胰高血糖素樣肽-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響

萬麗娟，陳明衛(wèi)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥　230022)

?

◇綜述◇

胰高血糖素樣肽-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響

萬麗娟，陳明衛(wèi)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥230022)

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是腸道因進食而分泌的一類促胰島素分泌肽，主要通過作用于GLP-1受體，激活多種信號通路而對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮影響，主要包括加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)軸突的數(shù)量，為神經(jīng)細胞直接提供營養(yǎng)因子，抑制神經(jīng)細胞凋亡，拮抗氧化應(yīng)激等作用。GLP-1及其受體激動劑可通過多種不同的途徑改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀，為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療提供新的方法。

糖尿病神經(jīng)病變;胰高血糖素樣肽1

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是腸道L細胞分泌的一種腸促胰島素，主要通過作用于GLP-1受體來發(fā)揮作用。糖尿病患者因葡萄糖氧化受抑制，微血管受損等致神經(jīng)細胞缺血缺氧，最終發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)[1]。DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為慢性遠端對稱性運動、感覺障礙，給糖尿病患者帶來極大的危害，目前尚無特別有效的治療方法。近年來有大量研究報道了GLP-1及其受體激動劑可通過多種不同的途徑對DPN起到一定的積極作用，本文主要介紹GLP-1改善DPN的作用機制，為DPN的治療提供新的研究方向。

1　DPN的治療

DPN的發(fā)病機制極其復(fù)雜，持續(xù)的高血糖和低血糖以及血糖波動均是導(dǎo)致DPN發(fā)生的重要機制之一[2-3]，超重/肥胖、血脂異常也是導(dǎo)致DPN發(fā)生及發(fā)展的一個重要危險因素，血脂代謝紊亂明顯加快了DPN的發(fā)生和進展，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強和抗氧化應(yīng)激防御反應(yīng)減弱是導(dǎo)致DPN發(fā)生的又一個重要因素[4-5]。有相關(guān)文獻報道強化血糖控制對預(yù)防1型DPN的發(fā)生至關(guān)重要，然而并不能完全阻止或延緩DPN的進展[6]，目前臨床上對DPN的治療主要是通過戒煙，控制血糖、血脂、血壓、體重等代謝因素，營養(yǎng)神經(jīng)，應(yīng)用抗氧化劑以及醛糖還原酶抑制劑等綜合性方法。但總體治療效果并不盡如人意，這可能與DPN復(fù)雜的發(fā)病機制有關(guān)。

2　GLP-1及GLP-1受體激動劑

GLP-1是回腸、結(jié)腸L細胞分泌的一種腸促胰素，依賴葡萄糖濃度促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空，抑制食物攝取和肝糖原輸出，還可保護胰島β細胞損傷[7]，加強胰島β細胞功能[8]，促進胰島素基因轉(zhuǎn)錄及胰島素的合成[9]，在有效降低血糖的同時，又不易發(fā)生低血糖[10]和增加體重[11]的風(fēng)險。GLP-1受體廣泛分布于坐骨神經(jīng)感覺神經(jīng)元、皮膚感覺神經(jīng)元、迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)等周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。GLP-1通過作用于GLP-1受體來發(fā)揮作用。但是人體生理性的GLP-1半衰期較短，極易被二肽基肽酶IV(Dipeptide peptidase 4，DPP-4)分解。DPP-4抑制劑以及GLP-1受體激動劑通過延長體內(nèi)GLP-1的半衰期，延緩GLP-1的降解，提高GLP-1的作用時間，達到降低血糖等功效。GLP-1受體激動劑還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[12]，拮抗氧化應(yīng)激[13]，減輕體重[14]等作用。因此GLP-1及其受體激動劑可通過改善DPN的危險因素而對DPN的防治產(chǎn)生間接效應(yīng)。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑對周圍神經(jīng)也具有直接的保護和營養(yǎng)作用，這將為未來DPN的防治提供新的方法和手段。

