取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物的合成研究

Synthesis of (9H-Fluoren-9-yl)methyl Substituted Carbamate Derivatives

褚建波，陳啟云

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取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物的合成研究

Synthesis of (9H-Fluoren-9-yl)methyl Substituted Carbamate Derivatives

褚建波，陳啟云

摘要：目的研究取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物的合成。方法以芴和甲酸乙酯為原料，通過(guò)催化、還原反應(yīng)制備得到了9-芴甲醇，9-芴甲醇與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，再與系列取代胺反應(yīng)得到了取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外、核磁進(jìn)行表征。結(jié)果合成得到了氯甲酸-9-芴基甲酯、4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯、間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯、對(duì)乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯等系列取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物。結(jié)論以芴和甲酸乙酯為原料，制備9-芴甲醇后與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，再與系列取代胺反應(yīng)可得到系列取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物，為9-取代芴類(lèi)衍生物的合成工藝研究開(kāi)辟了新思路。

關(guān)鍵詞：芴類(lèi)衍生物；9-芴甲醇；合成

浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校自然科學(xué)研究基金(2011XZA01)

作者單位：浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校藥學(xué)系，浙江杭州 310053

芴類(lèi)衍生物在材料、化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景[1]。芴特殊的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)使得分子結(jié)構(gòu)中2、7、9位上的碳易于結(jié)構(gòu)修飾，達(dá)到引人多種官能團(tuán)的目的，生成不同衍生物[2]。其中9-取代的芴衍生物的研究開(kāi)發(fā)是其中的熱點(diǎn)之一。如商品化的抑草丁(flurenol)和氯甲丹(clorflurenol)，已在世界各國(guó)得到了廣泛的應(yīng)用[3]。而在固相多肽合成中甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)衍生物占據(jù)了半壁江山，并誕生了以9-芴甲氧羰基(FMOC)為基礎(chǔ)的多肽自動(dòng)合成儀，在FMOC合成法中一般選擇羧基樹(shù)脂如王氏樹(shù)脂作為固定相[4]，常用的FMOC試劑為氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)和芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺。在硫酸皮膚素寡糖和黑莫他丁及quinaldopeptin合成中均用到了FMOC合成法[5-7]。9-芴甲醇為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，在合成脫氧核糖核苷酸時(shí)上可作為磷酸酯的保護(hù)基團(tuán)以及羧基保護(hù)基團(tuán)，是用于合成Fmoc-Cl、Fmoc-OSU等的中間體原料[8-9]。Fmoc-Cl一般是由9-芴甲醇與固體光氣或雙光氣等反應(yīng)合成。取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物的合成中主要是以Fmoc-Cl為中間體與系列胺反應(yīng)得到。本文對(duì)取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)系列化合物的合成進(jìn)行了研究，報(bào)道如下。

1實(shí)驗(yàn)方法與步驟

1.19-芴甲醇的合成

圖1　9-芴甲醇的合成

1.1.1方法通過(guò)分析文獻(xiàn)，選擇了以乙醇鈉為催化劑，甲醛為還原劑的路線或者以氫化鈉為催化劑，KBH4為還原劑的路線。兩條路線比較下，乙醇鈉比氫化鈉使用條件溫和，來(lái)源方便，但每次乙醇鈉都需要重新制備，而且使用甲醛的過(guò)程中易產(chǎn)生固體不溶物，增加了后續(xù)提純過(guò)程的難度，比較之下，KBH4有更好的還原效率。最后選擇以氫化鈉為催化劑，KBH4為還原劑的路線合成9-芴甲醇。即芴在氫化鈉催化下與甲酸乙酯反應(yīng)生成9-芴甲醛，然后9-芴甲醛在適當(dāng)溶劑下，KBH4還原其為9-芴甲醇。

