腦缺血再灌注損傷及腦保護藥物研究進展

崔小英　于建設　都義日　溫再和

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腦缺血再灌注損傷及腦保護藥物研究進展

崔小英于建設都義日溫再和

【摘要】腦是一個對缺血缺氧最為敏感的器官，近年來，腦血管病的發(fā)病率逐年升高，在這一疾病發(fā)生發(fā)展過程中，缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury)在腦血管病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。缺血再灌注致使神經(jīng)元損傷的過程復雜，主要機制為線粒體受損、能量代謝異常、鈣超載、興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的神經(jīng)毒性、自由基的積累、炎癥相關介質(zhì)產(chǎn)生等，致使細胞凋亡程序激活。通過對以上各機制的深入研究有助于明確各種腦保護藥物的作用靶點。本文就腦缺血再灌注導致腦損傷的相關機制及最新治療藥物進展進行綜述。

【關鍵詞】腦缺血再灌注損傷;腦保護;藥物

E-mail: wenzaihe@126.com

腦缺血再灌注損傷是指腦組織缺血一定時間后再恢復血液灌注，腦組織細胞損傷反而進一步加重。通過對發(fā)病機制的深入研究有助于開發(fā)新的腦保護藥物，并進一步明確各種腦保護藥物的治療靶點和療效。

1　腦缺血再灌注損傷機制

腦缺血再灌注損傷機制十分復雜，主要機制為線粒體損傷能量代謝障礙、鈣超載、興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的神經(jīng)毒性、氧自由基的累積、炎性反應等。

1.1EAAs其在神經(jīng)系統(tǒng)中是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的EAAs具有神經(jīng)毒作用，刺激N-甲基-D天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)引起受體門控的離子通道開放，細胞外的鈣離子內(nèi)流。腦缺血時腦細胞的供血不足，腦細胞缺乏葡萄糖糖和氧供應，細胞外谷氨酸累積流，鈣離子內(nèi)流;另外，大量自由基產(chǎn)生可改變細胞膜的通透性，鈣離子內(nèi)流;晚期及再灌注期則以炎性反應為主，自由基損傷和鈣離子超載的作用進一步增加，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，腦損傷進入惡性循環(huán)。

1.2線粒體損傷線粒體是神經(jīng)細胞缺血受損的靶細胞器，線粒體凋亡是細胞凋亡的第一步。線粒體功能損傷機制主要與自由基損傷、鈣超載等相關。缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基攻擊線粒體，使其結(jié)構(gòu)和功能破壞，導致大量離子內(nèi)流，使線粒體腫脹、分解;同時呼吸鏈酶的活性受到影響，細胞色素C(cytc)從線粒體進入到細胞質(zhì)，caspase基因激活，啟動細胞凋亡;腦缺血后腦內(nèi)高能磷酸物質(zhì)快速消耗，線粒體ATP生成減少，能量供應不足則糖無氧代謝，產(chǎn)生乳酸，形成細胞內(nèi)酸中毒和高滲透壓，腦水腫加重，進一步加重腦損害。

1.3自由基累積與鈣超載自由基廣泛存在于生物體內(nèi)，主要包括氧自由基和脂質(zhì)自由基。腦細胞中線粒體損傷，有氧代謝異常，缺血再灌注后恢復氧供，導致大量氧自由基生成，脂質(zhì)過氧化反應，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化，使細胞崩解，神經(jīng)元細胞死亡;烷自由基因缺氧而向脂質(zhì)過氧化物自由基轉(zhuǎn)換障礙，恢復氧供可產(chǎn)生新的自由基，損傷線粒體;同時，細胞內(nèi)ATP缺乏，Na+/Ca2+交換蛋白的活性降低，細胞內(nèi)Ca2+超載，離子失衡可引起腦細胞水腫，胞內(nèi)鈣超載引起線粒體損傷，進一步抑制能量生成。鈣離子激活磷脂酶，進一步降解膜磷脂為脂肪酸，如花生四烯酸(AA)，AA是前列腺素生物合成的起始物之一，進一步引起腦血管痙攣，加重腦缺血; Ca2+增高還可活化一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)，NO生成增多。NOS有3種亞型，分別是內(nèi)皮細胞型NOS(endothelial oxide synthase，eNOS)、神經(jīng)元型NOS(neurogenis nitric oxide synthase，nNOS)和誘導型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)。其中eNOS產(chǎn)生的NO可抑制血管收縮因子舒張腦血管，稱之為內(nèi)皮NO［1，2］。

