蓬勃發(fā)展的手性化學*

張來新，朱海云

（寶雞文理學院化學化工學院，陜西寶雞721013）

蓬勃發(fā)展的手性化學*

張來新*，朱海云

（寶雞文理學院化學化工學院，陜西寶雞721013）

簡要介紹了手性化學的產(chǎn)生發(fā)展及應用。詳細介紹了：（1）手性合成、手性識別、手性拆分及在農(nóng)藥研究中的應用；（2）手性構(gòu)型的電子圓二色（ECD）光譜分析及應用；（3）手性誘導劑的誘導效應及應用。并對手性化學的發(fā)展進行了展望。

手性合成；手性識別；手性拆分；應用

手性化學的產(chǎn)生源于光學活性一詞的提出，光學活性一詞用來解釋手性物質(zhì)使偏振光的振動平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象由讓·巴蒂斯特·畢奧于1815年發(fā)現(xiàn)，并在制糖工業(yè)、分析化學、制藥領域中顯示出廣闊的應用前景。路易斯·巴斯德在1848年推測出手性現(xiàn)象是源于手性分子的特殊結(jié)構(gòu)本身，并用放大鏡（顯微鏡）借助肉眼用鑷子分檢開酒石酸鈉銨左右旋光學特性的一對對眏體。1961年反應停（沙利多胺）因為強烈的致畸作用而被全面召回，進一步研究顯示，反應停的R構(gòu)型分子具有療效，而S型構(gòu)型分子具有強烈的致畸作用。反應停事件使得1.2萬新生嬰兒致畸，故讓藥物的手性受到制藥界的廣泛重視。2001年威廉·斯坦迪什·諾爾斯、野依良治、巴里·夏普萊斯因在手性催化劑研究方面的重大貢獻共享諾貝爾化學獎，這也凸顯了手性化學研究的必要性和重要性。所謂手性化學即是研究手性分子的合成、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、手性識別、手性拆分及應用的一門科學。目前，手性化學研究已是現(xiàn)代化學領域研究的前沿和熱點之一，它作為一門植根深遠的新興熱門邊緣學科，不僅在二十一世紀的熱門學科如生命科學、環(huán)境科學、信息科學、能源科學、材料科學等領域彰顯出廣闊的應用前景，而且在生物化學、生物物理、催化科學、有機合成科學、仿生學、納米科學、大環(huán)化學、超分子化學等領域應用廣泛，同時在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國防及醫(yī)藥學領域得到應用。

1　手性合成手性識別手性拆分在研究農(nóng)藥方面的研究

1.1吡唑硫磷對眏體的絕對構(gòu)型歸屬及類雌激素效應研究

對眏體選擇性是影響手性農(nóng)藥環(huán)境歸屬和潛在毒性的關鍵因素之一，因此，針對手性農(nóng)藥的環(huán)境風險評估需充分考慮對眏體選擇性的影響[1]。然而目前在手性農(nóng)藥對眏體選擇性研究方面的一個瓶頸問題是手性拆分后農(nóng)藥單體的絕對構(gòu)型難以鑒別。為此，浙江大學的張文靜等人以典型的有機農(nóng)藥吡唑硫磷為目標分子，采用電子圓二色譜方法結(jié)合含時密度泛函理論（TDDFT），預測了吡唑硫磷對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。在確定構(gòu)型歸屬的基礎上，采用重組人雌激素受體基因酵母技術(shù)，分析了吡唑硫磷類雌激素效應的對眏體選擇性差異，發(fā)現(xiàn)吡唑硫磷對映異構(gòu)體的類雌激素活性具有對眏體選擇性差異，即R-型的類雌激素活性明顯大于S-型和外消旋體的。他們還采用分子對接法進一步從結(jié)構(gòu)-活性關系（SAR）角度研究了對映異構(gòu)體與雌激素受體的相互作用，發(fā)現(xiàn)吡唑硫磷對映異構(gòu)體與雌激素受體在靜電作用和結(jié)合模式上顯著的立體選擇性差異[2]。該研究將在環(huán)境科學、分析分離科學、生命科學、農(nóng)藥科學等領域得到應用。