1.1.2實(shí)驗(yàn)步驟稱取4.2 g芴( 25.3 mmol)于裝有回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，加入50 mL二氯甲烷，25 mL甲酸乙酯(27.0 mmol)，攪拌溶解后，再緩慢加入3.3 g NaH (13.8 mmol)。加熱回流攪拌12 h后，用薄層色譜法(thin layer chromatography，TLC)監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液慢慢倒入40 g冰水混合液中，攪拌，分去有機(jī)相。水層用石油醚洗滌2次后，加入冰乙酸中和，溶液逐漸變厚至有大量白色固體出現(xiàn)，加入適量二氯甲烷溶解固體，收集有機(jī)相，水層用二氯甲烷萃取2次，合并。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去二氯甲烷后，加入18 mL甲醇，在冰浴中緩慢加入0.7 g硼氫化鉀(12.0 mmol)，常溫?cái)嚢?.5 h，用TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液倒入100 mL水中，攪拌，慢慢加入冰乙酸中和，得淡黃色沉淀，抽濾，水洗，干燥，得到白色或淡黃色針狀晶體9-芴甲醇。

1.1.3結(jié)果得到3.573 g 9-芴甲醇，熔點(diǎn)100～101 ℃(文獻(xiàn)值101～102 ℃[10])，收率為72.1%。IR(KBr,cm-1)v：3 272，3 066，3 026，2 929，2 860,1 476，1 447，1 368，1 311，1 095，1 050，1 025，756，739，727。

1.2氯甲酸-9-芴基甲酯的合成

圖2　氯甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.2.1方法合成氯甲酸-9-芴基甲酯主要是以9-芴甲醇和光氣(或雙光氣、固體光氣)為原料，在選擇的溶劑中，低溫條件下一步反應(yīng)生成。固體光氣(bis(trichloromethyl)carbonate，BTC)為白色結(jié)晶固體，有類(lèi)似光氣的化學(xué)性質(zhì)，且毒性較小，反應(yīng)條件較簡(jiǎn)單。而且BTC在化學(xué)反應(yīng)中完全可替代劇毒的光氣合成相關(guān)的相關(guān)產(chǎn)品，所以選擇以固體光氣為原料之一。四氫呋喃作為一種性能優(yōu)良的溶劑，與原料9-芴甲醇和產(chǎn)物氯代甲酸-9-芴甲酯有較好的溶解性，所以選擇其作為反應(yīng)溶劑。最后在無(wú)水條件下，將一定量9-芴甲醇溶于四氫呋喃中，冰浴下將此溶液緩慢滴加到溶有適量固體光氣的四氫呋喃溶液中，可加入吡啶作為催化劑加快反應(yīng)速度，滴加完畢后，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)。用TLC檢測(cè)原料是否反應(yīng)完全。

1.2.2實(shí)驗(yàn)步驟向裝有磁力攪拌三口瓶中加入1.20 g三光氣(4.0 mmol)和10.0 mL四氫呋喃，于冰浴中緩慢滴加0.4 mL 吡啶(5.0 mmol)，再將溶于30.0 mL的2.01 g(10.1 mmol)芴甲醇緩慢滴入混合液中。30 ℃反應(yīng)3 h，用TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，過(guò)濾除去白色不溶物(此步濾液可不經(jīng)處理進(jìn)行下一步接胺反應(yīng))，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑，干燥，重結(jié)晶得到白色固體氯甲酸-9-芴基甲酯。

1.2.3結(jié)果實(shí)驗(yàn)得到氯甲酸-9-芴基甲酯2.46 g，測(cè)得熔點(diǎn)61～63 ℃ (文獻(xiàn)值61～62 ℃[11])，收率為93.1%。IR(KBr,cm-1)v：3 062，2 963，2 931，2 873，1 726，1 690，1 592，1 562，1 413，1 380，1 333，1 290，1 271，1 245，1 143，1 100，1 029，958，772，702，654。

