左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病臨床觀察

祁連芳 文云霞

【摘要】目的：觀察左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）應(yīng)用于子宮腺肌病治療中的臨床價(jià)值，探究其臨床療效和安全性，為今后臨床提供參考。方法：選取2011年1月至2013年12月期間門(mén)診收入治療的子宮腺肌病87例患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者意愿將其分為對(duì)照組42例、治療組45例。對(duì)照組予以孕三烯酮治療，治療組給予LNG-IUS。比較治療后一般情況。結(jié)果：治療前后，對(duì)照組的血清激素水平較治療組變化更顯著；治療后組間在各激素水平相比差異顯著（P<005）；置放前，兩組子宮內(nèi)膜厚度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3個(gè)月后比較差異顯著（P<005）；6、12、24個(gè)月后，差異均顯著（P均<001）；與放置前比較，患者痛經(jīng)評(píng)分、月經(jīng)量、血紅蛋白水平在置放3、6、12個(gè)月后具有顯著差異（P<001）；子宮體積、血紅蛋白以及血清CA-125水平均有明顯變化（P<001）。結(jié)論：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可有效改善子宮腺肌病癥狀，有利于控制AM進(jìn)展，安全、有效，值得進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】左炔諾孕酮；宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；子宮腺肌?。慌R床觀察

【中圖分類(lèi)號(hào)】R711【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮腺肌?。ˋdenmyosis， AM）是發(fā)生在子宮肌層內(nèi)的子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)入侵，最終引起的具有彌散性或者局限性的一種疾病。AM作為婦科臨床中常見(jiàn)且多發(fā)的一種疾病，近年來(lái)的發(fā)生率不斷增高，且有年輕化趨勢(shì)[1]。AM的癥狀在臨床中主要表現(xiàn)為繼發(fā)性或進(jìn)行性痛經(jīng)、子宮增大、經(jīng)期長(zhǎng)、經(jīng)量多、性功能障礙以及不孕等。目前，外科手術(shù)是治療AM的有效方式，對(duì)于年齡較大且無(wú)生育要求者尤為適用；藥物治療主要用于年輕、有生育需求、難以耐受手術(shù)、保守治療后復(fù)發(fā)者，既往國(guó)內(nèi)外常用內(nèi)美通、丹那唑、米非司酮等藥物進(jìn)行治療，但費(fèi)用昂貴且療效不理想，或治療結(jié)束后易復(fù)發(fā)[1-3]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）是近年來(lái)出現(xiàn)的新型宮內(nèi)激素避孕系統(tǒng)（IUS），主要通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性釋放藥物來(lái)控制疾病發(fā)展[2]。為分析LNG-IUS的臨床安全性、療效，筆者對(duì)45例接受LNG-IUS治療的AM病人臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

11一般資料

將2011年1月至2013年12月期間入院診治的87例AM患者納入本研究，根據(jù)患者意愿分為對(duì)照組42例、治療組45例。所有患者均伴隨月經(jīng)量明顯增加，經(jīng)彩色超聲、臨床癥狀等確診為AM。治療組年齡在31～44歲，平均（354±42）歲；痛經(jīng)年限31～278年，平均（117±34）年；孕次0～5次，平均（23±11）次；產(chǎn)次0～2次，平均（10±07）次；患者均伴隨月經(jīng)量明顯增加。對(duì)照組年齡在30～46歲，平均（348±39）歲；痛經(jīng)年限30～282年，平均（122±43）年；孕次0～5次，平均（22±15）次；產(chǎn)次0～2次，平均（10±06）次。兩組一般資料無(wú)顯著性差異（P>005）。87例患者或其家屬均知曉治療過(guò)程，并簽定相關(guān)知情同意書(shū)。

