ZBTB32生物學(xué)功能的研究進展*

張　科，邱世香，王茂田，杜瑩瑩，周婉垚，羅興燕，莫春芬，賴　翼，劉　陽，鄒強，郭慧杰△

1.成都醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院(成都　610500)； 2.成都醫(yī)學(xué)院 檢驗醫(yī)學(xué)院(成都　610500)；3.成都醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生系(成都　610500)； 4.成都醫(yī)學(xué)院 科研實驗中心(成都　610500)

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ZBTB32生物學(xué)功能的研究進展*

張科1，邱世香1，王茂田2，杜瑩瑩2，周婉垚3，羅興燕4，莫春芬4，賴翼2，劉陽4，鄒強4，郭慧杰4△

1.成都醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院(成都610500)； 2.成都醫(yī)學(xué)院 檢驗醫(yī)學(xué)院(成都610500)；3.成都醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生系(成都610500)； 4.成都醫(yī)學(xué)院 科研實驗中心(成都610500)

【關(guān)鍵詞】鋅指蛋白；轉(zhuǎn)錄因子；ZBTB32

鋅指蛋白家族是真核生物中重要的轉(zhuǎn)錄因子家族之一，參與調(diào)控多種生物學(xué)功能，其包含多個亞家族。ZBTB(zinc finger and BTB domain-containing protein)屬于其中的POK(POZ and Krüppel)蛋白家族。該亞家族成員在N末端有一個BTB/POZ(Broad-complex,Tramtrack,Bric-a-brac/Pocvirus and zinc fingers)結(jié)構(gòu)域，在哺乳動物中高度保守，主要介導(dǎo)蛋白與蛋白之間的相互作用。C末端有數(shù)個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)蛋白與DNA序列間的識別以此來發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，3%的人類基因通過C2H2結(jié)構(gòu)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[1-3]。ZBTB亞家族成員通常作為轉(zhuǎn)錄抑制子調(diào)節(jié)基因表達，該家族成員的生物學(xué)功能一直受到廣泛關(guān)注與研究。

Lin等[4]在1999年首次提出ZBTB32(zinc finger and BTB domain-containing protein 32)作為ZBTB家族新成員，根據(jù)其發(fā)揮生物學(xué)功能的不同又被稱為ROG、FAZF、TZFP和PLZP[5]。筆者所在實驗室已展開對ZBTB32生物功能的研究，近期實驗結(jié)果揭示該分子參與調(diào)控炎癥反應(yīng)。疾病人群研究顯示，該基因與人類腫瘤和血液類疾病等有關(guān)。本文就其最新研究進展進行綜述。

1ZBTB32基因及其蛋白結(jié)構(gòu)特點

人的ZBTB32基因定位于19q13.1(小鼠ZBTB32基因定位于7號染色體的B2-B3)，其cDNA長度約為1960 bp，起始密碼子ATG位于核苷酸序列的10138核酸位點，共有5個外顯子，轉(zhuǎn)錄翻譯為具有487個氨基酸的ZBTB32蛋白(圖1)。ZBTB32蛋白具有與POK家族相同的結(jié)構(gòu)特征，即N末端有1個BTB結(jié)構(gòu)域，大小為59個氨基酸，C末端有3個C2H2型鋅指結(jié)構(gòu)域，由23個氨基酸組成。相關(guān)研究表明，ZBTB32蛋白的BTB結(jié)構(gòu)域保守，為無交叉型二聚體[6]；C末端的3個C2H2鋅指結(jié)構(gòu)也很保守，一個由外顯子4編碼，另外兩個由外顯子5編碼，該結(jié)構(gòu)域能夠與DNA直接結(jié)合。ZBTB32蛋白在不同種屬間的同源性很高，如：人ZBTB32蛋白(487個氨基酸)與小鼠ZBTB32蛋白(465個氨基酸)氨基酸序列有73%的同一性和75%的相似性，其中在保守區(qū)域最高的BTB結(jié)構(gòu)域有80%的同一性，在C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域有97%的同一性[7](圖2)。

2ZBTB32與免疫調(diào)節(jié)

