胰島素自身免疫綜合征71例回顧分析

徐太軍（南京揚(yáng)子醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇南京　210048）

胰島素自身免疫綜合征71例回顧分析

徐太軍
（南京揚(yáng)子醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇南京210048）

目的:分析胰島素自身免疫綜合征（IAS）的臨床特點(diǎn)，提高診治水平。方法：通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(www.cnki. net)，以“胰島素自身免疫綜合征”為

對(duì)2000年12月1日-2015年12月1日的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，找出有完整病史的病例71例，進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：71例IAS，女性發(fā)病年齡明顯低于男性（P＜0.05）；有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史40例；有45例服用誘發(fā)藥物；低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的有43例；有35例出現(xiàn)意識(shí)障礙；36例予激素治療，激素治療患者IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間較短（P＜0.05）；病情緩解的有69例。結(jié)論：IAS是引起嚴(yán)重自發(fā)性低血糖的重要病因之一，常合并自身免疫性疾病及由服用羥基藥物誘發(fā)，出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者應(yīng)及時(shí)予以激素治療，正確治療一般預(yù)后良好。

胰島素自身免疫綜合征；嚴(yán)重低血糖；胰島素自身抗體；甲狀腺功能亢進(jìn)癥

胰島素自身免疫綜合征（IAS）是引起嚴(yán)重低血糖的重要病因之一，臨床較為少見(jiàn)，易延誤治療。國(guó)內(nèi)IAS以個(gè)案報(bào)道為主，目前共報(bào)道約百余例，為提高認(rèn)識(shí)和診治水平，本文回顧分析了中國(guó)知網(wǎng)收錄的近15年文獻(xiàn)報(bào)道的71例IAS患者的臨床資料，總結(jié)分析了IAS的臨床特點(diǎn)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(www.cnki.net)，以“胰島素自身免疫綜合征”為對(duì)2000年12月1日至2015年12月1日的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共搜索出相關(guān)論文90篇，排除重復(fù)性報(bào)告，找出有完整病史的病例共71例，進(jìn)行回顧性分析。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入病例要有完整的病史、診療經(jīng)過(guò)等資料，符合IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料71例患者年齡9-82歲，平均45.9±23.5歲。男35例、平均年齡53.2±16.6歲，女36歲、平均年齡39.8±14.9歲，女性IAS患者年齡明顯低于男性（P＜0.05）。71中有甲亢病史40例，占56.33%（40/71），其中確診為Graves病15例；硬皮病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，結(jié)核1例；無(wú)明顯既往疾病史有27例。45例有明顯誘發(fā)藥物，占63.38%（45/71），其中服用甲巰咪唑31例（43.66%，31/71）、外源性胰島素5例、硫普羅寧3例、卡托普利3例、異煙肼1例、青霉胺1例、丙硫氧嘧啶1例；26例無(wú)明顯用藥史。

2.2臨床表現(xiàn)71例中均有低血糖發(fā)作，發(fā)作時(shí)有35例出現(xiàn)意識(shí)障礙，占49.29%（35/71）。低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的43例，占60.56%（43/71），其中有30例在夜間或凌晨發(fā)作；12例低血糖發(fā)作無(wú)明顯規(guī)律，16例未記錄低血糖發(fā)作規(guī)律?？崭辜暗脱菚r(shí)胰島素＞1000mIU/L的30例，占42.25%（30/71），500-1000mIU/L的16例，30-500mIU/L的25例，其中最高7408mIU/L、最低36mIU/L。所有患者C肽水平1.8-37.94ng/ml。

2.3治療和預(yù)后所有服用含羥基藥物的均立即停服，低血糖發(fā)作時(shí)予高濃度葡萄糖。36例予激素治療，占50.70%（36/71），其中35例口服強(qiáng)的松，起始劑量10-40mg/d，1例靜脈應(yīng)用甲潑尼龍針；35例經(jīng)停羥基藥物或用非羥基藥物替代，無(wú)其它特殊治療。

