內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用

丁文龍，潘大彬

（皖南醫(yī)學(xué)院心血管疾病研究所/弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241001）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用

丁文龍，潘大彬△

（皖南醫(yī)學(xué)院心血管疾病研究所/弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241001）

糖尿病心肌病;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;細(xì)胞凋亡;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

糖尿病心肌病是由Rubler等首先提出的，隨著研究的深入，人們逐步認(rèn)識(shí)到糖尿病心肌病是由糖尿病引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，在病因上獨(dú)立于缺血性疾病、高血壓及其它可能原因引起的心肌病變。臨床上，早期表現(xiàn)為心肌的順應(yīng)性下降和舒張功能不全，晚期表現(xiàn)為心肌的收縮功能不全，進(jìn)而發(fā)展成充血性心力衰竭[1]。糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制多樣，主要包括胰島素抵抗、能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等。最近的研究表明[2-3]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)貫穿于糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，與諸多病理因素、病理過(guò)程存在密切聯(lián)系。本文從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激角度對(duì)糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中所涉及到的病理因素及病理過(guò)程做一綜述，以期增強(qiáng)對(duì)糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物學(xué)功能與ERS

內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞 器之一，生理?xiàng)l件下是膽固醇、 類固醇及許多脂質(zhì)合成的場(chǎng)所，也是影響蛋白質(zhì)合成及合成后折疊、聚集的重要細(xì)胞器， 對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平具有重要作用。ERS是指多種病理因素下如鈣調(diào)節(jié)失衡、缺氧、氧化應(yīng)激、局部缺血等狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤構(gòu)象的蛋白和 未折疊蛋 白的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的紊亂，進(jìn)而影響細(xì)胞正常的生理功能[4]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 超負(fù)荷反應(yīng)、固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)及未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)構(gòu)成了ERS的主要內(nèi)容。目前對(duì)UPR的研究最為深入、徹底，一般情況下說(shuō)的ERS就是指UPR。非ERS條件下，分子伴侶GRP78與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IRE-1、ATF6緊密結(jié)合。ERS狀態(tài)下，未折疊或錯(cuò)誤構(gòu)象的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積增多，并與GRP78結(jié)合，啟動(dòng)UPR,從而激活PERK-eIF2α、IRE-1、ATF6各自的信號(hào)通路，通過(guò)在翻譯水平上終止蛋白質(zhì)的合成及增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊、錯(cuò)誤構(gòu)象蛋白的降解等途徑來(lái)恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常的生理功能。由此可見，UPR是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷的自我保護(hù)機(jī)制，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂持續(xù)，細(xì) 胞將最終啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑依賴的細(xì)胞凋亡程序。

1.1 PERK-eIF2α信號(hào)途徑 PERK在正常情況下與GRP78緊密結(jié)合，為絲／蘇蛋白激酶，屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)I型跨膜蛋白。在應(yīng)激源的作用下，PERK從與GRP78的結(jié)合狀態(tài)中解離出來(lái)并活化，活化后的PERK通過(guò)影響真核翻譯起始因子eIF2α的活性而在翻譯水平上抑制蛋白質(zhì)合成，避免了過(guò)多新合成的蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，造成對(duì)新蛋白質(zhì)折疊需求的壓力[5-6]。然而多數(shù)蛋白質(zhì)的合成雖然暫停了，但PERK的活化卻激活了少量與應(yīng)激有關(guān)的基因，如PERK的活化可以上調(diào)ATF4(acting transcription factor 4)的表達(dá),后者是誘導(dǎo)重要的細(xì)胞凋亡信號(hào)蛋白-CHOP(C/ EΒP homologous protein)蛋白表達(dá)所必需的[7]。

