坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療前列腺增生所致下尿路癥狀的臨床研究

宋　彥，金　瑋，華聲瑜，費　翔*

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院泌尿外科，沈陽 110004；2天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)院研究院 天津市省部共建重點實驗室，天津300193

?

坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療前列腺增生所致下尿路癥狀的臨床研究

宋彥1，金瑋1，華聲瑜2，費翔1*

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院泌尿外科，沈陽 110004；2天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)院研究院 天津市省部共建重點實驗室，天津300193

[摘要]目的探討聯(lián)合應用高選擇性α受體阻滯劑(坦索羅辛)和M受體阻滯劑(索利那新)治療前列腺增生(BPH)致下尿路癥狀(LUTS)的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2013年4月至2015年6月我院127例前列腺增生致下尿路癥狀患者的臨床資料。入選病例按治療方式不同分為2組，坦索羅辛組76例，單獨應用坦索羅辛0.2mg/d治療2周；聯(lián)合治療組51例，應用坦索羅辛0.2mg/d+索利那新5mg/d，治療2周。記錄、比較治療前后兩組患者的國際前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)、OAB癥狀評分(OABSS)，同時觀察藥物不良反應。結果治療前、后，坦索羅辛組IPSS為14.5±4.7、11.5±3.6(P>0.05)，Qmax為12.5±3.4、17.3±6.4(P<0.05)，OABSS為8.4±1.8、7.3±1.6(P>0.05)，PSA為(4.1±2.1)、(4.1±3.4)ng/mL(P>0.05)，僅Qmax治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義；聯(lián)合治療組IPSS為15.1±4.1、7.7±3.9(P<0.05)，Qmax為11.8±4.5、17.4±5.5(P<0.05)，OABSS為8.3±1.5、5.4±2.1(P<0.05)，PSA為(4.1±3.6)、(4.2±4.1)ng/mL(P>0.05)，除PSA外，其余各項差異均有統(tǒng)計學意義。治療后，聯(lián)合治療組的IPSS、OABSS低于坦索羅辛組(P<0.05)。全部患者均無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，坦索羅辛組、聯(lián)合治療組的藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(27.6%vs.30.0%，P>0.05)。結論聯(lián)合應用坦索羅辛、索利那新能明顯緩解BPH導致男性下尿路癥狀，改善患者的生活質量，未見嚴重不良反應。

[關鍵詞]坦索羅辛；索利那新；前列腺增生；下尿路癥狀

0引言

前列腺增生(BPH)為老年男性最常見的疾病之一,是引起老年男性下尿路癥狀(LUTS)的常見原因[1],同時年齡相關性的逼尿肌功能紊亂也可導致明顯的下尿路癥狀[2]，通常使用α1腎上腺素能受體阻滯劑進行治療[3-4]，然而有部分患者(尤其是病程較長的患者)療效欠佳。目前研究發(fā)現(xiàn),BPH是引起膀胱活動過度(OAB)的常見原因之一,儲尿期下尿路癥狀對患者生活質量的影響更為嚴重[5]。通常OAB可以由M受體阻滯劑進行治療[6-8]。因此，藥物治療前列腺引起的膀胱出口梗阻應著眼于解除梗阻因素，同時改善儲尿期下尿路癥狀。聯(lián)合應用M受體阻滯劑和α1腎上腺素能受體阻滯劑與單用α1腎上腺素能受體阻滯劑比較，是否能夠更有效地緩解患者LUTS目前仍有爭議，因此，本研究對此進行了研究，以探討更好的治療方法，現(xiàn)將結果報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象2013年4月至2015年6月收集我院127例BPH致下尿路癥狀患者,病程3周～2年，均為因前列腺增生導致下尿路癥狀就診的患者，之前曾使用α受體阻滯劑(哈樂、可多華等)治療，療效不佳。 入選標準:具有典型下尿路癥狀且診斷明確的患者(IPSS>8分，其中尿頻、尿急和夜尿評分之和須≥6分，QOL>3分);排除合并有前列腺癌或泌尿系結核、膀胱腫瘤、腎腫瘤的患者;排尿量>200 mL，最大尿流率<15 mL/s，>5 mL/s;無體位性低血壓病史者。 排除標準:殘余尿量≥300 mL，Qmax<5 mL/s的嚴重下尿路梗阻患者;同時伴有引起排尿障礙的其他疾病、泌尿系感染，嚴重的糖尿病或者心腦血管疾病患者;對坦索羅辛或索利那新過敏者及禁忌使用者;曾經(jīng)有過下尿路手術病史或需行手術治療者；兩周內使用過M受體阻滯劑者。

