利奈唑胺與萬古霉素治療院內(nèi)獲得性肺炎療效與安全性Meta分析

程 聰，苗新建，顧永麗

（江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 連云港 222000）

利奈唑胺與萬古霉素治療院內(nèi)獲得性肺炎療效與安全性Meta分析

程 聰，苗新建，顧永麗

（江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 連云港 222000）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬古霉素治療院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）的療效與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Springer，Ovid，Embase，Cochrance Library，Clinicaltrails．gov和CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫開始至2014年2月的所有相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照研究。同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，并逐個(gè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5．0軟件。結(jié)果 共納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），共計(jì)4 023例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組28 d全因死亡率[RR＝0．94，95%CI＝0．81，1．10]和臨床有效率[RR＝1．05，95%CI＝0．92，1．19]，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。兩組微生物清除率[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]和MRSA清除率[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。安全性方面，利奈唑胺組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)[RR＝1．95，95%CI＝1．45，2．62]和血小板減少癥[RR＝1．54，95%CI＝1．21，1．96]的比例高于萬古霉素組；但發(fā)生腎衰竭[RR＝0．5，95%CI＝0．33，0．77]的比例低于萬古霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。兩組患者因藥物不良反應(yīng)而停藥[RR＝0．98，95%CI＝0．74，1．29]的比例相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。結(jié)論 利奈唑胺與萬古霉素治療HAP的療效相似，但利奈唑胺比萬古霉素易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)和血小板減少癥，而萬古霉素導(dǎo)致腎衰竭的幾率高于利奈唑胺，建議臨床選擇治療方案時(shí)應(yīng)權(quán)衡考慮。

萬古霉素；利奈唑胺；院內(nèi)獲得性肺炎；Meta分析

院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）是指患者入院時(shí)不存在，也不處于感染潛伏期，而在入院48 h后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎[1]。近年來，由革蘭陽性菌(G＋)感染的HAP比率升高，且耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）及耐青霉素肺炎鏈球菌感染的比例升高[2]。萬古霉素在治療革蘭陽性菌感染尤其是多重耐藥菌中占主導(dǎo)地位。但由于萬古霉素的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了耐萬古霉素金黃色葡萄球菌，且萬古霉素有潛在的腎毒性和耳毒性，應(yīng)用受限。利奈唑胺作為新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對(duì)MRSA、耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌均有抗菌活性。但兩者在治療HAP的療效及安全性方面尚存在爭(zhēng)議。筆者檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)利奈唑胺與萬古霉素治療HAP的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床選擇合理的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；患者診斷為院內(nèi)感染性肺炎（HAP）；試驗(yàn)組(L組)方案為靜脈滴注利奈唑胺；觀察組(V組)方案為靜脈滴注萬古霉素；必須含有死亡率、臨床有效率數(shù)據(jù)的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照研究；非中英文的研究；重復(fù)發(fā)表的研究。

1．2 臨床指標(biāo)

主要終點(diǎn)：28 d全因死亡率；臨床有效率。次要終點(diǎn)：微生物清除率；MRSA清除率。安全性指標(biāo):胃腸道不良反應(yīng)；血小板減少癥；腎衰竭；因藥品不良反應(yīng)而停藥。

1．3 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 PubMed，Springer，Ovid，Embase，Cochrance Library，Clinicaltrails．gov和 CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫開始至2014年2月的所有相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照研究。中文檢索詞：“利奈唑胺”“惡唑烷酮”“萬古霉素”“糖肽類”“肺炎”“院內(nèi)感染性肺炎”“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎”“葡萄球菌”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞：“l(fā)inezolid”“oxazolidinone”“vancomycin”“glycopeptide”“Staphylococcus”“hospital－acquired”“ventilator－associated”“nosocomial pneumonia”“randomized”。手工和計(jì)算機(jī)檢索查找檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。根據(jù)摘要在外文醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫、Ovid和Springer上檢索全文，或與作者直接聯(lián)系索要全文。

