阿爾茨海默病患者血漿脂聯(lián)素與Aβ水平的變化

徐志鵬　黎紅華　武強(qiáng)　林瑯　汪志忠

430070　武漢，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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阿爾茨海默病患者血漿脂聯(lián)素與Aβ水平的變化

徐志鵬黎紅華武強(qiáng)林瑯汪志忠

430070武漢，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【摘要】目的探討AD患者血漿脂聯(lián)素、Aβ水平的變化及其與MMSE評(píng)分的關(guān)系。方法對(duì)20例AD患者(AD組)、20例正常認(rèn)知老年組的血漿脂聯(lián)素、Aβ40和Aβ42水平進(jìn)行檢測(cè)，比較2組血漿脂聯(lián)素和Aβ水平的差異，并分析血漿脂聯(lián)素、Aβ與MMSE評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果AD組MMSE評(píng)分、血漿脂聯(lián)素(APN)、Aβ42和Aβ42/Aβ40均低于對(duì)照組(P<0.05)。Aβ40水平與Aβ42水平呈顯著正相關(guān)、與Aβ42/Aβ40呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)，Aβ42水平與APN水平呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，MMSE評(píng)分與Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論AD組血漿APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40明顯降低，其改變與認(rèn)知功能評(píng)分存在一定的正相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病血漿脂聯(lián)素 Aβ

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是常見(jiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙和行為損害為主要臨床特征，其主要病理學(xué)特征是β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積構(gòu)成的老年斑(Senile plaques，SP)和tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles，NFTs)[1, 2]。Aβ根據(jù)C末端結(jié)構(gòu)分為Aβ40和Aβ42兩種形式，在腦組織、腦脊液和血液中均能檢測(cè)出，其中Aβ42是大腦中毒性較強(qiáng)、易于形成原纖維的一種沉積形式。已有研究發(fā)現(xiàn)[3]，AD患者外周血和腦脊液中的抗Aβ抗體水平明顯低于正常人。脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽。目前研究證實(shí)，APN是癡呆的重要保護(hù)因素，血漿低APN水平與癡呆密切相關(guān)[4]。本研究對(duì)AD患者和正常認(rèn)知老年人血漿APN、Aβ40、Aβ42水平進(jìn)行檢測(cè)，并探討血漿APN、Aβ水平與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性，以期為AD綜合防治提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象參照美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)很可能AD的標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS-ADRDA Alzheimer's criteria)，納入AD患者20例(AD組)，正常認(rèn)知老年人20例(對(duì)照組)。2組在年齡、性別、BMI指數(shù)、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等因素?zé)o顯著性差異(P>0.05)。

1.2MMSE評(píng)估簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)于1975年最早由Folstein等人[5]編制，是目前臨床上重要的認(rèn)知功能篩查工具之一。評(píng)估5個(gè)方面的內(nèi)容：定向力(時(shí)間定向、地點(diǎn)定向)、注意和計(jì)算、概念形成和語(yǔ)言能力，共有30個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目記為1分，量表總分為30分。

1.3酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)入組患者晨起空腹抽靜脈血約5 mL，離心機(jī)3 000轉(zhuǎn)/min，離心10 min，收集上層血漿，-80 ℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(Enzyme linked immunosorbentassay，ELISA)方法檢測(cè)血漿APN、Aβ40、Aβ42水平，血漿脂聯(lián)素試劑盒購(gòu)自北京艾德萊(Aidlab)生物科技有限公司，血漿Aβ40、Aβ42試劑盒購(gòu)自伊萊瑞特生物科技有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2結(jié)果

2.12組血漿APN、Aβ40和Aβ42比較如表1所示，AD組MMSE評(píng)分、血漿APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于對(duì)照組(P<0.05)，2組血漿Aβ40水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表1　2組MMSE評(píng)分APN、Aβ40、Aβ42水平

2.2APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40和MMSE評(píng)分的Pearson相關(guān)性分析MMSE評(píng)分與Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(guān)(P<0.01)(表2)，Aβ40水平與Aβ42水平呈顯著正相關(guān)、與Aβ42/Aβ40呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)，Aβ42水平與APN水平呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.3APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE評(píng)分的關(guān)系如圖1所示，MMSE評(píng)分與APN、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。