1.2方法入選病例按照治療方式不同分成2組。坦索羅辛組76例，應用坦索羅辛0.2 mg/d治療2周;聯(lián)合治療組51例，聯(lián)合應用高選擇性α1受體阻滯劑(坦索羅辛)和M受體阻滯劑(索利那新),給予坦索羅辛0.2 mg/d+索利那新5 mg/d，治療2周。

1.3監(jiān)測指標分組治療前后分別進行國際前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)和OAB癥狀評分(OABSS),評估治療后癥狀的改善情況，同時對藥物不良反應進行對比。

2結果

2.1兩組間一般資料比較兩組間臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性。見表1。

表1　兩組一般資料比較

2.2兩組治療前后IPSS、Qmax、OABSS評分、IPS比較治療前，兩組IPSS、Qmax、OABSS、PSA比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后，兩組Qmax升高(P<0.05)；坦索羅辛組IPSS、OABSS、PSA與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，聯(lián)合治療組IPSS、OABSS較治療前降低(P<0.05)；兩組IPSS、OABSS比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2　兩組治療前后IPSS、Qmax、OABSS、PSA變化情況

表3　兩組OABSS、PSA比較

單用坦索羅辛組有21例發(fā)生不良反應，其中，頭暈5例，血壓降低8例，心率增加4例，心率增加伴血壓降低4例，未見藥物不耐受及嚴重不良反應。聯(lián)合治療組有17例發(fā)生不良反應，其中，頭暈4例，血壓降低5例，頭疼3例，口干2例，口干伴血壓降低3例，未見藥物不耐受及不良反應。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4　兩組不良反應比較(例，%)

3討論

對排尿功能的影響主要發(fā)生于儲尿期，既往有研究提示，尿道內壓力及持續(xù)的尿道壁張力是由α腎上腺素能受體介導機制所調控的[9-10]。通過抑制尿道及前列腺分布的α受體可以松弛尿道平滑肌，擴張尿道，進而改善尿流率，緩解排尿困難癥狀。同時抑制α受體可以避免逼尿肌的異常收縮，減少由此而引發(fā)的逼尿肌不穩(wěn)定性[11]。α1受體分為α1A、α1B、α1D亞型,主要分布于膀胱頸、三角區(qū)及近端尿道。分布在膀胱逼尿肌中的α1D占66%,α1A占34%[12]。坦索羅辛是高選擇性α1受體阻滯劑，主要阻斷α1D、α1A受體，可以有效改善膀胱順應性[13]。在既往很多臨床研究觀察中也發(fā)現(xiàn)，應用α1受體阻滯劑可以提高患者最大尿流率，降低排尿壓力，增加膀胱容量，明顯改善患者尿流動力學指標[14]。然而，雖然有這樣的優(yōu)點，此類藥物仍然存在患者儲尿期下尿路癥狀改善有限的問題[15-16]。究其原因，前列腺增生引起的膀胱出口梗阻，會使逼尿肌增生、代償性肥大，引起膀胱內小房小梁增多，膀胱壁纖維化，導致膀胱順應性下降，出現(xiàn)諸如尿頻尿急等儲尿期癥狀。給患者的生活質量造成了很大困擾[17-18]。近期有學者研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺增生患者中，逼尿肌受體密度在膀胱及尿道中顯著增加,并且其對膽堿能激動劑的敏感性顯著增強[19]。膀胱中的膽堿能受體包括M2、M3，其中M3主要參與逼尿肌收縮的調控，與膀胱過度活動癥關系密切[20]。索利那新是競爭性M受體阻滯劑，其作用靶點主要分布于膀胱逼尿肌上的M受體，競爭性抑制乙酰膽堿與之結合,導致逼尿肌收縮力降低，同時可以有效抑制逼尿肌的無抑制性收縮,緩解OAB所致的尿頻、尿急癥狀[21-23]。