經(jīng)積極治療低血糖癥狀在12周緩解的有69例，占97.18%（69/71）。胰島素自身抗體（IAA）轉(zhuǎn)陰的患者46例，其中激素治療的25例、非激素治療的21例。激素治療患者IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均為12.32±4.45周，非激素治療患者IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均為19.54±5.78周，激素治療患者IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于非激素治療患者（P＜0.05）。

3 討論

3.1流行病學(xué)IAS是1970年由日本Hirata首次報(bào)道的一種少見(jiàn)反復(fù)自發(fā)的嚴(yán)重低血糖癥，又稱(chēng)Hirata病，是目前日本引起自發(fā)性低血糖癥的第三病因[1]。IAS多發(fā)生在40歲以上人群，男女發(fā)病無(wú)性別差異[2]。但本組數(shù)據(jù)顯示，女性發(fā)病年齡早于男性。IAS日本人多見(jiàn)，西方國(guó)家較少見(jiàn)，我國(guó)1985年由向大振等[3]首次報(bào)道，既往該病易誤診為胰島素瘤、癲癇、精神疾病等。

3.2發(fā)病機(jī)制IAS的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為可能是在易感基因的基礎(chǔ)上，由自身免疫缺陷或某些藥物誘發(fā)產(chǎn)生IAA所致[4]。有研究顯示[5]，90%以上日本的IAS患者基因表達(dá)為HLA-DR4，我國(guó)目前IAS患者進(jìn)行基因檢測(cè)的較少。高效價(jià)的IAA是IAS產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖的關(guān)鍵，IAS常發(fā)生于有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病者，且IAA多由某些藥物免疫反應(yīng)誘發(fā)[6]。常見(jiàn)的藥物有：①含巰基藥物，可引起免疫反應(yīng)而導(dǎo)致IAA。常見(jiàn)含巰基藥物有甲巰咪唑、卡托普利、谷胱甘肽、硫普羅寧、a-硫辛酸等；②外源性胰島素，動(dòng)物胰島素基本都能產(chǎn)生IAA，重組人胰島素仍可引起低滴度的IAA。近年來(lái)也有不含巰基的藥物引起IAS的報(bào)道，如青霉素G、青霉胺、異煙肼、丙硫氧嘧啶、α-干擾素等，可能與機(jī)體的某些遺傳點(diǎn)位有關(guān)[7]，但不含巰基藥物導(dǎo)致IAS的機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。有研究顯示，IAS患者的IAA具有低親和力和高結(jié)合容量的特點(diǎn)[8]。進(jìn)食刺激機(jī)體產(chǎn)生的胰島素與IAA結(jié)合不能發(fā)揮降糖作用，進(jìn)一步刺激胰島細(xì)胞繼續(xù)分泌胰島素，胰島素與IAA的結(jié)合也阻止胰島素的解離。 隨著胰島素分泌減少，機(jī)體游離的胰島素和IAA結(jié)合的胰島素間的平衡被破壞，胰島素與IAA結(jié)合的復(fù)合物發(fā)生解離，大量的胰島素迅速釋放到血液中造成嚴(yán)重低血糖。但胰島素與IAA結(jié)合與解離的調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。

3.3臨床表現(xiàn)IAS的臨床表現(xiàn)以自發(fā)性低血糖為主要癥狀，輕者手顫、出汗、心悸等，重者出現(xiàn)抽搐甚至昏迷。有研究認(rèn)為，IAS的低血糖發(fā)作并無(wú)明顯規(guī)律，可發(fā)生在空腹、餐后和夜間[9]。本組數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)（60.56%，43/71）患者低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律，以夜間和凌晨為主，且有近一半（49.29%，35/71）的患者低血糖時(shí)出現(xiàn)過(guò)意識(shí)障礙?？赡茉蚴牵琁AS患者餐后早期IAA與胰島素結(jié)合引起高血糖，而餐后后期IAA與胰島素解離使大量胰島素釋放引起嚴(yán)重低血糖，而夜間間隔時(shí)間長(zhǎng)，且患者在睡眠中無(wú)法進(jìn)食，無(wú)法識(shí)別不適癥狀，常出現(xiàn)昏迷。

