紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變的診治進(jìn)展

王佳妮　李青

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變的診治進(jìn)展

王佳妮李青#

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

周圍神經(jīng)病變是化療常見相關(guān)不良反應(yīng)，多數(shù)患者因不能耐受神經(jīng)病變所致的疼痛而盲目中斷治療，從而影響了預(yù)后。應(yīng)用紫杉醇致周圍神經(jīng)病變（PIPN）是化療最主要的劑量限制相關(guān)不良反應(yīng)。本文就PIPN的發(fā)生機(jī)制、評(píng)估方法、治療原則以及經(jīng)驗(yàn)思考予以闡述。

紫杉醇；周圍神經(jīng)病變；評(píng)估；治療

化療致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療藥物對(duì)周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)損傷產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀和體征，其中30%～40%的化療患者曾有周圍神經(jīng)病變體驗(yàn)［1］，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，并且這為臨床醫(yī)師在分析患者病變?cè)驗(yàn)樗幬镆蛩嘏c癌性疼痛因素（腫瘤侵犯、擠壓周圍神經(jīng)，副腫瘤綜合征，骨轉(zhuǎn)移等）以及診療方面時(shí)增加了難度［2］?；颊哂忠蛏窠?jīng)病變加重而要求減少化療次數(shù)及劑量，從而限制了化療藥物的正常使用［3］。紫杉醇作為紫杉烷類衍生化療藥，廣泛用于治療各種實(shí)體腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肉瘤等［4］。其主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)和胃腸道不良反應(yīng)等。其中，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、損傷類型，以及臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重分級(jí)與以下因素密切相關(guān)：年齡、既往病史（糖尿病及酒精濫用等）、藥物種類、劑量強(qiáng)度、劑量密度、治療持續(xù)時(shí)間等［1，3］，具體分析如下。

1　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變發(fā)生率

紫杉醇是一類微管蛋白抑制劑，三環(huán)二萜類細(xì)胞毒制劑。周圍神經(jīng)病變?yōu)樽仙即汲Ｒ姴涣挤磻?yīng)。Nabholtz等［5］研究顯示，紫杉醇單藥使用劑量為135～175 mg/m2時(shí)，感覺神經(jīng)病變發(fā)生率為46%～70%，其中Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)神經(jīng)病變發(fā)生率為3%～7%；當(dāng)劑量調(diào)整到200～250 mg/m2時(shí)，Ⅳ級(jí)感覺神經(jīng)病變發(fā)生率為9%～12%。

紫杉烷類抗癌藥物包括紫杉醇（paclitaxel），多西紫杉醇（docetaxel）及研發(fā)的長效或靶向藥物膠體劑型。其中，以脂質(zhì)體、納米粒白蛋白溶劑型、聚合物膠束劑型，環(huán)糊精復(fù)合物等為研究熱點(diǎn)。Gradishar和Davidson［6］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)不同劑型紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。與紫杉醇相比，新型白蛋白納米紫杉醇（ABI-007，capxol）致相關(guān)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率更高，Ⅰ、Ⅱ級(jí)發(fā)生率分別為71%與56%，Ⅲ級(jí)感覺神經(jīng)病變發(fā)生率分別為10%與2%（P＜0.001）。白蛋白納米紫杉醇導(dǎo)致的神經(jīng)病變多能很快恢復(fù)，所需中位時(shí)間為22 d，而紫杉醇為78 d，超過40%應(yīng)用白蛋白納米紫杉醇的患者，經(jīng)過適當(dāng)減量，通常恢復(fù)較快，一般可繼續(xù)治療。

2　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變的機(jī)制

紫杉醇具有與微管β位特異性結(jié)合的特點(diǎn)，可干擾微管動(dòng)力，激活紡錘體組裝檢查點(diǎn)（spindle-assembly checkpoint，SAC），從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊束狀，穩(wěn)定不易分解，進(jìn)而影響軸突運(yùn)輸，阻礙細(xì)胞有絲分裂。紫杉醇的細(xì)胞毒性抗癌原理同樣可能為致周圍神經(jīng)病變的機(jī)制［7］。

