，或是替換為風(fēng)險(xiǎn)性低的抗菌藥物；然后根據(jù)具體狀況，選擇合適的藥物進(jìn)行治療。目前主要治療方法如下：

1.2.1 常規(guī)藥物治療方法：對(duì)于AAD患者，一般可攝入低渣膳食，以減少大便次數(shù)和量；可采用營(yíng)養(yǎng)支持治療，如糾正液體丟失及電解質(zhì)失衡的支持治療，維護(hù)水、電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時(shí)可輸注白蛋白或血漿等；同時(shí)，避免使用抑制腸蠕動(dòng)的藥物(如止瀉藥)，以免引起內(nèi)毒素的蓄積。

1.2.2 抗菌藥物的停用及抗菌藥物治療：對(duì)于無(wú)特定細(xì)菌感染的AAD，一般首先停用抗菌藥物或調(diào)整抗菌藥物。即使有致病菌感染如CDAD，部分患者僅停用抗菌藥物也有效[11]。因此，針對(duì)所有AAD患者，如果不影響原發(fā)病的恢復(fù)，均應(yīng)考慮立即停用抗菌藥物治療；另外，如病情需要，一般考慮換用窄譜或有針對(duì)性、敏感的抗菌藥物。針對(duì)有艱難梭菌(Clostridiumdifficile，CD)感染的AAD，常用的治療藥物為甲硝唑和萬(wàn)古霉素[11]。但是，甲硝唑和萬(wàn)古霉素難以殺滅芽孢，且容易破壞腸道有益菌群，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高。新型抗菌藥物，如非達(dá)霉素，其抗菌譜窄，對(duì)腸道菌群的破壞較小，治療應(yīng)答率高且復(fù)發(fā)率明顯低于萬(wàn)古霉素。其他針對(duì)CD感染的抗菌藥物有硝唑尼特、替考拉寧、利福平、利福昔明及索托霉素等，但研究結(jié)果顯示，其作用與萬(wàn)古霉素相比沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)[12]。另外，在研抗菌藥物Ridinilazole的Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)CDAD的臨床緩解率明顯優(yōu)于萬(wàn)古霉素[13]。

1.2.3 微生物制劑：使用微生物制劑如益生菌作為AAD的治療或預(yù)防方法成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，研究結(jié)果表明，口服微生態(tài)制劑能顯著降低AAD的發(fā)生率，益生菌在歐洲被廣泛用于腹瀉的治療。使用益生菌可以重建腸道正常菌群，并有效抑制致病菌的生長(zhǎng)，目前臨床上常用的有雙歧桿菌制劑、乳桿菌和地衣芽孢桿菌制劑等[14]。盡管一些細(xì)菌和酵母菌株作為益生菌預(yù)防AAD的證據(jù)很充分，但用于CDAD的證據(jù)卻比較弱，故一般不推薦CDAD使用微生物制劑[15]。益生菌制劑預(yù)防AAD的Meta分析結(jié)果提示，益生菌制劑可降低兒童及成人AAD發(fā)生率，其中釀酒酵母菌和鼠李糖乳桿菌對(duì)預(yù)防兒童AAD最有效，而老年患者為干酪乳桿菌，且目前尚無(wú)患者發(fā)生菌血癥、真菌血癥或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[16-17]。

1.2.4 其他治療方法：對(duì)于CDAD的治療，大量研究結(jié)果顯示，糞菌移植療法有顯著療效，采用灌腸或口服膠囊制劑進(jìn)行糞菌移植顯示出較好的療效[18]；靜脈用免疫球蛋白(含有抗CD抗體)、抗毒素藥物Bezlotoxumab已被用于部分復(fù)發(fā)性或重癥CDAD結(jié)腸炎患者[19]；陰離子結(jié)合樹(shù)脂如Tolevamer是專為治療CDAD研制的CD毒素結(jié)合樹(shù)脂，對(duì)于嚴(yán)重的或暴發(fā)性的CDAD有一定的治療作用[20]。

