異檸檬酸脫氫酶基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

夏松松　慕璐巖　綜述　林志國#　黃建平　審校哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院功能神經(jīng)外科，哈爾濱5000美國佛羅里達(dá)大學(xué)，佛羅里達(dá)州甘斯威爾　36

異檸檬酸脫氫酶基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

夏松松1慕璐巖1綜述林志國1#黃建平2#審校
1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院功能神經(jīng)外科，哈爾濱1500012美國佛羅里達(dá)大學(xué)，佛羅里達(dá)州甘斯威爾32611

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）基因突變在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的研究備受關(guān)注。IDH1突變導(dǎo)致酶原有活性下降，同時(shí)獲得將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸的新功能，并改變了膠質(zhì)瘤的表觀遺傳學(xué)特征，使膠質(zhì)瘤代謝重編程，破壞膠質(zhì)瘤氧化還原穩(wěn)態(tài)。本文簡述了IDH1突變在膠質(zhì)瘤中的機(jī)制、診斷價(jià)值、預(yù)后判斷和靶向治療的國內(nèi)外研究進(jìn)展，為IDH1突變深入研究、進(jìn)一步了解膠質(zhì)瘤病因及干預(yù)措施打下基礎(chǔ)，亦為膠質(zhì)瘤分子水平分類和治療提供新思路。

膠質(zhì)瘤；異檸檬酸脫氫酶；突變

膠質(zhì)瘤是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，根據(jù)2007年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的分類方案分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)星形細(xì)胞瘤、室管膜腫瘤、脈絡(luò)膜叢腫瘤、神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、其他神經(jīng)上皮組織腫瘤等。膠質(zhì)瘤具有生長迅速、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)，是威脅人類健康的惡性疾病。

1　異檸檬酸脫氫酶（IDH）的結(jié)構(gòu)與功能

IDH在生物體內(nèi)有兩種存在形式，即以NADP為輔酶的NADP-依賴型IDH（包括IDH1與IDH2，兩者屬于同工異構(gòu)酶）及以NAD為輔酶的NAD-依賴型IDH（IDH3）。其中IDH1和IDH2可分為同源二聚體和單體，而IDH3是四聚體，它是由2個(gè)α亞基、1個(gè)β亞基、1個(gè)γ亞基組成的功能單位［1］。IDH1存在于胞質(zhì)和過氧化物酶體中，基因定位于染色體2q33.3，全長為18 854個(gè)核苷酸，其mRNA長度為2339 bp，有10個(gè)外顯子，僅一種剪切方式，其編碼的IDH1酶有414個(gè)氨基酸，真核生物中IDH1具有抗氧化作用，以維持生物體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，還有促進(jìn)脂質(zhì)合成作用；IDH2存在于線粒體中，基因定位于15q26.1，全長18 499個(gè)核苷酸，其mRNA長度為1740 bp，有11個(gè)外顯子，僅一種剪切方式，其編碼的IDH2酶有452個(gè)氨基酸；IDH2與IDH3主要參與細(xì)胞的能量代謝［2-3］。

三羧酸循環(huán)是人體重要的產(chǎn)能過程，由一系列酶促反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)反應(yīng)系統(tǒng)。在該反應(yīng)過程中，首先由乙酰輔酶A與草酰乙酸縮合生成含有3個(gè)羧基的檸檬酸，經(jīng)過4次脫氫，2次脫羧，生成4分子還原當(dāng)量和2分子CO2，重新生成草酰乙酸的這一循環(huán)反應(yīng)過程成為三羧酸循環(huán)。在異檸檬酸脫氫酶作用下，異檸檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸（oxalosuccinicacid）的中間產(chǎn)物，后者在同一酶作用下，快速脫羧生成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG），同時(shí)將NADP+/NAD+轉(zhuǎn)化為NADPH/NADH，此反應(yīng)為β-氧化脫羧，此酶需要鎂離子作為激活劑。此反應(yīng)是不可逆的，是三羧酸循環(huán)中的限速步驟，ADP是異檸檬酸脫氫酶的激活劑，而ATP、NADH和NAD是此酶的抑制劑。