12病例選取標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均為由我院門(mén)診確診并接受治療者，納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）有典型性癥狀，如進(jìn)行性痛經(jīng)、月經(jīng)量多等；（2）短期內(nèi)無(wú)生育要求；（3）3個(gè)月內(nèi)無(wú)激素治療史；（4）無(wú)盆腔囊腫、反復(fù)脫環(huán)史等禁忌癥；（5）肝腎功能正常；（6）婦科檢查顯示子宮均勻性增大，如不規(guī)則球形質(zhì)地較硬，妊娠6到10周者；（7）彩超檢查提示子宮外形規(guī)則、增大、內(nèi)膜均質(zhì)，肌壁間有明顯點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后壁明顯增厚，未出現(xiàn)薄膜反射等顯著影像疾病學(xué)特征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生殖器官發(fā)育不全者；（2）宮頸內(nèi)口松，重度子宮脫垂或陳舊性宮頸裂傷；（3）乳腺或生殖道腫瘤史者[2]。

13方法

治療組予以LNG-IUS（拜耳醫(yī)藥保健廣州公分司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090144，左炔諾孕酮52mg）治療，每天可釋放約20μg，作用限期為5年。所有患者均在治療前進(jìn)行超聲檢查，在月經(jīng)干凈3d后測(cè)量子宮體軸徑數(shù)值，并對(duì)子宮肌層、病灶周?chē)\(yùn)情況進(jìn)行觀察；治療前患者應(yīng)排空膀胱。婦檢確定子宮位置和大小后，消毒外陰、陰道，窺器充分暴露患者宮頸后，再次消毒宮頸，采用宮頸鉗將宮頸上唇夾起并牽拉固定宮頸，用子宮探針順著子宮位置的方向探測(cè)宮腔深度后，拆開(kāi)LNG-IUS包裝袋、放開(kāi)尾絲，將滑塊置于遠(yuǎn)端后握住置放器的手柄，確定宮內(nèi)節(jié)育器系統(tǒng)橫臂位于水平線位置后拉動(dòng)尾絲，讓LNG-IUS進(jìn)入置放管后固定，根據(jù)宮腔深度對(duì)定位塊進(jìn)行固定，將置放器移動(dòng)至距離宮頸約15cm處，并向后方滑動(dòng)打開(kāi)橫臂，向內(nèi)輕推讓定位塊與宮頸相接觸；握緊置放器后下拉滑塊放出LNG-IUS，后將尾絲剪斷保留宮頸外約2cm。取下窺器，手術(shù)結(jié)束。

對(duì)照組患者予以孕三烯酮（北京紫竹藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980010，25g）治療，患者于月經(jīng)后的第1和4d各服用25mg，之后25mg/次，2次/周，治療時(shí)每周服藥時(shí)間應(yīng)不變，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月。

14療效判定指標(biāo)

141痛經(jīng)評(píng)分應(yīng)用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）[4]對(duì)患者痛經(jīng)程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，基本方法：將10cm長(zhǎng)游動(dòng)標(biāo)尺作為衡量尺度，在0～10之間設(shè)定可滑動(dòng)物，以0表示無(wú)痛，10表示劇烈、難耐的疼痛。

142子宮體積通過(guò)彩色超聲對(duì)子宮三徑線（橫徑、長(zhǎng)徑與前后徑）以及子宮內(nèi)膜的厚度進(jìn)行測(cè)量，根據(jù)公式0523×a×b×c（cm3）計(jì)算出子宮體積，公式中a、b和c分別代表三徑線值。

143血清激素、血紅蛋白、糖類(lèi)抗原CA-125水平通過(guò)放射免疫法對(duì)患者治療前后一段時(shí)間內(nèi)的卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）水平進(jìn)行測(cè)定；并取患者外周血測(cè)定CA-125水平；經(jīng)指尖采集血樣測(cè)定血紅蛋白水平[5]。

144月經(jīng)量所有患者均在相同標(biāo)準(zhǔn)下使用相同衛(wèi)生巾，將患者接受治療前的月經(jīng)量作為基數(shù)（100%），每次經(jīng)期記錄使用數(shù)量，與治療前進(jìn)行比較，計(jì)算在基數(shù)在所占比例并記錄。

145隨訪囑患者2年內(nèi)（第1、3、6、12、24個(gè)月）隨訪，了解患者不良反應(yīng)等。本研究中患者2年內(nèi)隨訪率達(dá)到9663%（86/89），平均隨訪時(shí)間（18±02）年。