1．4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

資料提?。河?位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)并嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見解決。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)改良的Jadad評(píng)分[3]（7分制）標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者獨(dú)立地對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并由第3位研究者協(xié)助解決分歧。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)化方法是否正確、分配隱藏是否正確、是否實(shí)施盲法、是否報(bào)告失訪和退出。1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用RevMan 5．0軟件進(jìn)行定量綜合。首先用卡方檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為0．05）對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間不存在異質(zhì)性（P＞0．05），以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（P＜0．05），則尋找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并采取亞組分析和敏感性分析，盡可能消除異質(zhì)性，若仍未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量采用加權(quán)平均數(shù)（MD）作為分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為分析統(tǒng)計(jì)量。所有分析均計(jì)算95%CI。當(dāng)納入研究足夠多時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。若臨床提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，則只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)148篇，剔重后為114篇，通過閱讀文題和摘要后初步篩得30篇，再仔細(xì)閱讀全文后最終納入9個(gè)RCT，均為英文文獻(xiàn)，共計(jì)4 023例患者，其中L組2 125例，V組1 898例。流程見圖1，各研究的基本特征見表1。

2．2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9個(gè)研究中，5個(gè)是隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)，4個(gè)是隨機(jī)開放多中心臨床試驗(yàn)。6個(gè)具體描述了隨機(jī)組序列產(chǎn)生的方法；有5個(gè)提及雙盲。所有研究均比較了兩組的基線水平，并給出了詳細(xì)資料，但有2個(gè)研究的基線不一致。8個(gè)研究描述了退出或失訪情況。4個(gè)RCT的Jadad評(píng)分≥4分，其余為3分。納入研究的整體質(zhì)量較高，見表2。

化工工業(yè)園區(qū)的發(fā)展離不開嚴(yán)格的安全環(huán)保管理制度。據(jù)工業(yè)區(qū)發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)孫莉軍介紹，幾年前，工業(yè)區(qū)曾為化工企業(yè)產(chǎn)生的廢氣廢水?dāng)_民、污染環(huán)境而深感頭痛。通過3年環(huán)境綜合整治，工業(yè)區(qū)關(guān)停了44家小化工企業(yè)，使經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境質(zhì)量改善呈現(xiàn)兩升三降的良好態(tài)勢(shì)，即工業(yè)產(chǎn)值年均增長(zhǎng)21%，稅收年均增長(zhǎng)17%；環(huán)境信訪量年均下降36%，萬元產(chǎn)值能耗年均下降13%，區(qū)域VOCs排放量比2016年下降17.6%。經(jīng)過艱辛努力，通過執(zhí)行一整套行之有效的管理制度，一定程度上解決了長(zhǎng)期困擾工業(yè)區(qū)發(fā)展的環(huán)境問題?！皩?duì)于化工園區(qū)來說，安全環(huán)保永遠(yuǎn)在路上?！睂O莉軍如是說。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2．3 分析

2．3．1 主要終點(diǎn)

28 d全因死亡率：共納入9個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．44），故采用固定效應(yīng)模型，見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，基于意向分析（ITT），L組與V組患者 28 d全因死亡率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝0．94，95%CI＝0．81，1．10]。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，圖形較為對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖3。

圖2 兩組患者28 d全因死亡率的Meta分析

圖3 利奈唑胺與萬古霉素對(duì)28 d全因死亡率的發(fā)表偏倚分析

臨床有效率：共納入9個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性。意向分析中（ITT），Meta分析結(jié)果顯示兩組臨床有效率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝1．05，95%CI＝0．92，1．19]，見圖4。符合方案集分析（PP），Meta分析結(jié)果顯示，兩組臨床有效率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝1．08，95%CI＝0．99，1．18]，見圖5。

2．3．2 次要終點(diǎn)

微生物清除率：共納入7個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．70），故采用固定效應(yīng)模型，見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，基于符合方案集分析（PP），L組與V組微生物清除率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝1．11，95%CI＝0．95，1．29]。

圖4 兩組臨床有效率的Meta分析（ITT）

圖5 兩組臨床有效率的Meta分析（PP）

圖6 兩組微生物清除率的Meta分析（PP）

2．3．3 安全性指標(biāo)

胃腸道不良反應(yīng)：共納入8個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．20），故采用固定效應(yīng)模型，見圖8。 Meta分析結(jié)果顯示，基于意向分析（ITT），L組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于 V組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1．95，95%CI＝1．45，2．62]。

血小板減少癥發(fā)生率：共納入8個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．09），故采用固定效應(yīng)模型，見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，基于意向分析（ITT），L組血小板減少癥發(fā)生率高于V組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1．54，95%CI＝1．21，1．96]。

圖7 兩組MRSA清除率的Meta分析（PP）

圖8 兩組胃腸道不良反應(yīng)的Meta分析

圖9 兩組血小板減少癥發(fā)生率的Meta分析

腎衰竭發(fā)生率：共納入8個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．44），故采用固定效應(yīng)模型，見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，基于意向分析（ITT），L組腎衰竭發(fā)生率低于 V組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0．5，95%CI＝0．33，0．77]。