2 AAD的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)與藥物治療

2.1 病因病機(jī)、辨證分型與治法治則

AAD主要臨床表現(xiàn)為腹瀉，以稀水樣便為主，可伴有不同程度的發(fā)熱、腹痛等，按臨床表現(xiàn)可屬于中醫(yī)學(xué)的“泄瀉”范疇。病位為脾、胃、大腸，并包括肝、腎等臟。不同醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有所不同：袁志仁等[21]認(rèn)為，抗菌藥物的濫用可損傷元?dú)?，終致使脾主運(yùn)化的功能失常，從而水谷精微不能分清別濁并走大腸而誘發(fā)AAD，證屬脾虛濕盛；鄭雅等[22]認(rèn)為，脾腎陽(yáng)虛是老年AAD的根本內(nèi)因，為發(fā)病之本，而藥毒、水濕則是重要病邪，為致病之標(biāo)；嚴(yán)玉蓮等[23]認(rèn)為，其病機(jī)為脾虛濕盛；何成詩(shī)[24]認(rèn)為，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，脾腎陽(yáng)虛為發(fā)病之根本，風(fēng)濕相搏、正虛邪犯為致病之標(biāo)；劉琳等[25]認(rèn)為，血瘀證在AAD的辨證分型中占有重要地位。綜上，主流觀點(diǎn)認(rèn)為AAD的病機(jī)主要是抗菌藥物為苦寒之品，使用日久，加上素體虛弱，脾胃虛寒，脾陽(yáng)受損，遷延日久至腎陽(yáng)虛衰；抗菌藥物使用日久，藥毒內(nèi)積，而脾陽(yáng)受損，失于運(yùn)化水濕，濕與毒相合，積滯于腸道，氣滯血瘀，引起腹痛、腹瀉。

李云虎等[26]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，AAD根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)、腹部體征可分為脾胃虛寒、腎虛失固和虛實(shí)夾雜3個(gè)證型。王云鵬[27]選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的80例AAD患者，對(duì)其臨床資料進(jìn)行調(diào)研分析，發(fā)現(xiàn)AAD的中醫(yī)證候主要有寒濕困脾證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾胃虛弱證和脾腎陽(yáng)虛證4種類型；各證型中，脾腎陽(yáng)虛證最多(占52.5%)；青年患者以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾胃虛弱證為常見(jiàn)，中年患者以脾胃虛弱證為常見(jiàn)，老年患者中脾腎陽(yáng)虛證最常見(jiàn)。穆曉靜等[28]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAD可分為：脾虛濕盛，虛實(shí)夾雜型；虛寒為主，脾腎陽(yáng)虛型；脾腎陽(yáng)虛兼寒熱錯(cuò)雜型等。

“方從法出，法隨證立”，中醫(yī)遣方用藥的精髓在于辨證用藥。蘭鵬等[29]根據(jù)AAD的臨床辨證分析，將AAD的治法治則歸納為：實(shí)證為主，宜運(yùn)脾行氣，驅(qū)邪外出；虛實(shí)夾雜，宜健脾益氣，滲濕止瀉；久病體虛，宜溫腎暖脾，固腸止瀉。舒青龍等[30]認(rèn)為，從中醫(yī)學(xué)整體觀念、辨證論治角度出發(fā)，對(duì)AAD的治療措施除首先停用抗菌藥物以外，最重要的是在辨證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，針對(duì)素體虛弱的病本采用健脾益氣之法，再根據(jù)兼證之不同以治其標(biāo)，若脾陽(yáng)不足，邪從寒化，則加強(qiáng)溫陽(yáng)補(bǔ)脾之力，若脾虛濕阻，郁而化熱，則配以清利之品。

2.2 中醫(yī)藥治療方法及研究進(jìn)展

目前，中醫(yī)藥治療AAD已經(jīng)進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，主要可分為中藥有效成分、單味藥及復(fù)方研究3個(gè)方面；同時(shí)，中醫(yī)外治法如穴位貼敷等方面也有所涉及。