15統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中所有數(shù)據(jù)采用SPSS220軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料使用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；檢驗(yàn)結(jié)果以P<005作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

21患者血清激素水平分析

治療后，對(duì)照組的血清性激素水平較治療前均顯著降低（P<005），而治療組在治療前后的各項(xiàng)性激素水平無(wú)明顯變化（P>005）；在治療后，治療組在FSH、LH、E2水平上與對(duì)照組比較，均具有顯著差異性（P<005）。見(jiàn)表1。

22子宮內(nèi)膜厚度變化

置放前組間子宮內(nèi)膜厚度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組子宮內(nèi)膜厚度隨著治療時(shí)間的推移逐漸降低，而對(duì)照組在治療6個(gè)月后最低，之后漸漸增厚。見(jiàn)表2。

23治療組患者治療后一般情況比較

與放置前比較，患者痛經(jīng)評(píng)分、月經(jīng)量、血紅蛋白水平在置放3、6、12、24個(gè)月后，P<0001；且子宮體積、血紅蛋白以及血清CA-125水平均有明顯變化，P<0001。見(jiàn)表3。

24不良反應(yīng)、并發(fā)癥

在放置后患者出現(xiàn)不同程度的點(diǎn)滴出血、月經(jīng)過(guò)少、腹痛、閉經(jīng)、下移、脫環(huán)等癥狀，均不影響治療，在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常或消失。

3結(jié)論

AM常發(fā)生在30～50歲年齡婦女群體中，基本的病理機(jī)制是子宮內(nèi)膜經(jīng)肌層良性浸潤(rùn)且呈彌漫性生長(zhǎng)，臨床特征有子宮肌層內(nèi)的異位內(nèi)膜、腺體，同時(shí)伴隨周?chē)蛹?xì)胞增生、肥大，患者多有進(jìn)行性痛經(jīng)加重、性交痛、低熱、不孕、月經(jīng)失調(diào)、白帶多等癥狀，對(duì)患者家庭生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響[4]。LNG-IUS是上世紀(jì)70年代德國(guó)一家公司研制的，經(jīng)多年臨床研究后在臨床中廣泛應(yīng)用。LNG-IUS通過(guò)釋放有效成分左旋-18甲基炔諾酮產(chǎn)生作用，主體為T(mén)型塑料小支架，長(zhǎng)約32mm，縱臂載長(zhǎng)約19mm、總量52mg的左炔諾孕酮（LNG）儲(chǔ)庫(kù)，外表覆聚二甲基硅氧烷膜，對(duì)LNG的釋放具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用[6]。資料[7]顯示，LNG-IUS在置放進(jìn)入宮腔內(nèi)后，每日恒定釋放20μg LNG。既往研究[8]顯示，LNG-IUS不僅能緩解AM痛經(jīng)癥狀、減少月經(jīng)量，還具備與絕育術(shù)相當(dāng)?shù)谋茉行Ч?。外?guó)Natavio等學(xué)者[9]認(rèn)為，LNG-IUS在臨床中的廣泛應(yīng)用得到廣大醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)可，且能有效改善AM患者體征、癥狀，不良反應(yīng)少，患者耐受度高，經(jīng)濟(jì)、長(zhǎng)效，是安全有效的AM保守治療方式。