在本次研究中，單獨應用坦索羅辛組治療后IPSS評分、OABSS較治療前有所改善，但差異無統(tǒng)計學意義，Qmax較治療前改善明顯，差異有統(tǒng)計學意義。結果提示，對于下尿路癥狀較輕者，單用高選擇性α1受體阻滯劑治療有一定效果。 而聯(lián)合應用坦索羅辛和索利那新治療組療效更加明顯，治療后IPSS評分、OABSS評分較治療前明顯降低，Qmax明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義。高中偉等[24]研究表明，在α1受體阻滯劑的基礎上,聯(lián)合應用M受體阻滯劑可以有效降低逼尿肌的興奮性，減輕儲尿期的下尿路癥狀，有效改善患者的生活質量。

本研究中，兩組患者均未見嚴重不良反應，依從性較好，且PSA無明顯改變，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，單用坦索羅辛對于癥狀較輕者(以排尿期癥狀為主)、病程較短者(<6個月)有一定的效果，坦索羅辛與索利那新聯(lián)合治療能更加有效、全面地緩解癥狀較重(IPSS>8分，尿頻、尿急和夜尿評分相加須≥6分)、病程較長(>6個月)的下尿路癥狀患者的癥狀[25]，顯著提高患者的生活質量。

參考文獻：

[1]Giuliano F,ückert S,Maggi M,et al.The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia[J].Eur Urol,2013,63(3):506-516.

[2]Kang M,Kim M,Choo MS,et al.Association of high bladder neck elevation with urodynamic bladder outlet obstruction in patients with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia[J].Urology,2014.84(6):1461-1466.

[3]Ahmed AF,Maarouf A,Shalaby E,et al.The impact of adding low-dose oral desmopressin therapy to tamsulosin therapy for treatment of nocturia owing to benign prostatic hyperplasia[J].World J Urol,2015,33(5):649-657.

[4]Madersbacher S,Marszalek M,Lackner J,et al.The long-term outcome of medical therapy for BPH[J].Eur Urol,2007,51(6):1522-1533.

[5]Gacci M,Novara G,DeNunzio C,et al.Tolterodine extended release in the treatment of male OAB/storage LUTS:a systematic review[J].J BMC Urol,2014,14:84.

[6]Dimitropoulos K,Gravas S.Solifenacin/tamsulosinfixed-dose combination therapy to treatlower urinary tract symptomsin patients with benign prostatic hyperplasia[J].Drug Des Devel Ther,2015,19(9):1707-1716.

[7]Chung DE,Te AE,Staskin DR,et al.Efficacy and safety of tolterodine extended release and dutasteride in male overactive bladder patients with prostates >30 grams[J].Urology,2010,75(5):1144-1148.

[8]傅點,陳靜,葛京平,等.索利那新對預防前列腺切除術后尿急和急迫性尿失禁的作用[J].中華男科學雜志,2014,20(7)663:665.

[9]李浩,米慶輝,高用軍.前列舒通膠囊聯(lián)合坦索羅辛對良性前列腺增生患者血清睪酮、雌二醇水平的影響及其臨床療效研究[J].中國生化藥物雜志,2015,35(3):89-91.

[10]Zlotta AR,Teillac P,Raynaud JP,et al.Evaluation of male sexual function in patients with lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia (BPH) treated with a phytotherapeutic agent (permixon),tamsulosin or finasteride[J].Eur Urol,2005,48(2):269-276.

[11]Mitterberger M,Pallwein L,Gradl J,et al.Persist entdetrusor over activity after transurethral resection of the prostate is associated with reduced perfusion of the urinary bladder[J].BJU Int,2007,99(4):831-835.

[12]Kojima Y,Sasaki S,Oda N,et al.Prostate growth inhibition by subtype-selective alpha(1)-adrenoceptor antagonist naftopidil in benign prostatic hyperplasia[J].Prostate,2009,69(14):1521-1528.

[13]Chapple C,Herschorn S,Abrams P,et al.Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with alpha-blockers[J].Eur Urol,2009,56:534-541.

[14]Lojanapiwat B,Permpongkosol S.The efficacy and safety of oral tamsulosin controlled absorption system (OCAS) for the treatment of lower urinary tract symptoms due to bladder outlet obstruction associated with benign prostatic hyperplasia:an open-label preliminary study[J].IntBraz J Urol,2011,37(4):468-476.

[15]Kang M,Kim M,ChooMS,et al.Association of high bladderneck elevation with urodynamic bladder outlet obstruction in patients with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia[J].Urology,2014,84(6):1461-1466.