2.2.1 中藥有效成分：部分功能性食物及天然藥物所含多糖對(duì)改善AAD有一定作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紫甘薯中非淀粉多糖[31]及紅藻(GelidiumpacificumOkamura)多糖[32]能改善AAD大鼠腸道菌群，改善腸道短鏈脂肪酸代謝，并可在一定程度上改善AAD的腹瀉癥狀。同時(shí)，分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于中藥中多糖類成分治療AAD的文獻(xiàn)報(bào)道較多，尚未見(jiàn)其他類成分的相關(guān)報(bào)道。Li等[33]發(fā)現(xiàn)，人參多糖可以改善AAD小鼠腸道菌群，并有利于AAD的治療；祁玉麗等[34]發(fā)現(xiàn)，人參中性多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)AAD小鼠腸道菌群的組成和多樣性，加快AAD的恢復(fù)；任多多等[35-36]發(fā)現(xiàn)，西洋參多糖可通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)炎癥通路，促進(jìn)大鼠腸道結(jié)構(gòu)修復(fù)，改善腸道菌群豐度和多樣性，進(jìn)而緩解克林霉素磷酸酯導(dǎo)致的AAD。除此之外，有文獻(xiàn)報(bào)道，五味子多糖[37]、黃芪多糖[38]及中華仙影海葵多糖[39]均能加快腸道菌群的恢復(fù)，改善腹瀉癥狀而治療AAD。

2.2.2 單味中藥：隨著單味中藥研究的深入，中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用逐漸被揭示。部分中藥如人參、黨參、黃芪、山藥、白術(shù)和冬蟲(chóng)夏草等具有補(bǔ)益功能，其對(duì)腸道菌群有顯著的調(diào)節(jié)作用。分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前部分補(bǔ)益類單味中藥對(duì)AAD的治療有積極作用。Qu等[40]發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵人參可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，減輕結(jié)腸炎癥，并減輕AAD的腹瀉癥狀。Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)，山藥可恢復(fù)擬桿菌屬及梭狀芽孢桿菌屬菌群豐度，促進(jìn)腸道短鏈脂肪酸的生成，并可改善氨芐西林導(dǎo)致的AAD。李月等[42]發(fā)現(xiàn)，西洋參可以顯著改善AAD大鼠腹瀉程度，改善腸道病理變化，其在改善AAD的同時(shí)可改善腸道菌群，恢復(fù)菌群碳水化合物等代謝過(guò)程。另外，本課題組經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，溫性中藥如生姜、干姜對(duì)AAD有顯著的治療作用。研究結(jié)果顯示，生姜可恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善腸道屏障功能，對(duì)AAD有顯著改善作用[43]；干姜能顯著提高腸道菌群豐度及多樣性，減輕腸道炎癥，改善AAD的腹瀉癥狀[44]。

