血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦小血管病關(guān)系的研究

(2015-03-27收稿　2015-10-15修回)

李強(qiáng)　孫翠梅　劉建強(qiáng)　薛浩

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血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦小血管病關(guān)系的研究

(2015-03-27收稿2015-10-15修回)

李強(qiáng)孫翠梅劉建強(qiáng)薛浩

【摘要】目的探討血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)水平與腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的關(guān)系。方法選取經(jīng)MRI確診的腦小血管病患者(觀察組)61例及同期MRI檢查正常者(對(duì)照組)53例，采用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定觀察組和對(duì)照組胱抑素C水平，并且對(duì)胱抑素C水平與腦小血管病的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果腦小血管病患者胱抑素C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；進(jìn)行多因素logistic回歸分析顯示，Cys C水平升高與CSVD的發(fā)生顯著相關(guān)(OR 5.978，95% CI 4.847-11.471，P<0.01)。結(jié)論Cys C水平升高是CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)CSVD發(fā)生的危險(xiǎn)性。

【關(guān)鍵詞】腦小血管病小動(dòng)脈硬化胱氨酸蛋白酶抑制劑C

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.004

The clinical reserch on level of plasma cystatin C in small vessel diseaseLiQiang,SunCuimei,LiuJianqiang,etal.CentralHospitalofZiboCity,Zibo255036)

【Abstract】ObjectiveTo observe the correlation between plasma Cystatin C(Cys C) and the cerebral small vessel disease(CSVD).Methods61 patients with cerebral small vessel disease diagnosed by MRI and 53 healthy subjects were recruited in this study. Level of Cys C was tested by particle enhanced immune nephelo-

作者單位: 255036山東省淄博市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[李強(qiáng)孫翠梅(通信作者)劉建強(qiáng)薛浩]

metric assay. All patients were divided into four groups based on Cys C level. The relationship between plasma Cys C and small vessel disease was analyzed by logistic regression.ResultsCompared with healthy subjects, level of plasma Cys C was significantly higher in the patients group, and logistic regression revealed that the risk ratios for the SVD with gradually higher level of Cvs C were 1; 1.27(1.08~1.52); 1.73(1.22~2.61); 2.13(1.49~3.05).ConclusionIt is suggested that high level of plasma Cys C may be a risk factor of SVD.

【Key words】Small vessel diseaseArteriolar sclerosisCystatin C

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指顱內(nèi)小動(dòng)脈或微動(dòng)脈病變引起的腦缺血或出血性疾病，通常情況下指供應(yīng)深部腦組織的小動(dòng)脈和微動(dòng)脈，早期可能無(wú)任何癥狀[1]。CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松及腦微出血現(xiàn)象。在西方國(guó)家腦小血管病占所有缺血性腦卒中病因的25%左右，在國(guó)內(nèi)有調(diào)查顯示北京地區(qū)的腔隙性腦梗死占缺血性腦卒中類(lèi)型的46%[2]。近年來(lái)的研究表明CSVD與腎臟關(guān)系密切，腦和腎的毛細(xì)血管床單輸入阻抗低于全身其他組織，波動(dòng)的高血流量沖擊暴露的小動(dòng)脈血管如椎動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腎動(dòng)脈系統(tǒng)，容易導(dǎo)致微細(xì)血管的損傷，從而引起腎功能不全和CSVD[3]。胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)作為代替肌酐評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的標(biāo)記物表現(xiàn)出更高的靈敏性和準(zhǔn)確性[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)CSVD患者與正常人群的血漿Cys C水平，以探討Cys C與CSVD發(fā)病的關(guān)系及臨床意義。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象隨機(jī)選取本院2013年2月~2013年10月因各種原因住院并行頭顱MRI檢查診斷為腦小血管病的患者61例，其中男36例，女25例，年齡48~74歲，平均年齡(66±8.75)歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查符合《2013中國(guó)腦小血管病診治專(zhuān)家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)表現(xiàn)為(1)腔隙性腦梗死；(2)腦白質(zhì)疏松；(3)腦微出血；(4)血管周?chē)g隙擴(kuò)大。選取同期本院體檢健康者53例，其年齡、性別等相匹配者作為對(duì)照組，經(jīng)檢查排除心腦血管疾病及其他主要臟器病變。2組受試者一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05)具有可比性。