圖3　取代氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.34-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.3.1實(shí)驗(yàn)步驟向裝有電磁攪拌100 mL三口瓶中加入0.8 mL嗎啉(9.5 mmol)和7.5 mL濃度為10%NaOH的水溶液(20.8 mmol)。再加入10.0 mL四氫呋喃，于冰浴攪拌下緩慢滴加上步氯甲酸-9-芴基甲酯的反應(yīng)濾液，繼續(xù)攪拌20 min，室溫反應(yīng)2 h。加水稀釋至200 mL乙醚萃取(100 mL×4)，水相在冰浴中用濃HCl調(diào)節(jié)至 pH=2，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過(guò)濾，濃縮，乙醚重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶固體4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯。

1.3.2結(jié)果實(shí)驗(yàn)得到3.36 g 4-嗎啉基甲酸-9-芴基甲酯，熔點(diǎn)114～116 ℃。收率95.8%。1H NMR(CDCl3)：δ7.783(d,2H), 7.581(d,2H), 7.430(d,2H), 7.344(d, 2H), 4.490(d,2H), 4.289(t,1H), 3.642(t,4H), 3.483(t,4H)。

1.4間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.4.1實(shí)驗(yàn)步驟向100 mL三口燒瓶中加入1.072 g間甲苯胺(10.0 mmol)和7.5 mL 10%的NaOH水溶液(20.8 mmol)，加入10.0 mL四氫呋喃。于冰浴攪拌下緩慢滴加上步氯甲酸-9-芴基甲酯的反應(yīng)濾液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌20 min，室溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)液加水稀釋至200 mL，PE萃取4次(每次50 mL)，合并，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得白色固體間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯。

1.4.2結(jié)果實(shí)驗(yàn)得0.513 g 間甲苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯，收率為15.3%，熔點(diǎn)150～152 ℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(d，2H，J=7.5 Hz)，7.64(d，2H，J=7.5 Hz)，7.44(t，2H，J=7.5 Hz)，7.33～7.36(m，2H)，7.27(d，1H，J=9.3 Hz)，7.21(t，2H，J=15.2 Hz)，6.91(d，1H，J=7.5 Hz)，6.62(s，1H)，4.56(d，2H，J=6.7 Hz)，4.30(t，1H，J=13.3 Hz)，2.35(s，3H)。IR(KBr,cm-1)v：3 308，3 017，2 966，1 701，1 612，1 593，1 530，1 492，1 451，1 290，1 271，1 242，1 172，1 104，1 086，1 055，936，775，761，736，687，545。

1.5對(duì)乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯的合成

1.5.1實(shí)驗(yàn)步驟在三口瓶中加入0.68 g對(duì)乙氧基苯胺(5.0 mmol)和0.45 gDMAP(3.7 mmol)，用8.0 mL四氫呋喃溶解。將上步反應(yīng)濾液(加入芴甲醇的量為2.5 mmol)在冰浴攪拌下緩慢滴加，滴加完常溫?cái)嚢?。用TLC(展開(kāi)劑為EA∶PE=1∶4)檢測(cè)反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去鹽，加水稀釋至100 mL，用石油醚萃取，合并有機(jī)相，再加入無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥后，過(guò)濾取溶液，蒸去溶劑后，用無(wú)水乙醇洗滌即得白色固體對(duì)乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯。

1.5.2結(jié)果實(shí)驗(yàn)得到對(duì)乙氧基苯基氨基甲酸-9-芴基甲酯0.11 g，測(cè)得熔點(diǎn)為187～190 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3)：δ7.80 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.63 (s，2H)，7.44 (d，J=20.6，13.2 Hz，2H)，7.34 (t，J=7.3 Hz，4H)，6.86 (d，J=8.8 Hz，2H) ，6.52 (s，1H)，4.54 (d，J=6.7 Hz，2H)，4.29 (t，J=6.6 Hz，1H)，4.02 (q，J=7.0 Hz，2H)，1.42 (t，J=7.0 Hz，3H)。IR(KBr, cm-1)v：3 329，3 064，3 015，2 970，2 933，2 876，1 697，1 596，1 475，1 450，1 415，1 392，1 308，1 294，1 270，1 224，1 174，1 100，1 089，1 053，825，768，759，750，737，545，519。