2.2.3 中藥復(fù)方：近年來(lái)，隨著AAD動(dòng)物模型的發(fā)展[45]，中藥復(fù)方治療AAD的實(shí)驗(yàn)研究逐漸增多。Li等[46]發(fā)現(xiàn)，和調(diào)健脾湯可通過(guò)改善腸道黏膜的通透性和免疫功能，修復(fù)腸道黏膜損傷，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，預(yù)防AAD的發(fā)生。研究結(jié)果顯示，參苓白術(shù)散可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)而減輕AAD[47]。Yang等[48]發(fā)現(xiàn)，香連片可通過(guò)恢復(fù)腸道菌群、減弱腸黏膜損傷而改善AAD。Hui等[49]發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散可通過(guò)恢復(fù)小鼠腸道菌群多樣性，改善菌群結(jié)構(gòu)而減輕腹瀉癥狀。除此之外，關(guān)于AAD的治療國(guó)內(nèi)有大量臨床研究報(bào)道。AAD的基本證型主要為脾腎陽(yáng)虛、寒濕困脾及濕熱內(nèi)蘊(yùn)等，然臨證中患者病情復(fù)雜多變，往往表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，脾腎陽(yáng)虛是AAD最主要的臨床辨證分型，其在報(bào)道中占有主要地位。脾腎陽(yáng)虛型AAD的治療，以溫補(bǔ)脾陽(yáng)為基礎(chǔ)，代表方有附子理中湯、加味胃關(guān)煎等。而后根據(jù)臨床辨證隨證加減，如水濕盛者，應(yīng)選用五苓散、參苓白術(shù)散等健脾滲濕的方劑；虛寒盛者，應(yīng)選用附子理中湯等以溫中散寒；脾陽(yáng)虧虛累及腎時(shí)，治以溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣、澀腸固脫，代表方如四神丸、真武湯和四逆湯等。脾陽(yáng)不足，易生濕，濕濁內(nèi)蘊(yùn)化熱，灼傷陰津，陰陽(yáng)兩傷，虛實(shí)夾雜，在治療上，則應(yīng)根據(jù)陰陽(yáng)虛損的程度而定，如陰津損耗較重者可用增液湯，陽(yáng)氣虛損重者可用四君子湯，注意加用小量清熱除濕之劑，以防止余邪的留戀或復(fù)發(fā)[50]。張艷敏等[51]觀察了附子理中湯加減治療脾腎陽(yáng)虛型AAD的臨床療效，結(jié)果顯示，對(duì)于AAD脾腎陽(yáng)虛證患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用附子理中湯加減治療，可有效減輕患者腹瀉癥狀，縮短腹瀉病程，提高臨床療效。何成詩(shī)[24]觀察了加味胃關(guān)煎治療AAD脾腎陽(yáng)虛證患者的臨床療效，治療組患者予以加味胃關(guān)煎治療，對(duì)照組患者予以甲硝唑、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療，結(jié)果顯示，加味胃關(guān)煎治療脾腎陽(yáng)虛型AAD具有較好的臨床效果。聶偉等[52]的研究結(jié)果顯示，胃苓湯加減治療脾虛濕滯型AAD，能有效改善癥狀，提高患者的免疫功能。部分醫(yī)家還自擬方劑治療脾腎陽(yáng)虛型AAD。龔丹霞[53]自擬溫腎健脾湯治療ICU脾腎陽(yáng)虛型AAD患者，結(jié)果顯示，自擬溫腎健脾湯治療AAD(脾腎陽(yáng)虛證)的臨床療效良好。盧恩仕等[54]自擬姜芡止瀉湯對(duì)脾腎陽(yáng)虛型AAD患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，姜芡止瀉湯治療AAD脾腎陽(yáng)虛證的臨床療效較好，可顯著改善患者的臨床癥狀，抑制致病菌異常繁殖，扶植益生菌生長(zhǎng)，從而調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。除此之外，不同醫(yī)家針對(duì)臨床患者的具體辨證情況，積累了諸多治療AAD的遣方用藥經(jīng)驗(yàn)。范興懇[55]認(rèn)為，濕邪內(nèi)生或濕熱內(nèi)蘊(yùn)是部分AAD的重要病機(jī)，采用葛根芩連湯治療AAD，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于益生菌。黃煦霞等[56]認(rèn)為，寒熱錯(cuò)雜是老年AAD的病機(jī)關(guān)鍵，采用烏梅丸加減治療老年AAD，取得了很好的療效。

2.2.4 其他治療方法：文獻(xiàn)報(bào)道，中藥穴位貼敷可用于治療AAD。賈國(guó)華等[57]選取36例腹瀉患兒，觀察豆訶貼治療嬰幼兒AAD脾腎陽(yáng)虛型的臨床療效，結(jié)果顯示，其臨床療效較好。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)聯(lián)合療法治療AAD。劉同坤等[58]將54例AAD患者隨機(jī)分為兩組，治療組29例患者予以七味白術(shù)散加減(黨參、茯苓、炒白術(shù)、藿香葉、木香、甘草、葛根、干姜和補(bǔ)骨脂)聯(lián)合督灸治療，對(duì)照組25例患者予以布拉氏酵母菌散，結(jié)果顯示，七味白術(shù)散加減聯(lián)合督灸治療AAD療效較好，可明顯改善臨床癥狀，快速溫補(bǔ)脾、腎陽(yáng)氣，達(dá)到止瀉效果。