[16]馮強.不同劑量他達拉非聯(lián)合α受體阻滯劑對改善前列腺增生癥患者最大尿流率的比較[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(7):1190-1191.

[17]徐律,張杰.坦索羅辛治療良性前列腺增生的現(xiàn)狀與進展[J].世界臨床藥物,2014,35(3):141-141,158.

[18]Fu S,Zhang M,Wang Y,et al.Prostaticelasticity:a new non-invasive parameter to assess bladder outlet obstruction caused by benign prostatic hyperplasia (a canine experiment) [J].Urology,2013,82(5):1114-1119.

[19]Yamaguchi O,Marui E,Kakizaki H,et al.Randomized,doubleblind,placebo-and propiverine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder[J].BJU Int,2007,100:579-587.

[20]Yamanishi T,Kaga K,Fuse M,et al.The role of muscarinic receptor subtypes on carbachol-induced contraction of normal human detrusor and overactive detrusor associated with benign prostatic hyperplasia[J].J Pharmacol Sci,2015,128(2):65-70.

[21]鄭建洪,黃紅萍.治療膀胱過度活動癥的新藥索利那新[J].中國新藥與臨床雜志,2013,32(10):771-774.

[22]索利那新和托特羅定治療膀胱過度活動癥的療效及安全性的Meta分析[J].中國藥物與臨床,2015,15(7):912-916.

[23]Nazir J,Heemstra L,VanEngen A,et al.Cost-effectiveness of a fixed-dose combination of solifenacin and oral controlled adsorption system formulation of tamsulosin in men with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia[J].BMC Urol,2015,15:41.

[24]高中偉,辛士永,張建國,等.坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療輕中度良性前列腺增生合并膀胱過度活動癥中的療效分析[J].中華男科學雜志,2014,20(3):239-243.

[25]Kaplan SA,HeW,KoltunWD,et al.Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction:a randomized controlled trial[J].Eur Urol,2013,63(1):158-165.

Tamsulosin combined with solifenacin in the treatment of lower urinary tract symptoms induced by benign prostate hyperplasiaSONG Yan1,JIN Wei1,HUA Sheng-yu2, FEI Xiang1*(1.Urology Department,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Key Laboratory,Institute of TCM Hospital,Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of tamsulosin and solifenacin in treating lower urinary tract symptom (LUTS) induced by benign prostate hyperplasia (BPH).MethodsA total of 127 patients with LUTS induced by BPH from April 2013 to June 2015 were divided into 2 groups.Patients in tamsulosin group (n=76) were treated by tamsulosin 0.2 mg/d,patients in combination group (n=51) were given tamsulosin 0.2 mg/d and solifenacin 5 mg/d.After 2 weeks of treatment,the IPSS,Qmax and OABSS were compared between the two groups,and the adverse reactions were observed.ResultsThere was significant difference in Qmax (12.5±3.4 vs.17.3±6.4,P<0.05) of tamsulosin group before and after treatment,while no obvious difference was found in IPSS (14.5±4.7 vs.11.5±3.6,P<0.05),OABSS (8.4±1.8 vs.7.3±1.6,P>0.05) and PSA (ng/mL) (4.1±2.1 vs.4.1±3.4,P>0.05).There was significant difference in IPSS (15.1±4.1 vs.7.7±3.9,P<0.05),Qmax (11.8±4.5 vs.17.4±5.5,P<0.05) and OABSS (8.3±1.5 vs.5.4±2.1,P<0.05),while no obvious difference was found in PSA (ng/mL) (4.1±3.6 vs.4.2±4.1,P>0.05).The combination therapy exhibited an obvious superiority over tamsulosin alone in improving IPSS (7.7±3.9 vs.11.5±3.6,P<0.05) and OABSS (5.4±2.1 vs.7.3±1.6,P<0.05).No significant difference was observed in the incidence of adverse reaction between tamsulosin group and combination group (27.6% vs.30.0%,P>0.05).ConclusionCombination therapy of tamsolusin and solifenacin can greatly improve the LUTS induced by BPH without severe adverse reaction.

Key words：Tamsulosin；Solifenacin；BPH；LUTS

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602019

*通信作者

基金項目：沈陽市科學技術計劃項目(F11-262-9-12)

收稿日期：2015-10-11