1.2底棲生物“tubifex”對手性農(nóng)藥在水體-沉淀物體系中的選擇性研究

顫蚓（tubifex）是一種典型的底棲動物，其對污染的環(huán)境有很強的耐受性，對水質(zhì)和底質(zhì)兩方面的污染反應都敏感，常被作為考察水體污染程度的指示生物。為此，中國農(nóng)業(yè)大學的周志強等人選擇顫蚓作為研究對象，評價了常用于手性農(nóng)藥在顫蚓體內(nèi)的選擇性富集、代謝；比較了不同富集途徑下（水體染毒和底層基質(zhì)染毒）顫蚓對農(nóng)藥的生物利用性的影響，進一步在對眏體水平上考察了不同富集途徑中選擇性水平、方向的差異；研究了顫蚓的存在對農(nóng)藥對眏體在水環(huán)境中的分布、代謝和降解行為產(chǎn)生的影響。此外，對手性農(nóng)藥脅迫下顫蚓所產(chǎn)生的毒性效應進行了初步評價。他們的研究表明，顫蚓在不同染毒途徑下對所選農(nóng)藥均有一定程度的富集，但不同農(nóng)藥在不同途徑下的富集選擇性在方向上、程度上均表現(xiàn)出明顯差異，推測顫蚓在不同暴露方式下通過不同途徑富集環(huán)境中的農(nóng)藥，不同富集過程中參與的手性環(huán)境不同導致選擇性水平出現(xiàn)差異，甚至出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)[3]。該研究將在生命科學、環(huán)境科學、農(nóng)藥學及醫(yī)藥學研究中得到應用。

2　手性構(gòu)型的電子圓二色（ECD）光譜分析及應用

2.1集成的手性光譜關聯(lián)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物的絕對構(gòu)型分析及應用

近年來手性立體化學研究已是化學領域研究的熱點之一。在手性立體化學研究中，有一類異構(gòu)形式是由于分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲引起的手性構(gòu)象[4]（如手性聯(lián)二萘衍生物）、它主要包括環(huán)反轉(zhuǎn)異構(gòu)和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)。根據(jù)分子能否被分離出具有光學活性的穩(wěn)定異構(gòu)體，又可以將其細分為非手性分子構(gòu)象和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體兩類。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象在有機化合物或金屬絡合物中普遍存在[5]。由于分子中兩環(huán)鄰近位置兩個取代基的空間位阻等因素使得單鍵（并不限于碳碳單鍵）不能自由旋轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)困難，有可能拆分出在常溫下穩(wěn)定存在的手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。惰性的手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物在溶液中不易發(fā)生消旋，而在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)構(gòu)象通常在固態(tài)下得以保持，后者是固態(tài)下發(fā)生鏡面對稱性破缺（MSB）現(xiàn)象的起因。已知許多藥物分子存在著阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，它們在生物體內(nèi)的手性環(huán)境下可能存在截然不同的藥效；而阻轉(zhuǎn)異構(gòu)對手性功能材料性質(zhì)的影響也是可以預見和期待的，故阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的手性立體化學及其集成的手性光譜研究極其重要。為此，廈門大學的郭棟對一對五取代四氫嘧啶類手性化合物外消旋體進行單晶結(jié)構(gòu)分析及其固液ECD集成聯(lián)用表征，并關聯(lián)了該化合物的絕對構(gòu)型。同時，對存在于晶體中這一對阻轉(zhuǎn)立體異構(gòu)化合物的固體ECD光譜呈現(xiàn)的特殊現(xiàn)象進行了描述[6]。該研究將在光譜分析科學、材料科學、分析分離科學及醫(yī)藥學研究中得到應用。

2.2釕聯(lián)吡啶類配合物金屬中心手性構(gòu)型光致翻轉(zhuǎn)機理研究及應用

手性合成、手性識別、手性拆分是手性化學研究的熱點和重點。在特定條件下使手性構(gòu)型翻轉(zhuǎn)是實現(xiàn)手性物質(zhì)自發(fā)拆分的重要手段，有關這方面的研究越來越受到科學家的關注。為此，山西大學的馮麗霞等人以圓二色（ECD）譜和MNR的測定結(jié)果表明，將釕聯(lián)吡啶類配合物△-[RuL3]2-或∧-[RuL3]2+（L為具有C2對稱性的對眏純4,5-蒎烯-2,2'-聯(lián)吡啶）的乙二醇溶液分別加熱到200℃時，其譜圖并無明顯變化；但在光照下，即使是微弱的可見光照射，7d后兩份樣品均可以建立起一個∧/△=1.5的熱力學平衡。為了深入理解這一實驗現(xiàn)象，他們還在第一性原理基礎上，對△/∧-[RuL3]2+在乙二醇溶液中的ECD譜和金屬中心手性構(gòu)型的光致翻轉(zhuǎn)機理進行了研究。即該體系手性構(gòu)型的光致翻轉(zhuǎn)機理為：光照下體系被激發(fā)到第一單重激發(fā)態(tài)，經(jīng)無輻射的系間跨越轉(zhuǎn)移到其第一三重激發(fā)態(tài)上，發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并回到基態(tài)[7]。該研究將在立體化學、配位化學、光譜學及分析分離科學中得到應用。