3　GLP-1受體激動劑與DPN的動物實驗研究

在很多糖尿病動物模型中，GLP-1類似物及其受體激動劑對糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用被證實，這些研究均表明GLP-1類似物及其受體激動劑是通過直接作用于神經(jīng)細胞中GLP-1受體或提高其GLP-1受體的表達來發(fā)揮一系列作用的，并且與血糖水平無關(guān)。

GLP-1受體廣泛分布于糖尿病和非糖尿病小鼠的背根節(jié)感覺神經(jīng)元[15-16]，同時也存在于糖尿病大鼠的皮膚和坐骨神經(jīng)施萬細胞[17-18],運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢有可能是由于軸突萎縮，高糖代謝應(yīng)激或失去神經(jīng)營養(yǎng)作用所致[9]，GLP-1或GLP-1受體激動劑可通過修復(fù)軸突損傷或提供營養(yǎng)給神經(jīng)細胞從而加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進而緩解DPN的進展。Perry等[19]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1及GLP-1受體激動劑艾塞那肽可直接提供營養(yǎng)給神經(jīng)纖維絲蛋白，維持坐骨神經(jīng)軸突形態(tài)學(xué)的完整性，對于因維生素B6堆積所致的周圍感覺神經(jīng)損傷具有保護作用。Kan等[15]在1型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可作為營養(yǎng)因子，直接提供營養(yǎng)給感覺神經(jīng)元或加強其對內(nèi)生性營養(yǎng)因子的敏感性，促進神經(jīng)軸突生長，從而改善感覺神經(jīng)電生理和行為感覺缺失，提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但是對運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度沒有多大作用；在2型糖尿病小鼠模型中，艾塞那肽的上述效應(yīng)呈現(xiàn)差異改變，表現(xiàn)出對感覺神經(jīng)電生理異常、行為感覺和表皮軸突缺失沒有多大改善作用，對感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度也沒有明顯影響，但可以提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。盡管如此，上述研究發(fā)現(xiàn)均提示GLP-1受體激動劑對DPN具有顯著的積極作用。同樣，Himeno等[16]也通過建立糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠模型，使用艾塞那肽治療4周，發(fā)現(xiàn)小鼠運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較前加快，表皮神經(jīng)纖維密度增大，同時感覺功能也有所恢復(fù)，但血糖和糖化血紅蛋白水平?jīng)]有明顯變化，坐骨神經(jīng)血流量也沒有增多，由此表明艾塞那肽緩解DPN的進展與血糖和血流動力學(xué)的作用無關(guān)，很大可能是通過GLP-1受體直接作用于背根節(jié)神經(jīng)元及其軸突，促進背根節(jié)神經(jīng)元軸突生長，改善神經(jīng)軸突受損。 Han等[20]通過對一組STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠實施Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)后發(fā)現(xiàn)，實施RYGB的糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變癥狀可能有所改善，而且實施RYGB的糖尿病大鼠體內(nèi)GLP-1水平比沒有實施RYGB的大鼠GLP-1高，推測RYGB對糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變的作用可能是通過GLP-1來實現(xiàn)的，這可能間接表示了GLP-1對DPN有積極的治療作用。

文獻報道GLP-1受體激動劑則是通過提高糖尿病大鼠神經(jīng)組織中的GLP-1受體水平，從而保護坐骨神經(jīng)大運動神經(jīng)纖維功能和小C纖維結(jié)構(gòu)，這種作用與血糖和胰島素水平?jīng)]有太大的關(guān)聯(lián)，可能是對代謝紊亂所起的一種保護作用[9]。Liu等[17]通過糖尿病大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)長期的高血糖導(dǎo)致糖尿病大鼠模型中GLP-1受體表達減少，艾塞那肽可增加GLP-1受體的表達，同時也可保護施萬細胞，減少神經(jīng)纖維絲蛋白凋亡和表皮神經(jīng)纖維缺失，而施萬細胞和神經(jīng)纖維絲蛋白都可以提供營養(yǎng)因子給周圍神經(jīng)細胞，促進神經(jīng)元軸突和有髓神經(jīng)纖維再生，改善軸突。另一項研究同樣表明艾塞那肽可作用于坐骨神經(jīng)GLP-1受體活化施萬細胞，促進周圍神經(jīng)再生及其功能的恢復(fù)[18]。