1.4炎性反應急性腦缺血時，引起小膠質(zhì)細胞的數(shù)量增加，細胞間黏附分子(ICAM-1)，白介素1、6(IL-1，IL-6)，腫瘤壞死因子(TNF-α)水平升高，核因子κB (NF-κB)活化等。TNF-α和(ICAM-1表達、NF-κB活化可促進白細胞通過與內(nèi)皮細胞粘連，內(nèi)皮細胞破裂壞死，基底膜破壞，血腦屏障破壞，白細胞外滲，加重了缺血再灌注區(qū)的損傷［3－5］。

CD40/CD40L信號轉(zhuǎn)導通路介導內(nèi)皮細胞屏障功能紊亂、促進炎性反應，可能在此炎癥過程中起始動作用。還可促血栓形成及促凋亡，在腦缺血再灌注損傷的多步驟中均起重要作用，CD40信號也可活化NOS，NO產(chǎn)生增多［6］。

2　腦損傷保護機制

腦組織在受到腦缺血再灌注損傷時，機體即使在無外源性干預時會調(diào)動一切可能的保護機制對抗損傷作用，其可能保護機制如下。

2.1熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)HSPs為機體應激時產(chǎn)生的一組特殊蛋白質(zhì)，可以維持自身細胞蛋白的穩(wěn)定性和提高細胞對外界損害性刺激的耐受性，使大腦耐受缺氧，保護細胞。HSP 27是研究較多的一種熱休克蛋白，具有藥物抵抗、細胞生長與凋亡等功能。胱天蛋白酶(caspase)被證實可以促進細胞凋亡，其中caspase-3是最重要的caspase之一，在細胞中以酶原的形式存在，受到凋亡刺激信號作用后被激活，而HSP 27可以抑制caspase蛋白激活，抑制細胞凋亡。HSP70是另一種具有神經(jīng)元保護作用的熱休克蛋白，其主要功能是保證新生肽鏈的正確折疊，還可作為分子伴侶與變性蛋白結(jié)合，促進蛋白質(zhì)功能恢復［7］。

2.2多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) PARP是細胞凋亡核心成員caspase的切割底物，可修復損傷DNA，在細胞凋亡中發(fā)揮作用。Caspase 3激活細胞凋亡，細胞核DNA損傷，PARP剪切是一個重要標志，此時PARP-1活化，傳遞細胞受損信號啟動DNA修復系統(tǒng);但是當大量PARP-1激活時，則會觸發(fā)細胞凋亡信號，促進DNA斷裂導致細胞凋亡［8］。

2.3絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)各種細胞廣泛存在一種MAPKs信號轉(zhuǎn)導通路，可將細胞外信號轉(zhuǎn)導至細胞核，引發(fā)細胞增殖、凋亡、分化及轉(zhuǎn)化等生物學反應。而細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)則是MAPKs家族最經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導途徑［9］。

2.4凋亡基因相關基因主要可分為促凋亡基因(Bax和p53)和抗凋亡基因(Bcl-2和Mdm-2)兩種，細胞是否發(fā)生凋亡，主要取決于兩者的比值。bax蛋白家族與細胞凋亡密切相關，它與其他凋亡相關因子協(xié)助作用，調(diào)控細胞凋亡［10］。

2.5基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs在輔助因子鋅離子參與時，具有起蛋白水解酶的作用，降解基底膜的各種蛋白成分，調(diào)控細胞外基質(zhì)(ECM)的代謝。腦組織的小膠質(zhì)細胞，血管內(nèi)皮細胞、中性粒細胞等均可都可誘導MMPs，尤其是MMP-2、3、9等的表達，破壞血腦屏障，引起血管源性腦水腫，炎性細胞侵出損傷腦組織［11］。