因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率：共納入8個(gè)研究，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0．62），故采用固定效應(yīng)模型，見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，基于意向分析（ITT），兩組因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0．98，95%CI＝0．74，1．29]。

2．4 敏感性分析

圖10 兩組腎衰發(fā)生率的Meta分析

圖11 兩組因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率的Meta分析

Kaplan SL的研究是唯一針對(duì)的兒科患者的研究，將其從各分析中剔除后，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示28 d全因死亡率[RR＝0．93，95%CI＝0．8，1．08]、臨床有效率（ITT）[RR＝1．08，95%CI＝0．95，1．22]、臨床有效率（PP）[RR＝1．09，95%CI＝0．99，1．19]、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[RR＝2．07，95%CI＝1．57，2．85]、血小板減少癥[RR＝1．52，95%CI＝1．19，1．94]、腎衰竭發(fā)生率[RR＝0．46，95%CI＝0．29，0．72]、因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率[RR＝0．97，95%CI＝0．72，1．30]的結(jié)論均不變。故各研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

3 討論

HAP是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）常見的感染，且死亡率為15% ～57%。萬古霉素為三環(huán)糖肽類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮其抗菌作用，是治療革蘭陽性菌特別是MRSA的首選藥物。利奈唑胺是第1個(gè)獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用來治療革蘭陽性球菌，尤其是MRSA的唯一的 唑烷酮類抗菌藥物[13]。其通過抑制蛋白質(zhì)合成的最早階段，與核糖體50s亞基的23s核糖體RNA上的位點(diǎn)結(jié)合，通過抑制50s核糖體亞基，阻止70s起始復(fù)合物形成發(fā)揮抗菌效應(yīng)[14]。此外，利奈唑胺不易與其他類別的藥物發(fā)生交叉耐藥，還可抑制致病因子的表達(dá)，故近年來在臨床MRSA感染中廣泛應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示，萬古霉素與利奈唑胺在治療HAP時(shí)，在臨床有效率、28 d全因死亡率、微生物清除率和MRSA清除率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。安全性方面，L組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率、血小板發(fā)生率均高于 V組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)；而V組腎衰竭的發(fā)生率高于L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)；兩組因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。

利奈唑胺對(duì)患者肝腎功能影響較小，主要不良反應(yīng)為血小板減少癥[15]，這與患者本身的基線血小板計(jì)數(shù)（＜200×106／mL）和治療時(shí)間（＞14 d）有關(guān)，故選擇使用利奈唑胺時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的基線血小板計(jì)數(shù)，防止血小板減少癥的發(fā)生。還有研究顯示，若利奈唑胺谷濃度維持在2～6．3 mg／L，則既可獲得較好的療效又可降低血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]，故監(jiān)測(cè)利奈唑胺的血藥濃度可能有益。本研究結(jié)果顯示，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于萬古霉素，兩組因不良反應(yīng)停藥的情況主要為腹瀉、皮疹、紅頸綜合征、嘔吐等，但兩組發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。另外，萬古霉素發(fā)生腎衰竭的比例高于利奈唑胺。萬古霉素導(dǎo)致腎臟損害的可能機(jī)制為，對(duì)近端腎小管功能損害，尿酶增加；重者出現(xiàn)急性腎衰竭，光鏡下可見腎小管上皮細(xì)胞廣泛壞死，以近端小管最為嚴(yán)重，重者可累及腎單位[17]。有研究顯示，當(dāng)患者合并高血壓，接受呋塞米治療且萬古霉素谷濃度≥16．2 μg／mL時(shí)，發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)最大（OR＝4．99）[18]；若對(duì)患者進(jìn)行了APACHE評(píng)分，則當(dāng)APACHE總分≥40分時(shí)，其發(fā)生腎毒性的幾率亦明顯增加[19]。故應(yīng)用萬古霉素時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的腎功能，防止發(fā)生嚴(yán)重的腎毒性。

綜上所述，利奈唑胺與萬古霉素治療HAP均有較好的療效，但利奈唑胺更易發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)及血小板減少癥，而萬古霉素具有腎毒性，發(fā)生腎衰竭的幾率高于利奈唑胺。故醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體情況，如血小板的基線水平、腎功能狀態(tài)等，選擇最佳的治療方案，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，本試驗(yàn)還存在以下局限：各研究對(duì)臨床有效率定義不一致；部分研究是開放性的，可能對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生影響；各隨機(jī)對(duì)照研究均設(shè)置了入選標(biāo)準(zhǔn)，故研究結(jié)果不一定適用于該標(biāo)準(zhǔn)以外的人群。以上因素均影響了該Meta分析的結(jié)果，但本試驗(yàn)的納入樣本量大，檢驗(yàn)效力強(qiáng)，結(jié)果較可靠。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)．醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J]．中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22(4):201－202．