1.2 IRE-1信號(hào)途徑 IRE-1同樣屬于I型跨膜蛋白，在功能上具有核酸內(nèi)切酶及絲／蘇蛋白激酶的特點(diǎn)。在ESR條件下，與分子伴侶GRP78解離并活化，活化后的IRE-1發(fā)揮核酸內(nèi)切酶的效應(yīng)，剪切XBP-1的前體mRNA中的內(nèi)含子，形成mRNA，并最終翻譯成有活性的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-1[8]。作為轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-1，不僅可以與ERSE(ER stress response elemen)結(jié)合，誘導(dǎo)GRP78、CHOP基因的轉(zhuǎn)錄，來(lái)達(dá)到增強(qiáng)蛋白折疊的能力，還可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)相關(guān)蛋白質(zhì)降解的效應(yīng)[9]。

1.3 ATF6信號(hào)途徑 ATF6為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ⅱ型跨膜蛋白,一般情況下與GRP78蛋白緊密結(jié)合，以酶原形式存在。在應(yīng)激源的刺激下,ATF6與GRP78分離并進(jìn)入高爾基體，在位點(diǎn)1蛋白酶(S1P）及位點(diǎn)2蛋白酶的作用下暴露出活性位點(diǎn)，生成具有活性的ATF6，活化的ATF6在細(xì)胞核內(nèi)與核轉(zhuǎn)錄因子NF-Y片段結(jié)合，形成異源二聚體，該復(fù)合體可作用于ERSE的特定序列，調(diào)控GRP94等分子伴侶的表達(dá)，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊 能力[10]。

UPR中各信號(hào)激活的最終效應(yīng)在于減輕未折疊的蛋白質(zhì)及錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集所造成的應(yīng)激壓力，旨在恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能。然而，由于病理因素的持續(xù)存在，PERK、IRE-1、ATF6信號(hào)途徑則轉(zhuǎn)而通過(guò)誘導(dǎo)CHOP、JNK、Caspase等凋亡信號(hào)的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[11]。

2 ESR與糖尿病心肌病

2.1 ERS在糖尿病心肌病中的發(fā)現(xiàn) 糖尿病往往伴隨著心肌的肥厚、炎癥、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、內(nèi)皮功能紊亂、心肌間質(zhì)纖維化及基質(zhì)代謝異常等眾多病理過(guò)程。心肌細(xì)胞功能紊亂將導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，UPR通過(guò)影響修飾ATP、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣平衡及UDP－葡萄糖的代謝參與到心肌肥厚及心衰發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中。ERS相關(guān)分子伴侶表達(dá)增加，從而避免糖尿病心肌病的病程進(jìn)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，糖尿病心肌病諸多病理因素誘發(fā)ERS表面分子伴GRP78合成增多，同時(shí)還伴隨著XBP1、IRR1α/TRAF2等下游帶信號(hào)的級(jí)聯(lián)活化[12]。同野生型大鼠比較，CHOP基因敲除的大鼠較少地顯示出心肌細(xì)胞功能的紊亂及心肌肥厚，表明ERS的下游信號(hào)CHOP可能參與了心肌損傷、肥厚的病理過(guò)程[13]。臨床研究表明[14]，各種心肌病所致終末期心衰中，肌漿網(wǎng)鈣泵增加，而肌漿網(wǎng)鈣泵的增加與ER S相關(guān)蛋白XBP1、GRP78存在著關(guān)聯(lián)關(guān)系。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病心肌病中被誘導(dǎo)激活，并參與發(fā)病機(jī)制的眾多環(huán)節(jié)，而糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中所涉及到的病理因素及病理過(guò)程可能是激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的重要因素。