2討論

2.19-芴甲醇的合成現(xiàn)狀

9-芴甲醇是合成氯代甲酸-9-芴甲酯(Fmoc-Cl)的中間體，文獻(xiàn)報(bào)道合成9-芴甲醇的方法很多，具體合成方法有如下幾種。

2.1.1一步合成法此法是以芴和多聚甲醛為原料，四氫呋喃或飽和烴為溶劑，丁基鋰為催化劑，一鍋法反應(yīng)生成9-芴甲醇。此法的優(yōu)點(diǎn)是操作工藝簡(jiǎn)單，步驟少，產(chǎn)率高。但缺點(diǎn)也很顯著，其催化劑丁基鋰的價(jià)格較其他催化劑昂貴，且操作條件相對(duì)苛刻。同時(shí)，此方法還易產(chǎn)生與9-芴甲醇難以分離的副產(chǎn)物，不利于后續(xù)的分離提純工作，也使得最后得到的產(chǎn)物純度低，限制了此法的工業(yè)化[12]。

2.1.2兩步合成法從相關(guān)的文獻(xiàn)資料看出，目前合成9-芴甲醇的方法絕大多數(shù)是兩步合成法。第一步是芴在強(qiáng)堿的催化反應(yīng)下，失去一個(gè)質(zhì)子，生成9-芴負(fù)離子。芴負(fù)離子再與甲酸乙酯反應(yīng)生成9-芴甲醛。第二步是9-芴甲醛在還原劑還原下生成9-芴甲醇。根據(jù)芴的9位發(fā)生的羥甲基化反應(yīng)的不同，分為以下幾種路線：①加成-水解反應(yīng)：芴與強(qiáng)堿(如丁基鋰等)反應(yīng)，失去一個(gè)質(zhì)子，生成9-芴負(fù)離子。9-芴負(fù)離子再與甲醛加成反應(yīng)生成9-芴甲氧基負(fù)離子，最后水解得到9-芴甲醇，見(jiàn)圖4。②加成-還原反應(yīng)：芴與強(qiáng)堿反應(yīng)，失去一個(gè)質(zhì)子，生成9-芴負(fù)離子。9-芴負(fù)離子再與二氧化碳加成反應(yīng)并水解.得到9-芴甲酸，最后還原得到9-芴甲醇，見(jiàn)圖5。③親核取代-還原反應(yīng)：芴與強(qiáng)堿(如氫化鈉、乙醇鈉等)反應(yīng)，失去一個(gè)質(zhì)子，生成9-芴負(fù)離子。9-芴負(fù)離子再與甲酸乙酯發(fā)生親核取代生成9-芴甲醛，最后還原得到9-芴甲醇，見(jiàn)圖6。此法為目前合成9-芴甲醇的普遍方法[10]。即第1步是芴在強(qiáng)堿的催化作用下生成芴負(fù)離子，芴負(fù)離子再與甲酸乙酯親核取代，生成9-芴甲醛；第2步是用還原劑將9-芴甲醛還原成9-芴甲醇。通過(guò)路線的研究，發(fā)現(xiàn)影響9-芴甲醇產(chǎn)率的因素除了一定的反應(yīng)時(shí)間外，主要是催化劑以及還原劑的選擇。一般采用的催化劑有氫化鈉、固體堿、正丁基鋰、乙醇鈉等；而還原劑一般采用硼氫化鉀、甲醛水溶液、硼氫化鈉等。以上兩步合成9-芴甲醇的方法差異主要來(lái)自于催化劑及還原劑的不同，實(shí)驗(yàn)證明都有較高的收率，且都具有一定的工業(yè)使用價(jià)值[11]。

圖4　加成-水解反應(yīng)

圖5　加成-還原反應(yīng)

圖6　親核取代-還原反應(yīng)