2　IDH基因突變類型

IDH三種亞型中IDH1基因突變是膠質(zhì)瘤中最常見的突變類型，IDH2較少見，尚未發(fā)現(xiàn)IDH3基因突變。2008年，Parsons等［4］首先發(fā)現(xiàn)了IDH1在膠質(zhì)瘤中的突變，他們通過測定22例樣本中20 661個(gè)蛋白編碼基因，顯示5例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在IDH1的活性中心即R132處頻繁發(fā)生突變；后續(xù)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)IDH1與IDH2突變是單等位基因的雜合、錯(cuò)義，點(diǎn)突變R132H（132位精氨酸突變?yōu)榻M氨酸）是最常見的突變，約占90%，因395號(hào)堿基由鳥嘌呤（G）突變?yōu)橄汆堰剩ˋ），致使組氨酸殘基取代精氨酸殘基。此外，R132C（132位精氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔?、R132S（132位精氨酸突變?yōu)榻z氨酸）、R132G（132位精氨酸突變?yōu)楦拾彼幔132L（132位精氨酸突變?yōu)榱涟彼幔┒紩?huì)發(fā)生突變，但突變頻率要遠(yuǎn)低于R132H。IDH2突變也是點(diǎn)突變導(dǎo)致的氨基酸置換，R172K（172位精氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔┦亲畛Ｒ姷耐蛔?，位于IDH2的酶活性中心，其他位點(diǎn)突變比較少。

3　IDH基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的致癌機(jī)制

IDH基因突變導(dǎo)致HIF-1α通路激活可能是其致癌機(jī)制之一［3，5-6］。前文已述IDH是三羧酸循環(huán)的限速酶，在此酶作用下，異檸檬酸快速脫羧生成α-酮戊二酸。IDH基因突變致使其催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸的能力下降。脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）是一種依賴α-酮戊二酸的雙加氧酶，調(diào)節(jié)促進(jìn)HIF-1α的降解。α-KG作為PHD必需的協(xié)同底物，參與HIF-1α催化降解過程。α-酮戊二酸合成減少導(dǎo)致PHD活性下降。正常情況下HIF-1α在PHD作用下羥化，并隨后進(jìn)行蛋白酶體降解。由于PHD活性下降，最終激活HIF-1α和HIF-1β組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)HIF-1α靶基因的表達(dá)，從而打開了HIF-1信號(hào)通路。

HIF-1活性對(duì)維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝、腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移起重要作用，是腫瘤中低氧誘導(dǎo)的關(guān)鍵分子。HIF-1α是HIF-1的關(guān)鍵因子，其過度表達(dá)，誘導(dǎo)HIF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境，繼續(xù)增殖，并具有高侵襲與轉(zhuǎn)移能力以及對(duì)放射和化學(xué)療法的耐受性。研究發(fā)現(xiàn)HIF活化后，一方面可以促使成纖維母細(xì)胞中的小窩蛋白（Cav1）發(fā)生自體吞噬降解，小窩蛋白的降解可抑制周圍癌細(xì)胞的凋亡［7］；另一方面它通過增強(qiáng)其下游的靶基因——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，刺激血管增生，為腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供必要的條件［8］；另外，膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長迅速，耗氧量大，因此缺氧是腫瘤細(xì)胞的主要微環(huán)境特征，然而，HIF-1α可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不斷增生。

IDH基因突變導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞的全基因組表觀遺傳學(xué)改變也被認(rèn)為是一種IDH基因突變致癌的機(jī)制［9］。TET家族蛋白質(zhì)羥化酶2（ten-eleven translocation 2，TET2）是一種α-KG依賴的雙加氧酶，TET2可以催化5-甲基胞嘧啶（5-methycytosine，5mC）轉(zhuǎn)化為DNA甲基化的中間產(chǎn)物5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethycytosine，5hmC），α-KG表達(dá)水平會(huì)影響TET蛋白酶的催化活性［10-11］。IDH的突變不僅失去正常的酶催化活性，降低α-KG的生成，并且獲得了一個(gè)新的功能，可將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG），2-HG是一種在結(jié)構(gòu)上類似于α-KG的分子，能拮抗α-KG競爭性抑制多種α-KG依賴性的雙加氧酶，包括組蛋白去甲基化酶和5mC羥化酶TET家族，從而使組蛋白甲基化水平上調(diào)及5hmC下降。因此IDH基因突變降低了TET2的催化活性，最終導(dǎo)致DNA高甲基化并降低相關(guān)基因的表達(dá)［6，12］。對(duì)膠質(zhì)瘤樣品進(jìn)行DNA甲基化圖譜分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在某些樣品中存在過度甲基化修飾現(xiàn)象，并稱之為膠質(zhì)瘤CPG島甲基化表型（G-CIMP）。Sevin等［13］證明IDH基因突變可直接導(dǎo)致G-CIMP的產(chǎn)生，這表明單獨(dú)的IDH基因突變可產(chǎn)生高甲基化表型。在表達(dá)IDH基因突變的膠質(zhì)細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)5hmC的減少以及組蛋白去甲基化酶受2-HG抑制，這些作用改變了組蛋白賴氨酸甲基化狀態(tài)。現(xiàn)在認(rèn)為IDH基因突變主要是通過2-HG降低TET2的活性來產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)改變［10，14］。