3 中西藥聯(lián)合治療AAD的研究進(jìn)展

3.1 中藥聯(lián)合益生菌制劑

AAD發(fā)生的主要機(jī)制為腸道菌群紊亂，采用益生菌制劑來(lái)恢復(fù)腸道正常菌群、恢復(fù)腸道屏障功能是目前臨床治療AAD的重要方法。分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有大量關(guān)于中藥聯(lián)合益生菌制劑治療AAD的報(bào)道。Shao等[59]通過(guò)AAD動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)漢斯德巴氏酵母菌聯(lián)合七味白術(shù)片可改善腸道菌群，恢復(fù)腸道短鏈脂肪酸代謝。朱紅[60]回顧性分析了85例兒童AAD患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用參苓白術(shù)顆粒聯(lián)合布拉酵母菌散及維生素C治療AAD患兒的效果較好，可有效改善T細(xì)胞亞群水平；鐘偉恩等[61]采用隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)，研究參苓白術(shù)顆粒聯(lián)合布拉酵母菌散治療AAD患兒，發(fā)現(xiàn)在西藥治療基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)顆粒的效果更好，有利于縮短AAD患兒的癥狀緩解時(shí)間，改善免疫功能。楊麗萍等[62]將100例AAD患兒隨機(jī)分為2組，治療組患兒予以胃腸安丸與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療，對(duì)照組患兒予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療，結(jié)果顯示，胃腸安丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療方案能夠有效提高兒童AAD的臨床治療有效性。黃江明等[63]選擇住院腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持患者中發(fā)生AAD的患者120例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組患者采用常規(guī)治療+益生菌治療，觀察組采用常規(guī)治療+馬齒莧煎煮液和益生菌聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬齒莧聯(lián)合益生菌治療對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持患者AAD的臨床療效佳，起效快。還有諸多關(guān)于中藥聯(lián)合益生菌制劑治療AAD的臨床研究報(bào)道，研究結(jié)果顯示，與單用益生菌制劑相比，中藥聯(lián)合益生菌制劑治療AAD的療效普遍更顯著。

3.2 中藥聯(lián)合其他常規(guī)西藥療法

中藥除與益生菌制劑聯(lián)合治療AAD外，也有文獻(xiàn)報(bào)道中藥聯(lián)合其他西藥常規(guī)治療方法，如中藥聯(lián)合糾正液體丟失及電解質(zhì)失衡的支持治療，聯(lián)合蒙脫石散及山莨菪堿等對(duì)癥治療AAD等。袁潮鋼等[64]采用黃芪建中湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療60例兒童AAD患者，常規(guī)西藥治療方法為停用引起AAD的抗菌藥物，給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充液體和維持機(jī)體電解質(zhì)、酸堿平衡等治療，同時(shí)給予蒙脫石散治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患兒的療效顯著高于西藥常規(guī)治療組。屠徐飛等[65]采用加味異功散聯(lián)合常規(guī)療法治療54例小兒AAD患者，常規(guī)西藥療法為予以防止水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，營(yíng)養(yǎng)支持等治療措施，并服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散、蒙脫石散和匹多莫德顆粒劑，結(jié)果顯示，內(nèi)服加味異功散聯(lián)合常規(guī)療法治療AAD脾胃虛寒證患兒，能有效減輕癥狀，縮短病程，降低復(fù)發(fā)率，臨床療效確切。羅勇等[66]以84例AAD患者為研究對(duì)象，研究中醫(yī)敷貼法聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科基礎(chǔ)療法治療AAD的效果，結(jié)果顯示，采用中醫(yī)敷貼法(由肉桂、附子、干姜、白術(shù)和黨參等制成)聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科基礎(chǔ)治療可以提高臨床療效，改善患者的臨床癥狀。許長(zhǎng)瓊等[67]觀察了腸泰合劑聯(lián)合山莨菪堿治療AAD患者的療效，結(jié)果顯示，腸泰合劑聯(lián)合山莨菪堿治療AAD有協(xié)同作用。