1.3CysC水平檢測(cè)抽取2組受試者清晨空腹靜脈血，經(jīng)抗凝、離心分離血漿，-80℃保存。采用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血漿Cys C的水平，分析儀器為美國(guó)雅培C8000全自動(dòng)生化分析儀，主要試劑為乳膠包被多克隆兔抗人Cys C抗體，測(cè)定范圍0.25~7.9 mg/L，正常參考值0.53~0.95 mg/L。檢測(cè)項(xiàng)目均由專(zhuān)業(yè)人員操作。

2結(jié)果

2.12組受試者血漿Cys C的比較腦小血管病患者組血漿Cys C水平為(1.12±0.29) mg/L，高于對(duì)照組(0.93±0.24) mg/L，有顯著性差異(P<0.01)(表1)。

表1　2組受試者血漿Cys C水平的比較，mg/L )

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

2.2Cys C水平與CSVD的危險(xiǎn)因素的分析將腦小血管病組作為整體進(jìn)行多因素分析，以是否腦小血管病變?yōu)橐蜃兞?，將Cys C及年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、總膽固醇(TC) 、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，與CSVD發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素為年齡、高血壓病史、糖尿病史、Cys C；Cys C水平升高與CSVD發(fā)生顯著相關(guān)(OR 5.978，95% CI 4.847-11.471，P<0.01)(表2)。

3討論

胱氨酸蛋白酶抑制劑C又稱(chēng)胱抑素C，是人體含量最豐富的蛋白酶抑制劑，于1961年被Clausen 在腦脊液中發(fā)現(xiàn)，可以抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，由機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生，是一種非糖基化的堿性蛋白質(zhì)，由120個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量是13.36×103 ，等電點(diǎn)為9.3，特點(diǎn)是位于羧基端附近有2個(gè)二硫鍵。人的cystatin C基因片段位于20號(hào)染色體上，其基因序列在大多數(shù)組織中能穩(wěn)定表達(dá)，被視為“管家基因”[5]。

表2　腦小血管病各相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

Cys C具有能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)以及不被腎小管吸收和分泌、腎臟為清除循環(huán)Cys C的惟一器官的特點(diǎn)，并且與肌酐相比，Cys C可在所有組織中持續(xù)恒定地轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，且受腫瘤、炎癥，或者膽紅素、甘油三脂水平及年齡、性別、種族、體重等影響較小，因此Cys C是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能變化的更為理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，尤其是在腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性變化的早期[4, 6]。在腦血管病的研究中隨著MRI應(yīng)用，即使很小的梗死灶也已經(jīng)能夠被發(fā)現(xiàn)，但是要獲得腦組織，從組織學(xué)探究腦血管病幾乎不可能；但是在腎臟病的研究中腎組織容易獲得，其血管的主要病理變化與腦血管相似，都包括小動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚及透明樣變性，而腎血管的損害可以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)顯示，腎小球?yàn)V過(guò)率又可以通過(guò)血肌酐、尿蛋白及Cys C等生物指標(biāo)來(lái)檢測(cè)[7]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，即使不需要透析的輕度腎病患者CSVD的發(fā)病率也明顯高于正常人[8-9]，由此可知，腎和腦的小血管病之間存在密切的聯(lián)系。本研究觀察到CSVD患者的Cys C的血漿水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，并且對(duì)CSVD各危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，Cys C水平升高與CSVD發(fā)生顯著相關(guān)， Cys C水平升高是CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)CSVD的發(fā)生危險(xiǎn)。因此腎和腦的小血管損傷存在一致性是本研究結(jié)果可能的機(jī)制之一。

此外，Cys C還直接參與心腦血管疾病的病理、生理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)Cys C及其片段能影響粒細(xì)胞的吞噬和趨化能力，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，同時(shí)亦與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)[10]；Shlipak[11]等通過(guò)多中心大樣本臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)血漿Cys C水平升高是老年人死亡和心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)還是亞臨床型梗死(僅影像學(xué)可觀察到梗死灶但無(wú)臨床癥狀)的一個(gè)危險(xiǎn)指標(biāo)[12]。

綜上所述，由于Cys C產(chǎn)生的恒定性以及其與心腦血管系統(tǒng)關(guān)系的密切性，有可能成為某些心腦血管疾病診斷的檢測(cè)指標(biāo)。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)研究Cys C與CSVD的相關(guān)報(bào)道較少，而本研究為回顧性研究，各組樣本量較小，存在一定的局限性，還有待于今后的臨床工作中收集更多的病例，進(jìn)一步證實(shí)Cys C對(duì)CSVD病情評(píng)估的優(yōu)越性，同時(shí)為早期發(fā)現(xiàn)腦小血管損害的發(fā)生提供一條可能的新思路。

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(2015-06-10收稿2015-07-28修回)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)01-0012-03