葛根素衍生物合成及其臨床應(yīng)用的探究

劉淑琴

摘 要：葛根素是從豆科植物中提取出來的一種黃酮苷，在臨床應(yīng)用中具有活血化瘀、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管、降低心肌損耗的作用，以葛根素為主要成分制成的注射劑，在治療心腦血管疾病、視網(wǎng)膜血管病以及突發(fā)性耳聾等疾病方面有顯著療效。近年來，葛根素在臨床試驗(yàn)方面得到了較為廣泛的應(yīng)用，但是也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，因此加強(qiáng)葛根素衍生物合成和臨床應(yīng)用研究，保證臨床用藥和疾病治療的安全，成為當(dāng)前研究工作的重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：葛根素；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；研究

一、葛根素衍生物的主要作用

1、改善正常的缺血心肌代謝

缺血性心肌病是指由于長時(shí)間的心肌缺血，心肌發(fā)生局部病變或纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心臟的收縮和舒張功能弱化，表現(xiàn)出心律失常、心理衰竭等一系列臨床癥狀。從藥理學(xué)分析，葛根素具有逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、提高心肌擴(kuò)張能力的作用，其作用機(jī)理是葛根素能夠增加血流量，改善心肌缺血狀況，提升心腦血管系統(tǒng)的供血壓力。

2、葛根素能抑制血蛋白非酶糖基化作用

近年來，2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升，患者中以老年人居多，并且多數(shù)伴有心腦血管疾病的發(fā)生，由此也導(dǎo)致了較高的致殘率和致死率。在目前的多種糖尿病治療方法中，葛根素具有療效好、可控性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為了治療2型糖尿病的主流藥物之一。葛根素在治療2型糖尿病方面的作用機(jī)理是：葛根素能夠與血液中的蛋白酶發(fā)生融合反應(yīng)，將蛋白酶非酶糖基化，從而使血液中的血糖濃度降低，減少了血液中的糖基化產(chǎn)物，從根本上消除了糖尿病的治病因子。除此之外，葛根素在提升糖尿病患者的肝、腎功能方面也有較好的療效，緩解了糖尿病患者的血液高凝狀態(tài)，有利于尿蛋白的排出。

3、葛根素的抗氧化功能

葛根素在進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞后，能夠清除細(xì)胞膜表面的氧化陰離子，從而平衡了機(jī)體細(xì)胞的內(nèi)外離子濃度差，從而提高了細(xì)胞的SOD活性，保證了單個(gè)細(xì)胞的穩(wěn)定性。根據(jù)生物學(xué)研究實(shí)驗(yàn)表明，人體細(xì)胞隨年齡增長會(huì)發(fā)生不可逆的氧化作用，氧化程度越強(qiáng)，細(xì)胞的老化現(xiàn)象也就越嚴(yán)重，在氧化作用的影響下，細(xì)胞的內(nèi)外離子濃度失衡，細(xì)胞內(nèi)部水分流失，色素濃度相應(yīng)升高，表現(xiàn)在機(jī)體外部就是皮膚老化、出現(xiàn)老年斑等。而葛根素能夠在一定程度上提高細(xì)胞的抗氧化作用，降低活性氧簇，釋放細(xì)胞中的鉀、鈣離子，平衡細(xì)胞內(nèi)外濃度，延緩細(xì)胞氧化進(jìn)程。

4、調(diào)節(jié)骨的代謝，防止骨質(zhì)疏散

對于中老年人群來說，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松現(xiàn)象的原因大體有兩點(diǎn)：一是成骨的分化與增殖作用降低，而是新骨的合成數(shù)量減少。相關(guān)人員在利用葛根素對白鼠的研究實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，葛根素在防止骨質(zhì)疏松的過程中，并不能直接促進(jìn)成骨的分化與增殖，而是通過刺激骨細(xì)胞分泌堿性磷酸酶，使體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞空泡變性，提高了骨細(xì)胞中Ca+的含量，從而有效的防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

二、葛根素衍生物的合成研究現(xiàn)狀

葛根素具有毒副作用小、使用范圍廣、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，從目前的研究現(xiàn)狀看，葛根素在許多醫(yī)學(xué)問題診治方面具有較高的利用價(jià)值。但是由于葛根素的溶水性較差，不能作為口服制劑直接服用，因此，如何將葛根素的藥學(xué)價(jià)值應(yīng)用到實(shí)踐中，提高其價(jià)值利用度，成為了當(dāng)前葛根素研究工作所面臨的重要問題。近年來，研究者通過化學(xué)方法修改其內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)、合成葛根素化合物等方式，取得了一定的進(jìn)展。