3　缺血再灌注損傷藥物治療進展

發(fā)生腦缺血再灌注損傷后，從損傷機制上臨床上改善損傷藥物主要為抗凝、抗血小板聚集、神經(jīng)保護劑、抗氧化等藥物。

3.1麻醉藥物麻醉用藥如異丙酚、利多卡因、異氟醚、巴比妥類藥物等在腦保護中起到了收縮患者腦血管、降低患者顱內(nèi)壓及其腦氧代謝率等方面的作用，均為臨床常用的麻醉藥物，其腦保護作用現(xiàn)已做了大量研究，臨床上已廣泛應用。陳聰?shù)龋?2］研究發(fā)現(xiàn)利多卡因通過降低線粒體的有氧代謝，抑制Na+-K+交換和鈣通道等，證實其在淺低溫體外循環(huán)(2 mg/kg)中具備一定的腦保護作用。丙泊酚腦保護作用分析表明其機制是復雜的，跟降低顱內(nèi)壓、減少腦血流、腦代謝，抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷谷氨酸傳導途徑，影響細胞內(nèi)鈣超載及抑制炎性因子表達等有關［13］。據(jù)研究結(jié)果證實CPB期間使用麻醉劑量的氯胺酮使患者腦氧代謝降低，可以抑制S100β蛋白濃度升高，提示氯胺酮可能對缺血腦損傷產(chǎn)生一定保護作用［14］。吸入性麻醉劑具有腦保護作用，例如七氟醚通過抑制炎性因子、興奮性氨基酸、凋亡基因、增加腦血流及降低腦代謝等多種途徑無論預處理還是后處理來進行腦保護。

3.2他汀類藥物他汀類藥物具有抑制炎癥、抗氧化、抑制血小板凝聚和保護內(nèi)皮細胞的作用。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過氧化代謝終產(chǎn)物，MDA水平與細胞受氧自由基損傷程度呈正相關。辛伐他汀可降低MDA水平，這可能與其提高腦組織線粒體Na+-K+ATP酶活性，抗線粒體膜脂質(zhì)過氧化，減少自由基的生成相關［15］。作為羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，其在腦缺血再灌注后腦保護作用日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能抑制腦缺血再灌注后腦組織CD40L、IL-1、ICAM-1和MMP-3、9的表達，抑制星形膠質(zhì)細胞增生，降低星形細胞細胞膜表皮生長因子受體磷酸化作用，降低大鼠血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，從而降低Hcy氧化過程中產(chǎn)生的自由基對血管內(nèi)皮的損傷，進而減輕腦水腫和繼發(fā)性腦組織損傷發(fā)揮腦保護作用［16－20］。

3.3N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC) NAC是谷胱甘肽的前體，臨床常用的祛痰劑，隨著研究的進一步深入，其具有清除自由基和抵抗炎性反應的作用，它能夠提高細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽、SOD等的含量，可作為一種新型氧自由基清除劑，發(fā)揮抗氧化作用，同時又可下調(diào)炎性因子的表達，抑制白細胞的呼吸爆發(fā)及TNF-α的釋放，抑制NF-κB的活性及黏附分子表達，降低細胞內(nèi)8-羥基脫氧鳥嘌呤的濃度，減低了DNA發(fā)生斷裂、畸變和突變的潛在性，從而在一定程度上減少了細胞凋亡［21－23］腦組織缺血缺氧時無氧酵解升高，ATP減少能量迅速耗竭及乳酸堆積嚴重損傷腦細胞。秦文等［24］研究顯示NAC可以改善大鼠腦皮層星形膠質(zhì)細胞的能量代謝，改善細胞能量供應，減輕細胞損傷。劉輝國等［25］實驗證實NAC通過降低慢性間歇缺氧的大鼠海馬組織MDA水平、升高SOD水平，降低了氧化應激反應，減少由于氧化應激狀態(tài)而造成的海馬區(qū)神經(jīng)元細胞的損傷。說明NAC可能通過抗氧化、抑制氧化應激、減少自由基生成對缺血性腦損傷發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