2.2氯甲酸-9-芴基甲酯的合成現(xiàn)狀

合成氯甲酸-9-芴基甲酯主要是以9-芴甲醇和光氣(或雙光氣、固體光氣)為原料，在選擇的溶劑中，低溫條件下一步反應(yīng)生成。通過(guò)查找文獻(xiàn)資料，概括其合成方法主要有3種[13]。

2.2.1吡啶催化合成在無(wú)水條件下，將一定量9-芴甲醇溶于四氫呋喃中，在冰浴條件下將此溶液緩慢滴加到加有固體光氣的四氫呋喃溶液中，可加入吡啶作為催化劑提高反應(yīng)速度。滴加時(shí)間至少為30 min。滴加完畢后，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)。用TLC檢測(cè)原料是否反應(yīng)完全。過(guò)濾除去白色不溶物，濾液可不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步接胺反應(yīng)。

2.2.2甲苯為溶劑的合成以甲苯為溶解9-芴甲醇的溶劑，將溶解液在冰浴條件下加到溶有固體光氣的甲苯溶液中。滴加完畢后，室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，靜置過(guò)夜。用TLC檢測(cè)原料是否反應(yīng)完全。過(guò)濾除去白色不溶物，濾液可不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步接胺反應(yīng)。

2.2.3三苯基膦催化合成將適量9-芴甲醇和三苯基膦(催化劑)緩慢加入到溶有固體光氣的二氯甲烷溶液中，在冰浴下反應(yīng)30 min，升溫至20 ℃反應(yīng)數(shù)小時(shí)。用TLC檢測(cè)原料是否反應(yīng)完全。過(guò)濾除去白色不溶物，濾液可不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步接胺反應(yīng)[10,14]。

2.3取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物的合成

合成9-芴甲醇實(shí)際上是兩步反應(yīng)。第一步是芴在強(qiáng)堿催化下失去一個(gè)質(zhì)子，生成9-芴負(fù)離子。芴負(fù)離子再與甲酸乙酯反應(yīng)生成9-芴甲醛。第二步則是9-芴甲醛在還原劑還原下生成9-芴甲醇。第一步催化過(guò)程中，因?yàn)樯傻?-芴負(fù)離子不穩(wěn)定，容易被空氣中的氧氧化或與溶劑中少量的水結(jié)合，使之變成芴、芴酮等，所以加熱回流時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，且最好不要靜置過(guò)夜(點(diǎn)板觀察，雜點(diǎn)明顯變大)。

氯甲酸-9-芴基甲酯的合成中反應(yīng)產(chǎn)物Fmoc-Cl的化學(xué)性質(zhì)活潑、不穩(wěn)定、遇水分解，所以前一步的9-芴甲醇一定要干燥無(wú)水。Fmoc-Cl不是很穩(wěn)定，需要在2～8 ℃條件下密封保存。因此為了反應(yīng)方便，采取了制備Fmoc-Cl過(guò)程中，反應(yīng)結(jié)束后除去濾渣的濾液直接用于反應(yīng)，加入系列胺，制備取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物，這樣避免了中間過(guò)程Fmoc-Cl的損耗。

總之，本文以芴和甲酸乙酯為原料，通過(guò)催化、還原反應(yīng)制備得到了9-芴甲醇，9-芴甲醇與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，再與系列取代胺反應(yīng)得到了取代氨基甲酸-9-芴基甲酯類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外、核磁進(jìn)行了表征，為9-取代芴類(lèi)衍生物的合成工藝研究開(kāi)辟了新思路。

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作者簡(jiǎn)介：褚建波(1976-)，女，浙江余姚人，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師，從事藥物化學(xué)研究工作。

收稿日期：2015-08-30

基金項(xiàng)目：浙江省教育廳科研項(xiàng)目(Y201226142)

中圖分類(lèi)號(hào)：O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.005

文章編號(hào)：1672-688X(2016)01-0016-04