紫杉醇致周圍神經(jīng)病變（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）是紫杉醇治療過程中最主要的劑量限制相關(guān)不良反應(yīng)，病理機(jī)制目前尚不明確［8］。Scuteri等［9］研究表明紫杉醇通過造成脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）損傷和干擾周圍神經(jīng)巨噬細(xì)胞以及脊髓小神經(jīng)膠質(zhì)的活化，影響軸突的運(yùn)輸，并通過調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)PIPN，癥狀嚴(yán)重患者甚至?xí)鹕窠?jīng)纖維的脫髓鞘。鄭璐等［10］研究表明，神經(jīng)生長因子（nerve grow th factor，NGF）促進(jìn)神經(jīng)元軸突上微管相關(guān)蛋白表達(dá)，其表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致紫杉醇對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。另外有相關(guān)研究［11］證實(shí)紫杉醇致神經(jīng)病變與瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道激活引起痛覺過敏及依賴?yán)野彼峒っ感盘?hào)感受器傳導(dǎo)速度加快相關(guān)。

3　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

3.1臨床表現(xiàn)

臨床上，接受紫杉醇化療的58%患者均會(huì)在治療后1～3 d內(nèi)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀［12］，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)相關(guān)癥狀，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與自主神經(jīng)相關(guān)癥狀較少。癥狀常起始于手足部，主要包括感覺缺失、麻木、刺痛、感覺異常、襪套樣分布的灼燒樣疼痛以及振動(dòng)覺、位覺、痛溫覺減弱和深反射損傷。隨著治療的深入，可出現(xiàn)面部不適、肌肉無力（足部、手指、趾伸?。┖蜕窠?jīng)源性疼痛（關(guān)節(jié)痛、肌痛，多局限于手指腳趾）［13］。

體格檢查和必要輔助檢查是診斷PIPN主要手段的研究證據(jù)有限，故神經(jīng)影像學(xué)常常僅作為評(píng)估特定人群的臨床研究工具［14］。常用的影像學(xué)檢查方法，如CT及MRI等，有助于明確診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否受侵，確認(rèn)脊髓后索損傷病變［15］。

神經(jīng)電生理檢查對(duì)診斷CIPN有重要價(jià)值，可確定纖維類型，對(duì)診斷CIPN早期亞臨床損傷也具有一定作用。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)（nerve conduction study，NCS）是侵襲性最小的神經(jīng)生理學(xué)檢查［16］。臨床上可表現(xiàn)為以神經(jīng)脫髓鞘為標(biāo)志的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。由于尚未確定參考值，NCS能否預(yù)測(cè)CIPN的結(jié)論并不明確。在疾病進(jìn)展中，當(dāng)神經(jīng)尚未完全損傷時(shí)，NCS檢查結(jié)果可完全正常。CIPN癥狀出現(xiàn)與否及其嚴(yán)重程度與神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢并無關(guān)聯(lián)。NCS尚無可靠的數(shù)據(jù)表明直徑大、傳導(dǎo)速度快的神經(jīng)纖維更容易傳導(dǎo)神經(jīng)痛。此外，神經(jīng)肌電圖檢查因評(píng)分困難且可重復(fù)性差，其在CIPN的評(píng)估和檢測(cè)中很少應(yīng)用［17］。

神經(jīng)病理學(xué)檢查更有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床型周圍神經(jīng)病變，是確診PIPN的金標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)活檢及病理檢測(cè)方面，化療致神經(jīng)病變的數(shù)據(jù)多來源于動(dòng)物模型［15］。通過皮膚活檢（檢測(cè)表皮內(nèi)纖維密度）可以獲取CIPN病理變化信息，其創(chuàng)傷較小，并可重復(fù)檢測(cè)。在肢體遠(yuǎn)端檢測(cè)小神經(jīng)病變較NCS敏感，可明確評(píng)估長期存在CIPN患者。此外部分研究已證實(shí)，腓腸神經(jīng)活檢也可作為保留的檢查項(xiàng)目［18］。