31LNG-IUS在AM治療中對(duì)痛經(jīng)的影響

AM患者臨床明顯伴有月經(jīng)量多、痛經(jīng)等癥狀，對(duì)患者健康、生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響，既往臨床治療AM后痛經(jīng)的唯一根治方法便是手術(shù)切除子宮。而現(xiàn)代人對(duì)生活質(zhì)量的要求不斷提升，AM患者保守治療的需求日益增加。本研究顯示，治療組患者的痛經(jīng)VAS評(píng)分在置放前后比較，P<005，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；置放3個(gè)月后有明顯緩解，P<001；置放12個(gè)月后最低為09分，置放24個(gè)月后較置放前明顯改善（P<001），但與12個(gè)月比升高，可能與患者生活習(xí)慣相關(guān)。分析其緩解痛經(jīng)的機(jī)制可能是，LNG-IUS置放在宮腔后局部LNG濃度較高，對(duì)腺體、間質(zhì)有直接作用，可促使內(nèi)膜萎縮，還能對(duì)子宮內(nèi)膜的孕、雌激素的受體表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致內(nèi)膜-雌激素反應(yīng)降低，對(duì)內(nèi)膜增殖產(chǎn)生間接抑制作用，降低內(nèi)膜出血，從而有效抑制痛經(jīng)癥狀[10]。此外，相關(guān)研究[11]顯示，LNG-IUS在局部藥物釋放的同時(shí)可對(duì)AM病灶產(chǎn)生作用，促使病灶萎縮、活動(dòng)減弱，有效緩解疼痛。

32LNG-IUS在AM治療中對(duì)患者月經(jīng)量的影響

月經(jīng)量多是AM的另一典型癥狀，因此，對(duì)月經(jīng)量變化進(jìn)行觀察也是評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)。有學(xué)者[12]報(bào)道，在LNG-IUS應(yīng)用后抑制了子宮內(nèi)膜增生，腺體數(shù)量明顯減少，間質(zhì)也有顯著的脫膜變化。經(jīng)宮腔鏡觀察發(fā)現(xiàn)，在置放該系統(tǒng)后3個(gè)月左右，子宮內(nèi)膜變薄顯著，但內(nèi)膜容易出血；12個(gè)月后內(nèi)膜菲薄。本研究中患者未出現(xiàn)激動(dòng)、易怒、潮熱等圍絕經(jīng)期的癥狀，說(shuō)明LNG-IUS治療不影響患者卵巢功能。本研究顯示，治療組月經(jīng)量在3個(gè)月后與基數(shù)比較，降低了613%，在治療12個(gè)月后降低到20%以下，組內(nèi)治療前后比較P<001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Cihangir [13]等的研究具有一致性。

此外，患者的血紅蛋白水平治療前后比，P<001。治療前明顯較低為895g/L，在治療6個(gè)月后基本恢復(fù)到正常水平，有效改善了AM患者貧血癥狀。

33LNG-IUS置放后的不良反應(yīng)

既往研究[14]顯示，LNG-IUS在40歲以上女性中應(yīng)用與40歲以下女性比較，前者更易出現(xiàn)不滿等情緒。由于年齡較大，患者本身具有月經(jīng)不規(guī)律、內(nèi)分泌紊亂等狀況，部分患者在置放LNG-IUS后出現(xiàn)明顯副作用，比如點(diǎn)滴出血等，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，月經(jīng)周期混亂，嚴(yán)重影響了患者日常生活。本研究中治療組出現(xiàn)不同程度的點(diǎn)滴出血、月經(jīng)過(guò)少、下移、腹痛、閉經(jīng)、脫環(huán)等癥狀，均不影響治療且自行消失。我們認(rèn)為，針對(duì)LNG-IUS可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)可在治療過(guò)程中予以臨床隨訪，充分解答患者問(wèn)題、解除疑慮，有利于提高患者滿意度、續(xù)用率。

此外，本研究結(jié)果還顯示，治療前后對(duì)照組的血清激素水平較治療組變化更顯著，說(shuō)明LNG-IUS對(duì)患者激素水平與孕三烯酮相比更??；兩組間子宮內(nèi)膜厚度在3、6、12、24個(gè)月后，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明LNG-IUS能有效抑制和消除內(nèi)膜增厚[15]；而對(duì)照組治療完成后厚度增加，說(shuō)明該組有復(fù)發(fā)征象?？傊琇NG-IUS應(yīng)用于AM患者治療中可有效改善臨床癥狀，具有長(zhǎng)期持續(xù)性緩解痛經(jīng)、減少經(jīng)量、縮減子宮體積、顯著改善貧血，更利于控制AM進(jìn)展。但本研究樣本數(shù)量較少，今后臨床中可進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-04-07）