表2　脂聯(lián)素、Aβ40、Aβ42水平和MMSE

注：ΔP<0.01，*P<0.05

3討論

脂聯(lián)素(APN)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗癡呆等多種生理活性，與AD疾病的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)性。APN可以抑制促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6的表達(dá)，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子如IL-1和IL-10的生成，而這些炎性因子與AD的發(fā)病密切相關(guān)[6]。APN對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可以通過(guò)AMPK途徑降低體內(nèi)的活性氧水平，明顯減輕海仁酸引起的小鼠海馬神經(jīng)元興奮性中毒作用[7]。在血漿中APN有較高的水平，可以通過(guò)血腦屏障滲透到腦脊液循環(huán)中，通過(guò)受體途徑發(fā)揮作用。與正常人群比較，輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)和AD患者血清脂聯(lián)素水平明顯下降[8]，提示血清低脂聯(lián)素水平與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，AD組的血清APN水平明顯低于正常認(rèn)知老年組(P<0.05)，并且血漿APN水平與MMSE評(píng)分呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，表明APN可能是AD的重要保護(hù)因子。

Aβ為呈β型折疊的三維空間結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)自聚性特點(diǎn)，極容易形成難溶解的沉淀。Aβ40和Aβ42是Aβ的兩種主要存在形式，腦內(nèi)Aβ42水平比Aβ40要低，但Aβ42更容易聚集和形成沉積，是AD腦組織內(nèi)形成老年斑的最重要病理因素[9]。AD早期診斷中腦脊液和血液生物標(biāo)志物研究一直是學(xué)者們探索的方向，但血液標(biāo)本較腦脊液獲取更為方便。最近研究表明，血漿Aβ40和Aβ42是AD潛在的生物學(xué)標(biāo)志物[10]。4.5年的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，癡呆早期血漿Aβ42出現(xiàn)高表達(dá)，轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆后血漿中Aβ42明顯下降，并且血漿中Aβ42/Aβ40比值也下降[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，AD組血漿Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于正常認(rèn)知老年組(P<0.05)，并且Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE評(píng)分呈明顯的正相關(guān)(P<0.01)。晚期血漿與腦脊液Aβ水平降低基本一致，這可能與中樞與外周血中Aβ水平的動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)。

圖1 APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40與MMSE線性關(guān)系

已有研究表明，APN可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常，改善具有神經(jīng)表型特點(diǎn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙，從而減少腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和堆積[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，外周血漿APN與Aβ42水平存在一定正相關(guān)。分析其原因，AD患者血漿和腦脊液APN水平下降，出現(xiàn)脂代謝異常和溶酶體儲(chǔ)存障礙，導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ堆積增加，外周血漿Aβ水平出現(xiàn)相應(yīng)下降。但APN和Aβ相互作用的機(jī)制有待于更深入的研究。

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(2015-10-26收稿)

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.002

Changes of serum adiponectin and Aβ in patients with Alzheimer's diseaseXuZhipeng,LiHonghua,WuQiang,etal.DeportmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofGuangzhouCommand,Wuhan430070

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of serum adiponectin and Aβ, and the relationships between adiponectin, Aβ and MMSE in patients with Alzheimer's disease (AD). MethodsThe levels of serum adiponectin, Aβ40 and Aβ42 in twenty AD patients and twenty healthy elderly people were measured and compared. The relationships between serum adiponectin, Aβ and MMSE were analyzed. ResultsAD patients had lower MMSE score, serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 than healthy elderly controls (P<0.05). Serum Aβ40 level had significantly positive correlation with Aβ42, and negative correlation with Aβ42/Aβ40 (P<0.01). There was positive correlation between serum Aβ42 and adiponectin (P<0.05).The levels of serum Aβ42, Aβ42/Aβ40 and adiponectin had significantly positive correlation with MMSE scores (P<0.01).ConclusionThe 1evels of serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 were significantly decreased in AD patients, which correlated positively with the scores of cognitive function.

【Key words】Alzheimer's diseaseSerumAdiponectin Aβ

【中圖分類號(hào)】R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)01-0006-03

基金項(xiàng)目：湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目2014CFB223