3.2CIPN評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

相關(guān)PIPN嚴(yán)重程度的權(quán)威評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，目前主要依靠患者的主觀描述，如：輕、中、重等。但是，患者的主觀描述，研究者的問詢技巧以及依據(jù)不同的神經(jīng)病變?cè)u(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)均將導(dǎo)致結(jié)果存在誤差［16］。美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.0版，美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分為常用的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，適用廣泛，且易于臨床操作［19］。但此評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)存在以下不足：評(píng)價(jià)范圍較窄，相鄰病變分級(jí)范圍跨度不同；缺乏神經(jīng)損傷部位、類型和嚴(yán)重程度細(xì)化分級(jí)，無法區(qū)分不同類型神經(jīng)損傷。此外，該標(biāo)準(zhǔn)尚無神經(jīng)病變對(duì)日常活動(dòng)影響的特異性評(píng)價(jià)［20-21］。

新發(fā)展的CIPN臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較CTC所含信息更加全面，建立了以患者神經(jīng)病變對(duì)日?；顒?dòng)、生活質(zhì)量影響為基礎(chǔ)的復(fù)合評(píng)價(jià)體系［22］。最常用的總神經(jīng)病變?cè)u(píng)分（total neuropathy score，TNS）是一種綜合患者主觀癥狀及客觀檢查的評(píng)估工具，可以對(duì)周圍神經(jīng)功能情況進(jìn)行綜合評(píng)定。在對(duì)PIPN患者評(píng)估中借鑒了糖尿病周圍神經(jīng)病變患者CIPN評(píng)估方法，將臨床癥狀與輔助檢查（神經(jīng)生理學(xué)檢查和半定量檢查）結(jié)合；問診查體方面，融合了神經(jīng)損傷癥狀和體征，著重于患者運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)癥狀；結(jié)合體格檢查，如肌力、腱反射、振動(dòng)覺、位覺、痛溫覺及神經(jīng)傳導(dǎo)功能等，對(duì)神經(jīng)生理學(xué)檢查結(jié)果及生活質(zhì)量的影響進(jìn)行多維評(píng)價(jià)，以確認(rèn)感覺神經(jīng)損傷類型，全面徹底分析CIPN情況并精確評(píng)分。

許多研究對(duì)TNS進(jìn)行了修訂，使其更適用于PIPN評(píng)估發(fā)展方向。Cavaletti等［22］對(duì)428例CIPN患者采用TNS-R及TNS-C評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行了評(píng)估。Wampler等［23］評(píng)估了乳腺癌患者周圍神經(jīng)功能損傷情況，提示修訂后TNS評(píng)分與原始TNS比較，評(píng)估效率高，內(nèi)容更全面且具有預(yù)測(cè)性。修改后TNS內(nèi)容包含了對(duì)患者主觀癥狀的問診及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)體格檢查，更全面、簡便地為PIPN評(píng)估提供了新契機(jī)［16］。靈活應(yīng)用修訂TNS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可適用于不同方案與劑量化療的神經(jīng)病變預(yù)測(cè)。

4　PIPN治療管理

PIPN患者的治療管理包括三個(gè)步驟：預(yù)防性治療，功能恢復(fù)以及對(duì)癥支持治療［24］。

4.1預(yù)防性治療

預(yù)防性治療針對(duì)高危人群，明確是否存在造成周圍神經(jīng)損傷或影響神經(jīng)再生的既往因素，是PIPN預(yù)防性治療的關(guān)鍵。糖尿病、酒精依賴、營養(yǎng)狀況不良、甲狀腺功能下降、腎功能不全等病癥均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變?；熐盎颊邞?yīng)進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)基線檢查，關(guān)注深反射和振動(dòng)覺。存在潛在遺傳或炎性神經(jīng)損傷因素患者發(fā)生PIPN的風(fēng)險(xiǎn)更高［1］。