1、基于?；磻?yīng)的合成研究

以乙酰水楊酸作為原料，制備乙酰水楊酰氯溶液，在?；磻?yīng)中可獲得多種酰化反應(yīng)產(chǎn)物，可用硅膠柱層析法（CHCl3∶CH3OH=30∶1）、制備液相等技術(shù)方法分離純化反應(yīng)產(chǎn)物，詳情見參考文獻(xiàn)。由于反應(yīng)物乙酰水楊酰氯遇水易水解，故在酰氯制備和?；从车倪^程中應(yīng)在無水的條件下完成。

為進(jìn)一步改善和提高葛根素的藥理活性，改變其脂溶性，還可以利用Atherton-Todd反應(yīng)，把含有糖基的葛根素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，進(jìn)一步合成了磷?；鸶仡愌苌?，合成了葛根素-7-磷酸二乙酯，并通過了NMR圖譜，觀察了兩組相關(guān)的核磁信號，并發(fā)現(xiàn)葛根素衍生物在常溫下存在構(gòu)象異構(gòu)現(xiàn)象。由霍丹群[1]等人研究的葛根素衍生物的制備中，采用了葛根素在適當(dāng)溶劑中，通過與丁基化試劑、乙酰化試劑等反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，在溶解度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中表明：衍生物4-氧-乳?；鸶厮苄院椭苄远急雀鸶匮苌锏娜芙舛雀撸辉诔嚎谷毖鯇?shí)驗(yàn)中顯示：葛根素衍生物具有較好的抗缺氧活性。

通過烷基化、?；虺甥}等基本有機(jī)合成反應(yīng)類型以及定向合成技術(shù)對葛根素主要活性位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可制備一系列具有一定脂溶性和水溶性的葛根素衍生物。在楊若琳[2]等人發(fā)表的文獻(xiàn)中，分別用醚化及?；椒▽Ω鸶胤恿u基和糖基C原子，醇羥基等進(jìn)行了修飾，同時(shí)分別選擇了對葛根素脂溶性和水溶性以及空間結(jié)構(gòu)有較大影響的基團(tuán)進(jìn)行了修飾，共制備了10個(gè)衍生物，其中的8個(gè)為新化合物，并通過彩色微球法研究了部分葛根素衍生物G1、G2、G7、G9、和G10對血流量的影響，并從中得出結(jié)論G9和G10對眼內(nèi)各組織的血流量均有增加作用。

2、基于消去反應(yīng)的衍生物合成

韓瑞敏等[3]人將1g葛根素溶于120mL無水乙醇中，回流并攪拌下逐漸加入氫氧化鈉，同時(shí)滴加溴丙烷，保持溶液分別在pH=7或9下回流約20h，合成出了二丙基葛根素I、7-丙基葛根素和4-丙基葛根素；由1HNMR、穩(wěn)態(tài)吸收光譜和理論計(jì)算結(jié)果表明A環(huán)上7位酚羥基比B環(huán)上4位酚羥基酸性強(qiáng)，先脫去質(zhì)子。通過對比分析葛根素及其衍生物脫質(zhì)子產(chǎn)物的紫外可見吸收光譜并結(jié)合理論計(jì)算，確定了A環(huán)上7位酚羥基比B環(huán)上4位酚羥基先脫去質(zhì)子，并由此進(jìn)一步闡明了葛根素衍生化反應(yīng)機(jī)理以及在抗氧化作用中可能的活性位點(diǎn)和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，對改變葛根素及其衍生物的溶解性等提供了重要的參考依據(jù)。

3、基于聚氨基酸及其衍生物的結(jié)構(gòu)修飾

徐凌峰[4]等人也因葛根素的水溶性和脂溶性均較差等問題，提出了自己的解決方案：聚氨基酸及其衍生物由于材料自身獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，容易與藥物鍵合，并可通過改變材料的親疏水性、荷電性或酸堿性等方法來調(diào)節(jié)藥物的擴(kuò)散速度。該研究小組同時(shí)以聚天冬酰胺衍生物為載體，合成了葛根素大分子前藥物（α，β-N-2-二羥乙基-DL-天冬酰胺），并采用了DDC/DMAP催化體系，并在適宜的溫度條件下合成了新型的葛根素前藥物PDHEA-P，并發(fā)現(xiàn)其藥的水溶性比純葛根素有很大的提高。

參考文獻(xiàn)：

[1] 霍麗丹，王玲，陳曉嵐.葛根素及其衍生物與牛血清白蛋白相互作用研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2013，65（21）：2417-2422.

[2] 楊若琳，李娜.葛根素衍生物的制備及其活性[J].中國藥物化學(xué)雜志，2013，（02）：113-117.

[3] 韓瑞敏，田玉璽，王鵬.葛根素衍生物的合成、表征及衍生化反映機(jī)理[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2011，27（09）：1716-1720.

[4] 徐凌峰，陳強(qiáng)，袁勃.一種葛根素大分子前藥的合成與表征[J].材料導(dǎo)報(bào)，2011，22（10）：150-152.