2.3手性席夫堿絡合物的固液ECD光譜及其絕對構(gòu)型關聯(lián)及應用

經(jīng)典配位化學研究表明，可以通過測定一些結(jié)構(gòu)較簡單的手性絡合物的ECD譜，來探究其電子躍遷性質(zhì)以及關聯(lián)它們的絕對構(gòu)型。在d-d躍遷區(qū)應用Cotton效應指定手性絡合物絕對構(gòu)型的一般規(guī)律是：如果具有類似結(jié)構(gòu)（立體結(jié)構(gòu)、配位環(huán)境和電子結(jié)構(gòu)）的兩個手性絡合物在對應的電子吸收帶范圍內(nèi)有同符號的Cotton效應，則二者可能具有相同的絕對構(gòu)型。為此，廈門大學的曹麗麗等人合成和表征了一系列對稱和非對稱的手性席夫堿Ni（Ⅱ）絡合物，獲得其圓二色（ECD）光譜以及其中一些絡合物的單晶結(jié)構(gòu)：發(fā)現(xiàn)了hacp-en和dha-en系列Ni（Ⅱ）絡合物的絕對構(gòu)型與相應溶液ECD光譜中d-d躍遷區(qū)符號關聯(lián)規(guī)律，即這兩個系列的手性席夫堿Ni（Ⅱ）絡合物固液ECD光譜非常相似，其固體ECD光譜在d-d躍遷區(qū)呈現(xiàn)的Cotton效應符號與溶液完全相同，因此可以推測其固體和溶液手性結(jié)構(gòu)的相似性，從而明確了關聯(lián)手性席夫堿Ni（Ⅱ）絡合物的絕對構(gòu)型。并對一些席夫堿絡合物的固液ECD光譜進行了初步探究，繼而發(fā)現(xiàn)了固體ECD光譜測試中值得關注的濃度效應[8]。該研究將在分析分離科學、光譜學、立體化學及醫(yī)藥學研究中得到應用。

3　手性誘導劑的誘導效應及應用

3.1乙腈的有序和無序?qū)κ中訮W4Mo8和非手性PMo12晶體的誘導效應及應用

基于乙腈可作為誘導劑，首都師范大學的王有林等人成功地合成出了呈P4的空間群物質(zhì)，即由[Na（15C5）2][Na（15C5）2（PMo8W4O40）]·0.5CH3CN組裝的手性晶體，具有Keggin結(jié)構(gòu)的PW4Mo8沿C軸被沿軸定向排列的乙腈分子固定形成手性結(jié)構(gòu)。固體和溶液的CD光譜表明其晶體是L-構(gòu)型。相反，在由[Na（15C5）2][（H2O）Na（15C5）]2（PMo12O40）·CH3CN· 2H2O構(gòu)成的晶體中，CH3CN沿C軸正負兩個方向以50%的幾率排列，形成對稱晶體。他們還發(fā)現(xiàn)了15-冠-5對基于Keggin結(jié)構(gòu)的雜多酸鹽的選擇性識別作用，并揭示了乙腈的N-C≡C鍵的定向和非定向排列對形成手性晶體的影響，也為其它非對稱晶體的制備提供了一個手性誘導劑：即乙腈分子沿某軸如C軸的定向排列[9]。該研究將在晶體化學、催化科學及材料科學的研究中將得到應用。

3.2乙腈對AsMo12手性和H2O對AsW12的非手性誘導效應

基于手性誘導劑乙腈的誘導效應，首都師范大學的王有林等人還制備了手性晶體[Na（15C5）2][Na（15C5）]2（AsMo12O40）]·CH3CN（1）。出彩的是：巨大的α-Keggin結(jié)構(gòu)AsMo12被線性小分子CH3CN沿著C軸誘導畸變，如一個對稱的巨大的塊框架結(jié)構(gòu)被一根小木杈從一端撐開，造成非對稱變形。即在小分子CH3CN的誘導下，AsMo12自組裝形成手性的P4空間點群。相反，同構(gòu)物AsW12不選擇與CH3CN共結(jié)晶，而吸收環(huán)境中的微量水分子，形成由[Na（15C5）2][Na（15C5）]2（AsMo12O40）]·2CH2O（2）構(gòu)成的P4/m空間群的非手性晶體，其中H2O以50%的空間無序狀態(tài)與AsW12結(jié)構(gòu)對應。固體和溶液的CD光譜表明晶體1為R-構(gòu)型。他們的研究表明：（1）Mo選擇有機分子CH3CN結(jié)合而W對無機小分子H2O更有親和力。（2）由于Mo的可塑性優(yōu)于W，AsMo12比AsW12更易于畸變，從而制備成手性晶體，POMo作為手性材料比POW有更多的潛在研究價值。（3）小分子CH3CN可作為一種手性誘導劑，誘導手性晶體的組裝[10]。該研究將在結(jié)晶科學、材料科學及分析分離科學中得到應用。