預(yù)防性治療目的是在降低PIPN發(fā)生率或嚴(yán)重程度，減輕化療藥物致神經(jīng)病變的同時(shí)，還要保證不影響化療藥物抗腫瘤效果［12］。目前，許多藥物已被提議作為神經(jīng)保護(hù)劑，包括乙酰左旋肉堿、谷胱甘肽、氨磷汀、促紅細(xì)胞生成素、維生素E等［25］。小范圍的初步臨床研究顯示這類藥物具有很好的治療前景，但因臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尚不充分，一般不被推薦使用。

預(yù)防性治療的另一種方法是減少化療藥物的劑量以減少不良反應(yīng)發(fā)生。個(gè)別化療藥物不良反應(yīng)具有累積劑量，可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征提供理論依據(jù)改變劑量，調(diào)整用藥頻率以維持療效，以減少神經(jīng)病變發(fā)生。一些神經(jīng)保護(hù)劑和α-硫辛酸也被認(rèn)為是利于神經(jīng)病變恢復(fù)功能的藥物，但治療試驗(yàn)取得的效果尚需嚴(yán)謹(jǐn)論證［26］。

4.2功能恢復(fù)與對(duì)癥支持治療

PIPN若未得到良好控制，對(duì)癥支持治療和功能恢復(fù)則是臨床管理的主體，分析運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)、自主神經(jīng)和神經(jīng)復(fù)合功能損傷，如疼痛、步態(tài)、姿勢(shì)以及PIPN造成的其他不良反應(yīng)，如胃潰瘍或骨骼畸形，生活質(zhì)量，心理變化，溝通障礙，疲勞及社會(huì)功能等，給予對(duì)癥處理，以達(dá)到維持治療和提高生活質(zhì)量目的［15］。

類似于其他類型的神經(jīng)性疼痛管理，PIPN的臨床治療常應(yīng)用止痛藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥，但目前研究結(jié)果尚不確切［27］，應(yīng)關(guān)注每種藥物的作用機(jī)制，制定相應(yīng)治療計(jì)劃。另外有一些藥物，如選擇性5-羥色（5-HT）胺再攝取抑制劑、普瑞巴林、左旋多巴、奧卡西平等，不能片面地認(rèn)為對(duì)其他神經(jīng)性疼痛有效的藥物對(duì)PIPN亦有效，這尚需進(jìn)一步研究證明。現(xiàn)有研究表明，5-HT3及去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑對(duì)PIPN有潛在治療作用［28］。萬拉法新就是一種抑制5-HT3及去甲腎上腺素重?cái)z取的抗抑郁藥物，有數(shù)據(jù)表明它對(duì)神經(jīng)病變引起的疼痛亦有治療作用。幾項(xiàng)個(gè)案研究表明［29］，每日口服25～37.5 mg緩釋劑量的萬拉法新對(duì)紫杉醇等化療藥物所引起的神經(jīng)病變疼痛均有緩解作用。

2012年ASCO報(bào)道抗抑郁藥物度洛西汀可減輕紫杉類相關(guān)麻木刺痛。度洛西汀是抑制5-HT3和去甲腎上腺素?cái)z取的抗抑郁藥，對(duì)于神經(jīng)病變疼痛亦有治療作用［30］。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)度洛西汀用于治療糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變及纖維肌痛，鑒于度洛西汀對(duì)治療糖尿病致神經(jīng)病變的效果，因此考慮度洛西汀對(duì)治療CIPN也可能有一定效果［31］。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)［32］研究了度洛西汀對(duì)CIPN的治療作用。231例入組患者曾接受含有神經(jīng)病變不良反應(yīng)的化療藥物治療，結(jié)果患者至少出現(xiàn)Ⅰ級(jí)或Ⅰ級(jí)以上周圍神經(jīng)病變癥狀，或在0～10分的疼痛量表上評(píng)分至少為4分。實(shí)驗(yàn)組：最初治療（1～5周）的患者第1周每日口服30 mg度洛西汀，第2～5周每日口服60 mg度洛西汀，第6～7周停藥，交叉治療（第8～12周）使用安慰劑；對(duì)照組：最初治療的第1～5周使用安慰劑，第6～7周停藥，交叉治療期每日使用60 mg度洛西汀。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組所觀察到的平均疼痛分?jǐn)?shù)差異為0.73（95%CI，0.26～1.20），而主訴疼痛程度有所減輕的患者，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為59%和38%。與安慰劑治療組相比，為期5周的度洛西汀治療對(duì)改善神經(jīng)病變具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義［30-32］。