4　GLP-1對糖尿病周圍神經(jīng)病變的直接作用機制

4.1GLP-1激活PI3K信號通路糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變時神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)合成明顯減少，而神經(jīng)元的生長有賴于NGF的支持，因此，誘導(dǎo)NGF的合成可抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進神經(jīng)元的恢復(fù)以及加強神經(jīng)元功能，從而改善糖尿病周圍神經(jīng)的功能[21]，使用外源性NGF可維持感覺神經(jīng)生長、發(fā)育及功能，從而減緩糖尿病小鼠神經(jīng)病變的進展[22]。PC12細胞來自成年大鼠腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞瘤系，NGF可誘導(dǎo)其增生和分化為神經(jīng)細胞，因此當(dāng)NGF減少時，PC12細胞及交感神經(jīng)元大量減少。GLP-1可抑制因NGF減少而導(dǎo)致的PC12細胞及交感神經(jīng)元的減少和死亡，并且能夠維持神經(jīng)元的形態(tài)，因此對神經(jīng)細胞具有保護作用。GLP-1這種保護作用是通過與GLP-1受體結(jié)合后，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)通路來達到抑制促凋亡蛋白Bim表達而實現(xiàn)的[23]。同樣，Luciani等[24]在一項研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，該項研究發(fā)現(xiàn)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞中表達GLP-1受體，使用GLP-1受體激動劑艾塞那肽干預(yù)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞后，該細胞神經(jīng)軸突和神經(jīng)元的數(shù)量明顯增加，表明艾塞那肽可通過增加神經(jīng)軸突的數(shù)量誘導(dǎo)SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞分化，進一步研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽誘導(dǎo)人類神經(jīng)細胞分化可能與PI3K通路有關(guān)。Tsukamoto等[25]研究發(fā)現(xiàn)胰島素和GLP-1均是通過激活PI3K和MAPK通路來發(fā)揮作用，當(dāng)胰島素缺乏時，胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TrkA)表達減少，同時軸突的再生也受到抑制，而GLP-1受體激動劑可能正好彌補了活化的胰島素受體缺乏這一現(xiàn)象，通過激活PI3K/Akt信號通路滅活RhoA，RhoA對于周圍神經(jīng)系統(tǒng)是一種生長抑制物，它作用于PC12細胞抑制其分化為神經(jīng)細胞，同時GLP-1受體激動劑也可通過激活該通路減少過氧化物堆積所致的PC12細胞損傷，該研究表明艾塞那肽可通過PI3K通路滅活RhoA來發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)元保護效應(yīng)。

4.2GLP-1激活cAMP/PKA/CREB通路GLP-1作用于GLP-1受體，激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)，隨后磷酸化激酶A(protein kinase A，PKA)使其激活，繼而活化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)，CREB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，該因子與神經(jīng)元的存活和功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[26]，糖基化終產(chǎn)物通過減少大鼠星形膠質(zhì)細胞內(nèi)cAMP水平，降低PKA活性和水平以及CREB 磷酸化作用，從而產(chǎn)生一系列不良效應(yīng)，如活性氧簇產(chǎn)生，TNF-α和IL-1β等炎性細胞因子釋放，細胞凋亡蛋白酶激活以及星形膠質(zhì)細胞死亡等，而GLP-1類似物利拉魯肽可減少TNF-α和IL-1β產(chǎn)生，還可減少糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致的活性氧簇堆積從而拮抗氧化應(yīng)激作用，同時還可修復(fù)凋亡的神經(jīng)細胞。進一步研究發(fā)現(xiàn)這些有益作用可被腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536或PKA抑制劑RP-CAMP所拮抗，提示GLP-1受體激動劑對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護作用，并且通過調(diào)節(jié)CAMP/PKA/CRE通路活性來發(fā)揮效應(yīng)。而在Velmuruga等[27]的研究中也證實了GLP-1可通過活化CREB來保護神經(jīng)前體細胞。McClean等[28]也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過GLP-1受體依賴機制減少IL-6，IL-12 p70和IL-1β產(chǎn)生。另一項糖尿病大鼠模型實驗[17]也表明cAMP具有抗神經(jīng)細胞凋亡，拮抗氧化應(yīng)激，提供神經(jīng)營養(yǎng)的作用。cAMP減少時坐骨神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶活性降低，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生，艾塞那肽可通過活化GLP-1受體增加cAMP水平，進而通過cAMP/PKA通路緩解DPN大鼠的皮膚神經(jīng)纖維損傷和坐骨神經(jīng)的形態(tài)和功能異常，還可通過調(diào)節(jié)因Na+-K+-ATP酶可逆性缺失導(dǎo)致的代謝紊亂，保護周圍神經(jīng)。