2.1ZBTB32參與T細胞的生物學(xué)功能

ZBTB32參與調(diào)控T細胞的活化和分化。T細胞活化和增殖的失控將引發(fā)T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。NF-AT 和 NFκB 在T細胞的分化過程中作為重要的反式激活因子調(diào)節(jié)效應(yīng)基因的表達[8]。ZBTB32作為NF-AT的靶基因參與調(diào)節(jié)T細胞的活化[9]。Kang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，ZBTB32基因缺失的T細胞對anti-CD3刺激的敏感性增強且產(chǎn)生大量的IL-2；ZBTB32缺失的樹突狀細胞表達IL-12p40增多，因為IL-2和IL-12p40都是NFκB的靶基因，因此推斷ZBTB32是通過抑制NFκB的活性來調(diào)節(jié)T細胞的活化。而GATA-3是T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，參與T細胞的分化，ZBTB32可以抑制GATA-3的表達，但后來研究發(fā)現(xiàn)，ZBTB32沉默的Th細胞仍能分化為Th1和Th2細胞；ZBTB32敲除的小鼠也能進行正常的免疫應(yīng)答。綜上提示：ZBTB32主要通過抑制NFκB的活性調(diào)節(jié)T細胞的活化，但在Th細胞的分化過程及Th細胞的功能中并沒有發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

圖1ZBTB32基因結(jié)構(gòu)

注：黑色條形代表ZBTB32外顯子；ZBTB32蛋白結(jié)構(gòu)：由487個氨基酸組成，左邊黑色條形代表BTB結(jié)構(gòu)域，右邊黑色條形代表3個鋅指結(jié)構(gòu)域，R-S部分為自然突變區(qū)

圖2人和鼠的ZBTB32氨基酸序列比較

注：人和鼠的ZBTB32分別由478和465個氨基酸組成；黑方框中為BTB結(jié)構(gòu)域，下劃線為鋅指結(jié)構(gòu)域

ZBTB32參與自身免疫性疾病中的T細胞免疫耐受調(diào)節(jié)。T細胞免疫耐受在免疫反應(yīng)中起著重要的作用，T細胞免疫耐受失衡是引起自身免疫疾病發(fā)生的原因之一。近期研究表明，在自身免疫過程中，CD4+T細胞恢復(fù)免疫耐受功能的一個重要前提是ZBTB32高表達。Price等[11]研究已證實DCIR2+DCs刺激T細胞時可誘導(dǎo)ZBTB32高表達；在T細胞中ZBTB32過表達可控制糖尿病的病程進展，抑制T細胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生，ZBTB32可作為轉(zhuǎn)錄抑制子調(diào)控T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，但其分子機制尚未闡明。

ZBTB32參與記憶T細胞功能的調(diào)節(jié)[12]。表觀遺傳學(xué)的改變將影響T細胞的免疫記憶功能，增加或穩(wěn)定正確的表觀遺傳學(xué)位點能夠有效提高T細胞的記憶功能。研究表明：轉(zhuǎn)錄因子Oct1和輔助因子OCA-B在CD4+記憶T細胞的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，ChIPseq實驗結(jié)果顯示大約有50個Oct1和OCA-B的直接作用靶點。OCA-B可通過募集組蛋白賴氨酸脫甲基酶Jmjd1a靶向ZBTB32調(diào)節(jié)CD4+記憶T細胞的產(chǎn)生。

2.2ZBTB32參與B細胞的生物學(xué)功能

漿細胞可分泌各種抗體，參與體液免疫[13]。漿細胞由B細胞在抗原的刺激下分化而來。在這個分化過程中主要受一些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，目前已發(fā)現(xiàn)有7種參與此過程的調(diào)控，即BCL-6、Blimp-1、IRF-4、MITF、MTA3、PAX5和XBP-1[14]。近期研究表明，ZBTB32也參與這一過程的調(diào)節(jié)。在B細胞分化為漿細胞的過程中，CⅡTA基因沉默使MHC-Ⅱ類分子表達減少，從而使TCR-MHC-Ⅱ調(diào)節(jié)信號被阻斷，促使B細胞分化為漿細胞[15]。同時Yoon等[16]發(fā)現(xiàn)ZBTB32在B細胞分化早期與CⅡTA基因上游區(qū)域的啟動子Ⅲ直接結(jié)合，從而沉默CⅡTA基因表達。之前的研究結(jié)果顯示，Blimp-1是參與調(diào)節(jié)CⅡTA基因的重要因子，Blimp-1也能直接結(jié)合在CⅡTA基因上游區(qū)域的啟動子Ⅲ。二者區(qū)別是：B細胞分化早期(前4 h內(nèi))主要由ZBTB32參與調(diào)控CⅡTA基因沉默，之后B細胞分化主要由Blimp-1調(diào)控[17]。