3.4阿片類物質(zhì)嗎啡能抑制大鼠腦皮層EAAs的釋放，腦缺血等病理條件下可引起EAAs的釋放增多，嗎啡可濃度依賴的抑制EAAs的釋放，當應用阿片受體阻斷劑納洛酮后，這種抑制作用隨即被阻斷，說明嗎啡具有抑制EAAs的釋放的作用［26］。Ammon等［27］研究表明嗎啡預處理可以誘導大鼠腦的HSP70的產(chǎn)生，因此HSP70有助于嗎啡介導的缺血性腦損傷預處理效應。

3.5鹽酸右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX) DEX是美托咪啶的右旋異構(gòu)體，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降血壓、抗焦慮等作用［28］。研究顯示，DEX可以抑制炎性因子如TNF-α和ICAM-1的表達，通過氧化還原機制增加了腦內(nèi)谷氨酰胺在星狀神經(jīng)細胞中的代謝，減少其作為興奮性氨基酸前體的活性，減輕腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生腦保護作用［29，30］。DEX可調(diào)節(jié)促凋亡和抗凋亡蛋白的水平而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，在大腦缺血再灌注動物模型中，DEX治療組中Bcl-2蛋白的表達明顯增加(P＜0.01)，而Bax蛋白的表達被抑制［31］。腦缺血后caspase-3、表達升高，經(jīng)向腦室內(nèi)注射廣譜的caspase及caspase-3抑制劑后caspase-3 mRNA的表達量減少，DEX處理組中caspase-3的表達明顯減少，說明: (1) caspase-3的激活參與了缺血性腦損害，(2) DEX可減少caspase-3的表達降低腦缺血損害［32］。

3.6磷酸肌酸(Phosphocreatine，PCr)腦缺血缺氧損傷時的能量衰竭是腦損傷的重要原因之一。PCr是一種高能磷酸化合物，能分解釋放磷酸基團使ADP轉(zhuǎn)化為ATP，由于PCr分子能直接透過細胞膜進入細胞，在靜脈注射PCr后，主要迅速的分布到肌肉，其次是腦組織及腎臟，肺和肝臟也有少量的分布，在腦組織的分布，使其具有腦保護的可能。PCr維持細胞內(nèi)的ATP水平Balestrino等［33］將大鼠海馬組織薄片放入含有PCr的培養(yǎng)液的試管中，發(fā)現(xiàn)含有PCr培養(yǎng)液中的ATP水平明顯高于不含PCr培養(yǎng)液中的ATP，但ATP含量都有所下降。

PCr能穩(wěn)定細胞的磷脂膜，NSE存在于神經(jīng)細胞內(nèi)，當神經(jīng)細胞損傷后才升高。使用PCr預處理后，NSE的水平明顯低于未使用PCr組，以此也可以說明PCr可以保護神經(jīng)細胞的細胞膜免受缺血缺氧損傷。腦組織損傷時，ATP減少導致AMP增多，并使次黃嘌呤在腦內(nèi)大量聚集，產(chǎn)生大量的氧自由基。有實驗研究顯示，當給予PCr后，細胞內(nèi)的MDA明顯較未給予PCr組低，ATP及谷胱甘肽過氧化物酶含量較未給予PCr組高，說明PCr抑制了脂質(zhì)過氧化的進行，對自由基的清除能力增強，使細胞免受氧自由基的損傷，維持線粒體的正常氧化磷酸化機制，線粒體的能量能正常生成，維持ATP的穩(wěn)定，從而減少腦細胞受損［34，35］。

3.7奧拉西坦奧拉西坦是一種新型的環(huán)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)衍生物，GABA是腦內(nèi)分布廣泛的抑制性遞質(zhì)。它可激活腺苷酸激酶，提高腦中ATP含量，改善能量供給，對缺氧的大腦有保護作用［36，37］。趙玉嬌等［38］實驗結(jié)果表明，大鼠腦缺血再灌注后，奧拉西坦可上調(diào)Bcl-2蛋白表達，下調(diào)Bax蛋白的表達，最終抑制腦細胞凋亡。