4.3GLP-1激活ERK信號通路ERK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可將細胞外刺激因子轉(zhuǎn)換為細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，從而有利于細胞的生存、生長、分化和形態(tài)學(xué)的維持。當(dāng)GLP-1受體激動劑作用于胰島細胞、皮膚細胞，PC12細胞時，ERK信號通路就被激活，ERK1/2水平提高，并且發(fā)生磷酸化作用，從而對神經(jīng)細胞發(fā)揮一系列作用。GLP-1受體激動劑同時也可加快運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止表皮神經(jīng)纖維缺失，從而保護糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)，但是目前還缺乏足夠的證據(jù)證明運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的加快是由于ERK信號通路的激活而引起的[9]。

5　臨床試驗

盡管艾塞那肽在糖尿病動物模型中對糖尿病周圍神經(jīng)病變的改善作用得到證實，但其臨床治療效果尚無定論。Barros等[29]在一項臨床試驗中挑選20例糖尿病診斷尚不超過6個月的患者，這些患者雖然沒有明確的神經(jīng)病變的臨床癥狀，但已有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，使用DPP-4抑制劑西格列汀治療3個月后，患者體內(nèi)活化的GLP-1數(shù)量明顯增多，神經(jīng)傳導(dǎo)速度也明顯較治療前加快。表明GLP-1對神經(jīng)系統(tǒng)具有積極的臨床意義。最近，Jaiswal等[30]對22例2型糖尿病患者伴有明確DPN，連續(xù)使用艾塞那肽治療18個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者DPN的癥狀并未得到明顯改善，患者的生活質(zhì)量也沒有顯著提高，該項研究并沒有發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑對DPN患者有太大的益處。這可能與病例數(shù)量較少，且艾塞那肽治療時間太短有關(guān)。

DPN已經(jīng)成為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，目前還沒有特別有效的方法。GLP-1受體激動劑作為一種新型的促胰島素分泌藥物，已在很多動物實驗中證實了其對DPN的積極作用，但目前尚缺乏確切的臨床研究結(jié)果來證實這類藥物對DPN的療效，其對DPN的具體作用機制還有待進一步的研究，同時這類藥物的長期治療不良反應(yīng)還需更深入地研究。

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Effect of glucagon-like peptide-1 on diabetic peripheral neuropathy

WAN Lijuan,CHEN Mingwei

(DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Glucagon-like peptide-1 is a kind of insulin secreting peptide secreted by intestine L cells during eating,which plays a role for the nervous system mainly acting on GLP-1 receptor to activate multiple signaling pathways.It mainly includes such roles as speeding up the nerve conduction velocity,increasing the number of nerve axons,providing nutritional factor directly to neurons,inhibiting neuron apoptosis,and resisting oxidative stress.Glucose-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonist can improve the symptoms of diabetic peripheral neuropathy through several different ways,which provides a new method for the therapy of diabetic peripheral neuropathy.

Diabetic neuropathies;Glucagon-like peptide 1

萬麗娟，女，碩士研究生

陳明衛(wèi)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病防治，E-mail:chmw1@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.001

2016-03-07，

2016-05-09)