[2]康春燕，劉長(zhǎng)庭，鄒 琳．萬古霉素與利奈唑胺治療老年人院內(nèi)獲得性肺炎評(píng)價(jià)[J]．軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(11): 1 060－1 062．

[3]Jadad AR，Moore RA，Carroll D．Assessing the Quality of Reports of Randomized Clinical Trials:Is Blinding Necessary？[J]．Control Clin Trials，1996，17(1):1－12．

[4]Wunderink RG，Cammarata SK，Oliphant TH，et al．Continuation of a Randomized，Double－Blind，Multicenter Study of Linezolid Versus Vancomycin in the Treatment of Patients with Nosocomial Pneumonia[J]．Clin Ther，2003，25(3):980－982．

[5]Kaplan SL，Deville JG，Yogev R，et al．Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant Gram－positive infections in children[J]．Pediatr Infect Dis J，2003，22(8):677－685．

[6]Jaksic B，Martinelli G，Perez－oteyza J，et al．Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized，doubleblind study of febrile neutropenic patients with cancer[J]．Clinical infectious diseases:an official publication of the Infectious Diseases Society of America，2006，42(1):597－607．

[7]Lin DF，Zhang YY，Wu JF，et al．Linezolid for the treatment of infections caused by Gram－positive pathogens in China[J]．International journal of antimicrobial agents，2008，32(3):241－249．

[8]Stevens DL，Herr D，Lampiris H，et al．Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin－resistant staphylococcus aureus infections[J]．Clinical infectious diseases:an official publication of the Infectious Diseases Society of America，2002，34(1):1 481－1 490．

[9]Kohno S，Yamaguchi K，Aikawa N，et al．Linezolid versus vancomycin for the treatment of infections caused by methicillinresistant Staphylococcus aureus in Japan[J]．The Journal of antimicrobial chemotherapy，2007，60(6):1 361－1 369．

[10]Rubinstein E，Cammarata S，Oliphant T，et al．Linezolid(PNU－100766)versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia:a randomized，double－blind，multicenter study[J]．Clinical infectious diseases:an official publication of the Infectious Diseases Society of America，2001，32(3):402－412．

[11]Wunderink RG，Niederman MS，Kollef MH，et al．Linezolid in methicillin－resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a randomized，controlled study[J]．Clinical infectious diseases:an official publication of the Infectious Diseases Society of America，2012，54(5):621－629．

[12]Wunderink RG，Mendelson MH，Somero MS，et al．Early microbiological response to linezolid vs vancomycin in ventilator－associated pneumonia due to methicillin－resistant Staphylococcus aureus[J]．Chest，2008，134(6):1 200－1 207．

[13]Herrmann DJ，Peppard WJ，Ledeboer NA，et al．Linezolid for the treatment of drug－resistant infections[J]．Expert review of anti－infective therapy，2008，6(6):825－848．

[14]廖雪梅．利奈唑胺與萬古霉素治療老年耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效分析[J]．中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2012，6(2):458－460．

[15]Zhou ZY，Zhao XQ，Shan BZ，et al．Efficacy and safety of linezolid in treating gram－positive bacterial infection in the elderly:a retrospective study[J]．Indian J Microbiol，2014，54(1):104－107．

[16]Dong HY，Xie J，Chen LH，et al．Therapeutic drug monitoring and receiver operating characteristic curve prediction may reduce the development of linezolid－associated thrombocytopenia in critically ill patients[J]．Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2014，33(6): 1 029－1 035．

[17]王金泉．抗生素腎損害的早期診斷和防治[J]．腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(3):242－243．

[18]Cappelletty D，Jablonski A，Jung R．Risk factors for acute kidney injury in adult patients receiving vancomycin[J]．Clin Drug Investig，2014，34(3):189－193．

[19]魚愛和，聶昭華，孫 光．萬古霉素相關(guān)的致腎衰危險(xiǎn)因素與預(yù)防[J]．中國藥師，2008，11(10):1 253－1 254．

R969．4；R978．1＋9

A

1006－4931(2016)01－0032－07

2014－05－31)