許多研究者將對(duì)PIPN的治療關(guān)注轉(zhuǎn)向了對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、干細(xì)胞表達(dá)的同源受體——血清循環(huán)神經(jīng)生長因子受體（never grow th factor，NGF）［33］?；熁颊逳GF水平降低，補(bǔ)充外源NGF可以預(yù)防CIPN發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生、活化。在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，外源性NGF應(yīng)用已取得陽性結(jié)果，最終因其局部和全身不良反應(yīng)報(bào)道而使其應(yīng)用受限［33］。Davis等［34］進(jìn)行紫杉醇治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)選用重組人白血病抑制因子治療，但未能取得理想結(jié)果。另一種多功能營養(yǎng)因子——促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO），在神經(jīng)損傷后受體明顯上調(diào)，對(duì)中樞、周圍神經(jīng)損傷均有較好的治療作用。既往研究表明，EPO在PIPN動(dòng)物模型中取得很好的療效且不影響化療藥物活性。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期GINECO研究［35］結(jié)果表明：對(duì)于正接受紫杉醇治療的卵巢癌患者而言，EPO可充當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑。此外，一些體外研究發(fā)現(xiàn)自由基和氧化應(yīng)激與CIPN發(fā)生有關(guān)。小型臨床試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用抗氧化劑，如谷胱苷肽和維生素E作為鉑類或紫杉烷類化療藥物的神經(jīng)保護(hù)因子，具有一定的有效性和安全性，但尚無研究明確此結(jié)論［36］。

5　展望

隨著腫瘤患者生存期不斷延長，長期甚至永久存在PIPN對(duì)日常生活質(zhì)量的不良影響日益突出，特別是PIPN高危人群，應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，早期發(fā)現(xiàn)，全面評(píng)價(jià)，多學(xué)科密切合作。臨床醫(yī)師在給予患者治療前需要注意的問題有：①是否存在外周神經(jīng)病變癥狀；②神經(jīng)病變是由于潛在疾病還是化學(xué)治療所引起的；③化療的劑量是否因神經(jīng)病變被修改甚至停止；④對(duì)癥支持治療、神經(jīng)疼痛管理、康復(fù)治療對(duì)患者的個(gè)體化方案如何［3］。

PIPN作為紫杉醇最主要的劑量限制性不良反應(yīng)，對(duì)患者化療療效產(chǎn)生一定影響，需要采取更有效的防治手段。神經(jīng)病變與瞬時(shí)受體電位通道激活，神經(jīng)生長因子受體下調(diào)，氧化應(yīng)激，脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)損傷，軸索病變等機(jī)制密切相關(guān)，更明確的病理機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。臨床治療方面，目前國際上對(duì)PIPN的預(yù)防性治療均未顯示有確切療效，治療藥物主要以抗氧化劑、神經(jīng)營養(yǎng)及抗抑郁藥為主，但對(duì)此尚缺乏多中心大樣本的臨床研究。為尋求防治PIPN的有效藥物，尚需探究應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的藥物，如度洛西汀對(duì)PIPN治療的可能性，這將為臨床治療選擇提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。此外，遺傳因素有可能造成PIPN風(fēng)險(xiǎn)，藥物基因組學(xué)闡釋了個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，有關(guān)這一領(lǐng)域的探究，未來將會(huì)對(duì)PIPN患者的預(yù)防及治療帶來重要意義［37］。

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R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.03

2015-06-29）

（corresponding author），郵箱：cheryliqing@aliyun.com