2.3ZBTB32與NK細胞

NK細胞被認為是固有免疫系統(tǒng)中的重要成員，越來越多的研究證明NK細胞具有與T細胞和B細胞相似功能特征，如免疫記憶能力。Beaulieu等[18]研究發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒(MCMV)感染小鼠后活化NK細胞，產(chǎn)生IL-12、IL-18和 I型干擾素等促炎細胞因子，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子ZBTB32，調(diào)控活化的NK細胞快速增殖產(chǎn)生具有免疫記憶能力的NK細胞，并對再次入侵的同種病毒感染產(chǎn)生快速免疫應(yīng)答。Beaulieu等[5]探究NK細胞在抗病毒反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)控因子時，闡明ZBTB32調(diào)節(jié)MCMV感染的NK細胞增殖的具體作用機制，研究發(fā)現(xiàn)MCMV感染NK細胞2 d后，IL-12,IL-18 or IFN-α/β等炎性細胞因子誘導(dǎo)NK細胞中ZBTB32表達增高，轉(zhuǎn)錄因子ZBTB32通過抑制抗增殖因子Blimp-1的表達來促進MCMV感染的NK細胞的增殖(圖3)。但是ZBTB32并沒有影響NK細胞的活化和功能。

3ZBTB32與成骨分化

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP2)是骨細胞分化過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子。BMP2已介入多項臨床治療，如：骨質(zhì)缺損、骨折、脊柱融合、骨質(zhì)疏松和牙根管手術(shù)等[19]，但其作用機制尚未闡明。Ikeda等[20]研究發(fā)現(xiàn)在成骨分化培養(yǎng)基的誘導(dǎo)作用下，PLZF表達增高，但BMP2不能誘導(dǎo)其表達。BMP2能誘導(dǎo)與PLZF高度同源的ZBTB32在人的間充質(zhì)干細胞中高表達。特異的敲除編碼ZBTB32末端鋅指結(jié)構(gòu)的外顯子區(qū)域后形成具有BTB/POZ-only ZBTB32的人間充質(zhì)干細胞，與含有全長ZBTB32的正常細胞相比，BMP-2均能誘導(dǎo)二者表達。在C2C12細胞中探究全長及BTB/POZ-only ZBTB32的胞內(nèi)定位，結(jié)果顯示，只有全長ZBTB32可進入細胞核作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)成骨分化相關(guān)標志物：CBFA1、膠原1A1、骨鈣蛋白、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase)的表達，而BTB/POZ-onlyZBTB32只存在于受體細胞的細胞質(zhì)中，不能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。研究提示：ZBTB32通過BMP-2信號通路調(diào)控成骨細胞的分化，有望作為骨相關(guān)疾病的治療靶點[21]。

4ZBTB32參與生殖調(diào)節(jié)

ZBTB32也叫作Tzfp(testis zinc finger protein)，其在睪丸中高表達，在精子形成過程中發(fā)揮重要作用。Furu等[22]通過Tzfp敲基因小鼠來研究Tzfp的功能。純合的Tzfp 敲基因小鼠睪丸支持細胞中雄激素受體(AR)表達增加，睪丸中的Gata1,Aie1 and Fanc表達也增加，同時減少了凋亡細胞的數(shù)目。

圖3ZBTB32調(diào)節(jié)MCMV感染的NK細胞增殖；促炎細胞因子通過細胞膜受體向胞內(nèi)傳遞信號，活化ZBTB32，抑制Blimp-1表達，促進NK細胞增殖(修改題目)

5ZBTB32與疾病發(fā)生

以上研究表明，ZBTB32作為轉(zhuǎn)錄因子在不同的信號通路中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。ZBTB32在人類疾病中的作用也受到越來越多的關(guān)注。

5.1ZBTB32甲基化與結(jié)腸癌的診斷

腫瘤是一種綜合性的惡性疾病[23]，異常的DNA甲基化在腫瘤的形成發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[24]。根據(jù)不同腫瘤DNA的甲基化模式特征可對腫瘤進行特異性診斷和提供準確的治療靶點。2015年，Zhang等[25]整合了來自7種腫瘤的798例臨床樣本的全基因組甲基化數(shù)據(jù)，聚類分析后的結(jié)果證實了腫瘤特異性甲基化模式的存在。在這些腫瘤中有331個不同的甲基化基因，其中226個甲基化基因特異地表達于單一種類的腫瘤中。在結(jié)腸癌中ZBTB32的甲基化與結(jié)腸癌有很大的相關(guān)性。這將為結(jié)腸癌的診斷提供新的思路。