在正常情況下，人體內(nèi)2-羥戊二酸的含量極低。一旦IDH發(fā)生突變，其中精氨酸132突變?yōu)榻M氨酸時(shí)，活性部位殘基所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)變化傾向于減少IDH1對(duì)異檸檬酸鹽的氧化脫羧作用，并且獲得將α-KG轉(zhuǎn)化為2-HG的能力，并催化α-酮戊二酸NADPH依賴性還原為2-HG，使其含量急劇升高。已有研究表明，缺乏2-HG脫氫酶的患者，2-HG在人體內(nèi)大量積累與腦部惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有十分重要的關(guān)系［15］。通過對(duì)2-羥戊二酸脫氫酶缺乏患者的頭部磁共振以及腦脊液分析發(fā)現(xiàn)，2-HG的大量累積可以影響大腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，進(jìn)一步增加了腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)［15］。這也被認(rèn)為是IDH基因突變導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生、發(fā)展的機(jī)制之一。

4　IDH基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率

WHO根據(jù)膠質(zhì)瘤的惡性程度分為4個(gè)等級(jí)，WHOⅠ～WHOⅣ級(jí)，惡性程度依次增高。IDH不僅在膠質(zhì)瘤各級(jí)別中突變率不相同，在同級(jí)別膠質(zhì)瘤中的突變表達(dá)情況也相差很大。王君祥等［16］曾做過相關(guān)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)人員選取經(jīng)病理證實(shí)的125份膠質(zhì)瘤標(biāo)本作為觀察組，選取同期除膠質(zhì)瘤外其他顱內(nèi)腫瘤（如腦膜瘤、垂體瘤胚生殖細(xì)胞瘤等）作為對(duì)照組，采用基因芯片擴(kuò)增及測序、免疫組化技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析不同級(jí)別和類型細(xì)胞中IDH的突變率，結(jié)果顯示：WHOⅠ級(jí)中毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤突變率為0；WHOⅡ級(jí)中彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤突變率為66.7%～68.8%，室管膜瘤突變率為0；WHOⅢ級(jí)中間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性少突星形細(xì)胞瘤的突變率分別為75.0%、57.1%和75.0%，間變性室管膜瘤為0；WHOⅣ級(jí)中繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的突變率分別為77.8%和15.0%。Hartmann等［17］對(duì)l010例腦膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)本進(jìn)行試驗(yàn)，IDH基因突變情況為：彌漫性星形細(xì)胞瘤約為68%，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤約為75%，少突星形細(xì)胞瘤約為7l%，繼發(fā)性GBM約為88%，結(jié)果與上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基本相符?？偨Y(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在彌漫性星形細(xì)胞瘤、少支膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少支星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少支膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性少支星形細(xì)胞瘤及GB中可檢測到IDH1突變。而在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、間變性室管膜瘤及髓母細(xì)胞瘤未能檢測到IDH1突變。從神經(jīng)病理的WHO分級(jí)來看，WHOⅠ級(jí)膠質(zhì)瘤IDH1基因突變率為0%，WHOⅡ級(jí)為57.1%，WHOⅢ級(jí)為66.7%，WHOⅣ級(jí)為34.6%［18］。在膠質(zhì)瘤中IDH1突變與1p/19q、TERT Promoter等標(biāo)志物突變存在一定關(guān)聯(lián)。Eckel-Passow等［19］曾做過相關(guān)試驗(yàn)，選取615例膠質(zhì)瘤患者，IDH1、1p/19q及TERT Promoter同時(shí)突變的約占29%；TERT Promoter和IDH基因突變的占5%；只有IDH基因突變占45%；只有TERT Promoter突變的占10%；10%的人有其他的組合；三者都是陰性的為7%。