IAS患者通常有較高的胰島素濃度，常高于100mIU/L，部分患者可高于1000mIU/L，而其它原因的低血糖胰島素濃度不會(huì)超過(guò)正常的10倍[10]。通常IAS患者的C肽水平是升高的，但由于胰島素原在血中的比例不高，故IAS患者測(cè)得總C肽濃度遠(yuǎn)低于血中胰島素濃度，呈現(xiàn)C肽與胰島素分離的狀態(tài)[11]。

3.4診斷IAS的臨床特征包括：①有自發(fā)性低血糖的表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)血糖明顯降低；②常合并有Graves病、系統(tǒng)紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，發(fā)病前有服用巰基藥物史；③血中存在高效價(jià)的IAA；④低血糖時(shí)血漿免疫反應(yīng)性胰島素顯著升高。其中③④是診斷IAS的關(guān)鍵，但要排除胰島素瘤及其它原因的低血糖癥[12]。胰島素瘤存在低血糖癥和高濃度的血漿胰島素，由于小的胰島素瘤常難定位診斷，且IAS患者的胰腺可出現(xiàn)水腫，病理可見(jiàn)胰島細(xì)胞增生，故既往有不少I(mǎi)AS被誤診為胰島素瘤進(jìn)行手術(shù)的報(bào)告。胰島素瘤患者體內(nèi)無(wú)IAA，另外胰島素瘤血漿胰島素水平遠(yuǎn)低于IAS，一般認(rèn)為，當(dāng)血漿胰島素水平高于1000mIU/L，不太可能是胰島素瘤，故檢測(cè)IAA及胰島素水平有利于二者的鑒別。

3.5治療與預(yù)后IAS的治療目的是糾正低血糖和消除IAA[13]。輕癥患者及時(shí)停用誘發(fā)藥物，少食多餐，以碳水化合物為主，大多數(shù)患者的低血糖癥狀可明顯改善。低血糖不能緩解或者體內(nèi)存在高滴度IAA時(shí)，可在停誘發(fā)藥物、靜脈補(bǔ)充葡萄糖同時(shí)加激素或免疫抑制劑，極其嚴(yán)重的患者可進(jìn)行血漿置換。激素多選擇潑尼松口服，起始劑量為10-30mg/d，據(jù)病情逐步減量，總療程為2-12周。絕大多數(shù)IAS患者在2-12周低血糖癥狀消失，IAA多數(shù)在半年內(nèi)轉(zhuǎn)陰。本組數(shù)據(jù)表明，激素治療可能有利于患者IAA轉(zhuǎn)陰。低血糖時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者，應(yīng)及時(shí)予激素治療，激素可改善機(jī)體低血糖狀態(tài)時(shí)的應(yīng)激能力，能及時(shí)抑制體內(nèi)高濃度IAA的解離，且有保護(hù)低血糖時(shí)神經(jīng)損害的作用。另外，激素對(duì)患者合并的自身免疫性疾病有一定治療作用。

綜上所述，IAS是臨床少見(jiàn)但引起低血糖癥的重要病因，早期識(shí)別可避免不必要的手術(shù)，同時(shí)能避免反復(fù)嚴(yán)重的低血糖導(dǎo)致的神經(jīng)損害。合并有免疫性疾病或服用含巰基藥物的患者，在低血糖發(fā)作時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)胰島素水平和IAA，伴有意識(shí)障礙的IAS患者應(yīng)及時(shí)予激素治療，正確治療時(shí)預(yù)后良好。

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