5.2ZBTB32與淋巴瘤

彌散性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)根據(jù)其細胞來源、基因表達和發(fā)病分子機制的差異進行分類具有重要的臨床意義。通常將其分為兩類：活化B細胞(activated b-cell， ABC)來源的DLBCL和生發(fā)中心B細胞(germinal center b-cell,GCB)來源的DLBCL[26]。2013年Care等[27]使用DLBCL自動分類器對2 030例樣本的10個基因數(shù)據(jù)集進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZBTB32在GCB-DLBCL中穩(wěn)定表達，但很難檢測到其在GCB-DLBCL中的表達。 ZBTB32在ABC-DLBCL中的功能是通過抑制CIITA來實現(xiàn)免疫逃逸。

5.3ZBTB32與范可尼貧血

范可尼貧血(fanconi anemia，F(xiàn)A)是一種以全血細胞減少、先天性畸形和易發(fā)腫瘤(尤其是急性髓性白血病鱗狀細胞癌)為特征的常染色體隱性遺傳病。 體細胞雜交實驗證實FA中至少存在8個不同的互補組(A-H)[28]，其中FANCC的缺失將產(chǎn)生嚴重的FA病理反應(yīng)，酵母雙雜交和免疫共沉淀實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ZBTB32與FANCC相互作用參與FA的發(fā)生發(fā)展過程[29]。通過對Fancc-/-小鼠及FA病人來源的CD34+造血細胞研究發(fā)現(xiàn)：FANCC在CD34+的造血細胞發(fā)展早期發(fā)揮著重要的作用[30]。為探究ZBTB32是否作為FA核心復(fù)合體的成員參與早期造血細胞的發(fā)展，Dai等[31]在2002年研究ZBTB32在CD34+造血祖細胞各個階段發(fā)揮的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZBTB32在造血細胞分化早期高表達，在之后分化為紅細胞和髓細胞時表達降低?？赡艿脑驗?：ZBTB32作為轉(zhuǎn)錄抑制子，位于DNA復(fù)制位點附近，可能參與調(diào)節(jié)DNA的復(fù)制；在U937T/ZBTB32細胞(可誘導(dǎo)表達ZBTB32的紅細胞系)中過表達ZBTB32后可將細胞周期阻滯于G1期，隨后會發(fā)生凋亡。目前ZBTB32/FANCC相互作用在FA中的調(diào)控作用機制尚未進一步研究。

5.4ZBTB32與抑郁癥

抑郁癥是一種高患病率、易復(fù)發(fā)、高自殺風(fēng)險和易致殘的重性精神疾病[32]。其發(fā)病機制受多方面因素的影響。2013年Song等[33]通過對1 821類重度抑郁癥(MDD)患者和1 882類正常人的365,419個SNP(單核苷酸多態(tài))性進行全基因關(guān)聯(lián)研究，以闡明MDD的SNP-基因-信號通路假說。研究結(jié)果表明，ZBTB32單核苷酸多態(tài)性與MDD的發(fā)生發(fā)展有緊密關(guān)聯(lián)，ZBTB32作為轉(zhuǎn)錄抑制子調(diào)節(jié)MDD相關(guān)基因的表達和核酸代謝過程，這將為MDD生物學(xué)病因的闡明提供信息，為抗抑郁藥物的研發(fā)提供新的靶點與思路。

6小結(jié)與展望

ZBTB32參與調(diào)控多種生物學(xué)功能，目前主要對ZBTB32的免疫調(diào)節(jié)作用進行深入探討及機制研究；ZBTB32的其他生物學(xué)功能也逐漸引起研究者的注意，比如ZBTB32作為BMP-2的下游調(diào)節(jié)成骨分化；ZBTB32的甲基化、單核苷酸多態(tài)性在一些疾病的診斷和個性化治療中發(fā)揮重要作用；ZBTB32作為負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子與其他因子相互作用發(fā)揮生物學(xué)調(diào)控作用。但是對該分子在具體調(diào)控過程中的轉(zhuǎn)錄抑制機制、下游作用靶分子和其自身的調(diào)控機制尚不明確，提示：應(yīng)對ZBTB32在疾病及正常生理功能的分子作用機制進行深入探討，這將會對ZBTB32調(diào)控相關(guān)疾病的診斷和治療帶來新的思路。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.03.025

*基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(No:81302786；81402944)；大學(xué)生國家創(chuàng)新項目(No:201513705032；201513705048) ；成都醫(yī)學(xué)院自然基金項目(No:CYZ14-001；CYZ15-13)；四川省教育廳自然科學(xué)基金項目(No:16ZB0268)；

通信作者：△郭慧杰, E-mail: huijie_20088787@126.com

【中圖分類號】R967

【文獻標志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160613.1048.004.html

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