2.2 高血糖 高血糖是導(dǎo)致糖尿病心肌病心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能改變的最主要的致 病因素，血糖控制不佳，將導(dǎo)致心肌微環(huán)境的一系列改變，包括GLUT4缺陷、活性氧簇生成過(guò)多、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、高胰島素血癥及胰島素抵抗。這些繼發(fā)的病理因素可能會(huì)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，并最終觸發(fā)UPR反應(yīng)。早在30年前就有研究者發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病大鼠心功能不全的出現(xiàn)伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹等亞細(xì)胞器的改變[15]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明[16]，SZT誘導(dǎo)的糖尿病心肌病大鼠模型心臟組織中，GRP78等分子伴侶表達(dá)量較對(duì)照組顯著增加，說(shuō)明高血糖導(dǎo)致了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。Lakshmanan等[17]觀察到ERS蛋白p-PERK、p-eIF2α、ATF6、CHOP/ GADD153、TRAF2等信號(hào)分子表達(dá)上調(diào)，可能是通過(guò)激活PERK和ATF6信號(hào)而非IRE1α-XBP1通路來(lái)誘導(dǎo)UPR反應(yīng)的。此外，高濃度葡萄糖直接作用于培養(yǎng)基中新生幼鼠的心室肌細(xì)胞，可以誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，并且凋亡率隨時(shí)間增加而增加，ERS促凋亡信號(hào)CHOP、Caspase12等表達(dá)增加[18]。這些研究不僅提供了高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞ERS的客觀證據(jù)，而且表明了高糖誘導(dǎo)ERS的可能方式及途徑，以及高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡可能是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)促凋亡途徑實(shí)現(xiàn)的，為進(jìn)一步 的研究提供了有益的思路。

2.3 高游離脂肪酸 游離脂肪酸是心肌能量代謝的主要底物，一般來(lái)源于血清、脂蛋白的運(yùn)輸、甘油三酯的分解。糖尿病心肌病心肌能量代謝的紊亂，導(dǎo)致心肌對(duì)游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存進(jìn)一步增加，可能會(huì)觸發(fā)心肌一系列的不利反應(yīng),包括ERS在內(nèi)。在實(shí)驗(yàn)中曾觀察到甘油三脂脂肪酶過(guò)表達(dá)大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子GRP94、CHOP高表達(dá)。Li等[19]報(bào)道，脂肪酸會(huì)抑制肌漿網(wǎng)鈣泵的活性，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜流動(dòng)性的缺失，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。Pulinilkunnil等[20]研究表明，I型糖尿病動(dòng)物模型中，游離脂肪酸通過(guò)上調(diào)CHOP蛋白及激活JNK使心肌細(xì)胞凋亡。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗是II型糖尿病的主要特征，涉及到包括心肌組織等多個(gè)代謝器官。在糖尿病心肌病中，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4的功能障礙導(dǎo)致葡萄糖的利用下降及胰島素信號(hào)通路障礙，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙及凋亡。心肌胰島素抵抗的機(jī)制涉及線粒體功能障礙、炎癥、細(xì)胞因子的表達(dá)增加等諸多方面。最近一些研究指出，ERS在胰島素抵抗中發(fā)揮作用[21]。

UPR信號(hào)通過(guò)酪氨酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)影響胰島素，包括胰島素受體酪氨酸激酶的自身磷酸化，以及胰島素受體底物的磷酸化[22]。JNK1是活化的絲氨酸激酶網(wǎng)絡(luò)抑制胰島素信號(hào)必不可少的成分。Ozcan等[23]發(fā)現(xiàn)，ERS是通過(guò)IRE1及下游的XBP1來(lái)激活JNK1的。進(jìn)一步研究表明[24]，IRE1和XBP1影響胰島素信號(hào)的方式是不同的，IRE1過(guò)招募TRAF2和ASK1來(lái)活化JNK1，進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)，XBP1則是通過(guò)影響炎癥基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)間接影響胰島素的抵抗。最近一項(xiàng)研究觀察到PERK和ATF6途徑的激活會(huì)導(dǎo)致胰島素的信號(hào)蛋白p-AKT、p-PI3K顯著衰減，這進(jìn)一步說(shuō)明了ERS與胰島素作用直接的分子機(jī)制[3]。