3.3TPPS的組裝動力學與動態(tài)組裝

非手性π共軛分子可在手性分子的誘導下形成螺旋，該過程中手性誘導劑通常作為模板參與組裝[11]。為此，廈門大學的王宇等人研究了氨基酸等手性小分子誘導非手性TPPS卟啉和咪唑離子C4mimBF4的共組裝過程[12]。得出氨基酸的手性誘導能力與其結(jié)構(gòu)的關系。堿性氨基酸LyS和Arg相比其它氨基酸具有更好的手性誘導能力。而芳香類氨的脂HiSOMe的手性誘導能力比LyS和Arg更強。變化溫度下的組裝過程和組裝的動力學研究顯示LyS等氨基酸并不會改變組裝體的吸收光譜，也不會導致組裝體的解離溫度變化；而HiSOMe則會取代掉部分C4mimBF4與TPPS形成更為穩(wěn)定的共組裝體。此外，他們還發(fā)現(xiàn)TPPS的一維線性組裝體可以在攪拌下，進一步發(fā)生多層次動態(tài)組裝形成固醇類液晶結(jié)構(gòu)，這種動態(tài)組裝體的CD和LD光譜可作為一種判斷組裝體穩(wěn)定性的依據(jù)[13]。該研究將在結(jié)晶科學、材料科學及分析分離科學等研究中得到應用。

綜上所述，手性合成是獲得手性化合物最有效最直接的方法，而手性識別、手性拆分、手性催化是獲得單一對映異構(gòu)體的重要途徑。故手性合成、手性識別、手性催化、手性拆分是手性化學研究的重要內(nèi)容，在有機合成、藥物合成、精細化工等方面具有廣泛的應用價值，是現(xiàn)代化學領域中最為活躍的研究前沿和熱點之一。在過去的幾十年里，手性化學、手性合成、手性識別、手性拆分的研究蓬勃發(fā)展，并取得了舉世矚目的成就，但仍然面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)，諸如不對稱反應的高選擇性、普適性及調(diào)控性、手性催化劑配體的易得性、原子經(jīng)濟以及高效和環(huán)境友好的綠色反應體系等，因此尋求高效實用的手性合成新方法是當前手性化學研究最重要和最具挑戰(zhàn)性的課題之一。故未來的手性化學的發(fā)展，必須圍繞手性配體/催化劑的易得和高效、反應的高選擇性及高產(chǎn)率、可操作及調(diào)控性好、原子經(jīng)濟、環(huán)境友好等重要問題開展深入研究。我們堅信，隨著人們對手性化學研究的不斷深入，手性化學的蓬勃發(fā)展將為造福人類社會和可持續(xù)發(fā)展創(chuàng)造新的輝煌。

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［2］張文靜,張志生,莊樹林.吡唑硫磷對眏體的絕對構(gòu)型歸屬及類雌激素效應研究［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學,2014年11月:99-100.

［3］周志強.基于底棲生物“tubifex”對手性農(nóng)藥在水體一沉淀物體系中的選擇性行為［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學,2014年11月:108-109.

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［8］曾麗麗,曹石,萬仕剛,等.手性席夫堿絡合物的固液ECD光譜及其絕對構(gòu)型關聯(lián)［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學,2014年11月:58-61.

［9］王有林,魯曉明,閔濤,等.乙腈的有序和無序?qū)κ中訮W4Mo8和非手性PMo12晶體的誘導效應［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學,2014年11月:87-88.

［10］王有林,魯曉明,閔濤,等.乙腈對AsMo12手性和H2O對AsW12的非手性誘導效應［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學,2014年11月:85-86.

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［13］王宇,張佩,田中群.TPPS的組裝動力學與動態(tài)組裝［C］.全國第六屆分子手性學術(shù)討論會論文集，武漢:華中科技大學, 2014年11月:90-91.

Flourishing development in chiral chemistry*

ZHANG Lai-xin，ZHU Hai-yun
（Chemistry&Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China）

This paper introduces the generation,development,and application of chiral chemistry.Emphases are put on three parts：（1）applications of chiral synthesis,recognition,and separation to pesticide research；（2）electronic circular dichroism spectrum analysis of chiral structures and applications；（3）inductive effects of chiral inducers and their applications.Future developments of chiral chemistry are prospected in the end.

chiral synthesis；chiral recognition；chiral separation；application

TQ016.51

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161157

2016-06-07

陜西省重點實驗室科研計劃項目（2010JS067）；陜西省教育廳自然科學基金資助課題（04JK147）；寶雞文理學院自然科學基金資助課題（zk12014）

張來新（1955-），男，漢族，陜西周至人，寶雞文理學院化學化工學院教授，碩士研究生導師，主要從事大環(huán)化學研究及天然產(chǎn)物分離提取。