由于膠質(zhì)瘤各亞型中IDH基因突變率不同，因此可通過檢測IDH基因突變情況達(dá)到鑒別膠質(zhì)瘤亞型目的。毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤與彌漫性星形細(xì)胞瘤在組織學(xué)上十分相似，然而它們的治療方法卻截然不同，鑒于以上結(jié)果毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤突變率為0，彌漫性星形細(xì)胞瘤突變率為66.7%～68.8%，我們可以發(fā)現(xiàn)這兩種腫瘤的IDH基因突變情況有很大差別，因此通過檢測IDH基因突變情況來區(qū)分這兩種腫瘤亞型，給患者帶來最適合的治療方案，取得最好的治療效果［20-21］。同樣道理也可以應(yīng)用于原發(fā)性膠質(zhì)瘤與繼發(fā)性膠質(zhì)瘤的鑒別診斷。

5　IDH基因突變與膠質(zhì)瘤預(yù)后

鑒于以往研究，IDH基因突變會(huì)激活HIF-1α途徑以及CpG島甲基化表型，進(jìn)而引起膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展，但Tanaka等［22］發(fā)現(xiàn)，IDH基因突變的膠質(zhì)瘤預(yù)后往往比未發(fā)生突變的膠質(zhì)瘤好，生存期延長。Waitkus等［3］的試驗(yàn)證明了這一點(diǎn)，IDH基因突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者平均生存期為31個(gè)月，未突變者平均生存期為15個(gè)月；IDH基因突變的間變性星形細(xì)胞瘤平均生存期為65個(gè)月，而未突變者為20個(gè)月。隨后的試驗(yàn)也得出相似結(jié)果：WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤IDH1突變型患者生存期（95周）高于IDH1未突變患者（64周），WHOⅢ級(jí)IDH1突變組（64周）高于IDH1未突變組（51周），WHOⅣ級(jí)IDH1突變型組（58周）高于IDH未突變組（48周）［20］。理論上，Ⅳ級(jí)患者生存期要比Ⅲ級(jí)患者生存期短，但從研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，WHOⅣ級(jí)IDH1突變型組的生存期要比WHOⅢ級(jí)IDH1未突變組長，因此，IDH基因突變也可以作為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。IDH基因突變后通過什么機(jī)制提高膠質(zhì)瘤患者愈后，延長患者生存期至今不明確，相關(guān)研究表明IDH基因突變時(shí)常伴隨1p19q染色體缺失，此染色體缺失后，膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療更加敏感，推測IDH基因突變后通過增強(qiáng)化療效果而影響預(yù)后［23］。還有專家設(shè)想是否通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來達(dá)到目的。Ki-67是細(xì)胞周期中出現(xiàn)的核抗原，在臨床中常被用來作為檢測腫瘤增殖的指標(biāo)。研究IDH基因突變與Ki-67的關(guān)系或許能夠找到答案［24］。

6　小結(jié)及展望

綜上所述，IDH基因突變對(duì)膠質(zhì)瘤來說是一把雙刃劍，它既能促進(jìn)膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生、發(fā)展及惡化，又能延長膠質(zhì)瘤患者的生存期，改善預(yù)后。隨著分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)于IDH基因突變的深入研究將有助于闡明膠質(zhì)瘤形成和發(fā)展過程的機(jī)制，進(jìn)而有利于膠質(zhì)瘤的篩查、鑒別診斷和分級(jí)，為膠質(zhì)瘤的治療提供新的思路和方法，如：IDH基因突變不僅可以作為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的標(biāo)志［25］，還可以為靶向藥物治療提供新的靶點(diǎn)；α-KG類似物可以抑制HIF-1α的活性，阻斷信號(hào)通路的激活，從而降低腫瘤細(xì)胞的增殖，為膠質(zhì)瘤的藥物治療提供新的思路；IDH基因突變可將α-KG轉(zhuǎn)化為2-HG，因此作用于2-HG的產(chǎn)生過程也為抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生提供可能。進(jìn)一步延長患者生存期，提高患者的生存質(zhì)量。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.07

2015-11-12）

國家國際科技合作專項(xiàng)（2014DFA31630）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20132307110029）

（corresponding author），郵箱：linzhiguo@hotmail.com；jianping.huang@neurosurgery.ufl.edu