2.5 氧化應(yīng)激反應(yīng) 高血糖和胰島素抵抗使葡萄糖和脂肪酸氧化作用增加引起氧化應(yīng)激，致使線粒體內(nèi)ROS大量堆積，氧化應(yīng)激又加重糖尿病的代謝紊亂，如此惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重了糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展，目前被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥各種發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)[25]。金屬硫蛋白是一種目前所知的有效的自由基清除劑，在SZT誘導(dǎo)的SD大鼠糖尿病心肌病模型中，UPR相關(guān)信號(hào)分子及凋亡蛋白caspase-12等均被激活，然而這一發(fā)現(xiàn)并未出現(xiàn)在金屬硫蛋白轉(zhuǎn)基因的糖尿病心肌病大鼠中[26]。AngII同樣可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的UPR和細(xì)胞凋亡途徑，但在用抗氧化劑預(yù)處理的細(xì)胞培養(yǎng)基中并未觀察到同樣的結(jié)果[27]。這些研究均表明，氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致ERS的潛在原因，抗氧化治療有助于緩解糖尿病心肌病各種病理因素引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，但活性氧簇是通過(guò)何種途徑激活ERS及相關(guān)的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.6 炎癥因子 最近的研究表明[28]，炎癥因子在糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，糖、脂等代謝紊亂及氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥因子在心肌細(xì)胞間聚集，并活化NF-κB誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。炎癥因子MCP-1的表達(dá)可以導(dǎo)致心肌的炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞的凋亡，并使得ERS中UPR及ERAD信號(hào)高度激活[29-30]。Toll樣受體信號(hào)激活I(lǐng)RE1，肥大細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α、MCP- 1、IL-8、IL-6可 誘 導(dǎo)、活 化IRE1下 游 的XBP1進(jìn)一步加強(qiáng)toll樣受體信號(hào)反應(yīng)[31]。盡管目前關(guān)于炎癥因子與ERS信號(hào)的研究取得了一定的進(jìn)展，但炎癥因子及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)蛋白之間機(jī)制復(fù)雜，存在著正負(fù)反饋、各炎癥因子之間的相互作用。例如:不同的炎癥因子對(duì)UPR的下游信號(hào)分子的效應(yīng)不盡相同，IL-1β可以使PERK/eIF2α及IRE1/XBP1信號(hào)高表達(dá)，而IFN-γ卻能使GRP78、XBP1及ATF6下游的諸多分子伴侶表達(dá)水平降低[32-33]。

2.7 細(xì)胞凋亡 糖尿病心肌病中的ERS是為了應(yīng)對(duì)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，一系列復(fù)雜的細(xì)胞外反應(yīng)，旨在恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，由于病理因素的持續(xù)存在，UPR反應(yīng)最終將觸發(fā)心肌的細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以直接通過(guò)兩條途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，分別為IREα/JNK通路和IRE1α/JNK通路。IRE1α通過(guò)TRAF2來(lái)調(diào)節(jié)p38MAPK及ERK，進(jìn)一步通過(guò)JUK的磷酸化來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[34]。

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)途徑中，ATF4可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶表達(dá)，從而恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。而PERK信號(hào)途徑的持續(xù)激活是通過(guò)ATF4介導(dǎo)、調(diào)節(jié)促凋亡基因CHOP、ATF3等表達(dá)來(lái)發(fā)揮促凋亡作用，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的CHOP進(jìn)一步刺激促凋亡蛋白DR5的表達(dá)，抑制BCL-2的表達(dá)[35]。

ERS誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡，通過(guò)一系列機(jī)制，間接使得心肌細(xì)胞凋亡。一方面，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度影響心肌收縮-舒張功能；另一方面，鈣離子與鈣敏受體結(jié)合，誘導(dǎo)ERS，可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體凋亡途徑，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的的凋亡[36]。

3 展望

綜上所述，糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，由多個(gè)因素、多個(gè)環(huán)節(jié)共同參與了糖尿病心肌病的演變。近年來(lái)，對(duì)糖尿病心肌病病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，越來(lái)越多的研究表明，ERS參與到糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)。隨著這方面研究的不斷進(jìn)展，將為糖尿病心肌病的治療提供更多的理論依據(jù)，從而為預(yù)防、改善糖尿病心肌病患者的發(fā)病及預(yù)后提供新的方向。

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（綜述講座欄目編輯:張玉亭)

R542.2

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1004-6879(2016）04-0336-04

2015-12-13）

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