3.3 中西藥聯(lián)合治療CDAD

CDAD的臨床治療指南推薦其主要用藥為甲硝唑及萬(wàn)古霉素，但近年來(lái)臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素及甲硝唑僅能殺死菌體而難以清除芽孢，同時(shí)會(huì)繼續(xù)加重腸道菌群及腸道代謝紊亂，治療后的復(fù)發(fā)率可高達(dá)20%～30%。馬致潔等[68]的研究結(jié)果顯示，生姜瀉心湯聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療CD感染小鼠，與單用萬(wàn)古霉素比較，其治療作用穩(wěn)定，無(wú)明顯復(fù)發(fā)跡象。有研究基于CD感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小檗堿與萬(wàn)古霉素聯(lián)合應(yīng)用較單用萬(wàn)古霉素取得了更好的治療效果[69]。Wultańska等[70]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿聯(lián)合萬(wàn)古霉素對(duì)CD有協(xié)同抑制作用，聯(lián)合用藥對(duì)CD生物膜的形成有更好的抑制作用。Jung等[71]發(fā)現(xiàn)，尖葉牛膝提取物與雙歧桿菌培養(yǎng)上清液對(duì)CD有協(xié)同抗菌作用?？梢?jiàn)，相對(duì)比單獨(dú)使用西藥治療，中西藥聯(lián)合治療CDAD往往能獲得更加顯著的療效，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

4 討論及展望

AAD屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，脾腎陽(yáng)虛、濕毒內(nèi)生為AAD的主要病機(jī)。中醫(yī)、西醫(yī)認(rèn)識(shí)AAD有相通之處，結(jié)合中醫(yī)正邪理論，抗菌藥物的應(yīng)用導(dǎo)致“正氣”損傷，腸道屏障功能被破壞，機(jī)體消化、吸收等功能紊亂，出現(xiàn)中醫(yī)脾虛證的證候；腸道屏障功能的破壞導(dǎo)致菌群移位，致病菌(如CD)感染使AAD進(jìn)一步發(fā)展，此為中醫(yī)所稱之“邪氣”或“濕毒內(nèi)生”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，表現(xiàn)為“正氣”的腸道屏障功能(包括腸道菌群屏障、免疫屏障等)是治療和預(yù)防AAD的關(guān)鍵。針對(duì)CDAD的治療，正氣不足是CDAD疾病的主要特點(diǎn)，疾病急性初期，往往以邪氣亢盛為主，正氣不虛(相對(duì)不足)；疾病后期，邪氣雖減，但正氣受損明顯，因此，感染CD時(shí)，不僅要?dú)缂?xì)菌(驅(qū)邪)，更重要的是增強(qiáng)機(jī)體的正氣(防御力)。

中醫(yī)藥在治療AAD方面具有較多優(yōu)勢(shì)：臨床使用悠久，且無(wú)明顯的耐藥菌產(chǎn)生；具有廣譜抗菌作用；能恢復(fù)人體微生態(tài)平衡；能調(diào)節(jié)免疫和增強(qiáng)抗感染免疫(增強(qiáng)機(jī)體防御力)；藥材資源豐富等[30]。中醫(yī)藥在AAD治療方面的應(yīng)用前景廣闊，但目前的研究也存在諸多問(wèn)題。如當(dāng)前AAD的臨床研究多為單中心研究，其樣本量一般較小，缺乏多中心、隨機(jī)、大樣本的對(duì)照研究，以病案報(bào)道的形式居多；納入研究的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、療效指標(biāo)不統(tǒng)一以及缺乏長(zhǎng)時(shí)間隨訪等，限制了其推廣的證據(jù)等級(jí)。

中西醫(yī)結(jié)合是未來(lái)治療AAD的重要方向，但目前中西醫(yī)結(jié)合治療AAD的研究大部分局限于簡(jiǎn)單的中藥加西藥治療的模式上。如何充分發(fā)揮中醫(yī)與西醫(yī)的治療優(yōu)勢(shì)，如在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，如何解決AAD易復(fù)發(fā)等問(wèn)題，是今后研究的重要方向。另外，在中醫(yī)藥治療AAD基礎(chǔ)研究方面也有待進(jìn)一步加強(qiáng)，將傳統(tǒng)中醫(yī)辨證及西醫(yī)微觀機(jī)制研究有機(jī)結(jié)合，從分子生物學(xué)層次探索中西藥單用或聯(lián)合治療AAD的藥效學(xué)機(jī)制，將為AAD的治療提供重要參考和指導(dǎo)。