3.8米諾環(huán)素(minocyline，MC) MC是四環(huán)素類衍生物，其分子量小，能有效透過血腦屏障。動物腦缺血實驗證明MC具有抑制PARP-1產(chǎn)生和小膠質(zhì)細胞活性，減少MMPs表達的作用。依達拉奉(edaravone，ED)是新制的一種自由基清除劑，能抑制腦缺血后NOS激活，從而減少NO自由基生成，清除自由基能，抑制中性粒細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞活化增殖，研究證實，二者聯(lián)用可達通過抑制PARP-1而實現(xiàn)清除自由基降低炎性反應，達到腦保護的作用［39－41］。

3.9丙種球蛋白具有調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)炎性反應等，臨床上丙種球蛋白常用于被動免疫，尤其是感染性疾病的治療上應用較多。丙種球蛋白在炎性反應的各個環(huán)節(jié)起作用，腦缺血再灌注時炎性介質(zhì)增多，產(chǎn)生大量的自由基和脂質(zhì)過氧化物，其中以MDA毒性最大，丙種球蛋白能降低腦缺血再灌注損傷時MDA的水平。丙種球蛋白其本身含有豐富的抗炎癥因子抗體，如IL-1、IL-6、TNF-α等，可以起到直接中和的作用，此外體內(nèi)炎癥性改變時IgG水平升高，IgG形成的抗原抗體復合物分子的Fc片段與巨噬細胞IgGFc受體結(jié)合，分泌炎性因子，應用丙種球蛋白后可競爭巨噬細胞的IgGFc受體，抑制炎性因子的產(chǎn)生，進一步減輕腦缺血再灌注損傷時的炎性反應［42－46］。

3.10糖皮質(zhì)激素大量研究證明在在體外循環(huán)預沖液中給予糖皮質(zhì)激素可以減輕患者的炎性反應，通過抑制IL-6、IL-8、TNF-α，增強IL-10的釋放來起作用［45，46］。Dieleman等［47］研究顯示體外循環(huán)下行心臟手術的患者中預防性給予糖皮質(zhì)激素對患者是有益的。

3.11蛋白酶抑制劑烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，對多種酶有抑制作用，還具備穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放，清除氧自由基，減少炎性介質(zhì)釋放。Chen等［48］研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁在腦的缺血再灌注中通過神經(jīng)學分數(shù)，降低腦梗死容積，降低大腦水含量，抑制水通道蛋白4(AQP4)的表達，在創(chuàng)傷早期阻止細胞毒性腦水腫的發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮重要的腦保護作用。UTI可以通過改善血液循環(huán)，減少腦血管內(nèi)血栓形成，減輕腦組織損傷。

3.12鈣通道阻滯劑Ca2+通道阻滯劑通過阻斷Ca2+進入腦神經(jīng)元細胞內(nèi)，降低Ca2+內(nèi)流，減少細胞內(nèi)Ca2+超載，使氧自由基產(chǎn)生減少，抑制細胞凋亡，增加(bcl) -2表達，舒張腦血管和改善缺血區(qū)腦循環(huán)等途徑保護腦組織，例如硫酸鎂。Ustun等［49］研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血狀態(tài)下，Na+-K+-ATP酶水平下降，硫酸鎂可以抑制它減少及降低顱內(nèi)壓來改善腦缺血再損傷。

3.13氧自由基的清除劑和抗氧化劑依達拉奉是一種新型的氧自由基清除劑，通過抑制炎性因子釋放、清除氧自由基、抑制脂質(zhì)等作用來避免腦組織損傷。胡強等［50］研究發(fā)現(xiàn)依達拉奉組的蘇醒時間和呼吸機輔助時間均短于對照組，其S100β蛋白和NSE也低于對照組，證明其有效清除自由基達到腦保護作用。隨著對腦保護的不斷研究，從祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥中尋找有效成分用于缺血再灌注損傷的治療是藥物開發(fā)的新思路:冰片在是腦香樹脂的加工品，由菊科植物艾納香葉制取的結(jié)晶。研究發(fā)現(xiàn)冰片的藥理作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關，冰片能誘導多種藥物透過血-腦屏障發(fā)揮作用;通過改善缺血腦組織的血氧供應，改善該區(qū)域的能量代謝;降低多種細胞因子表達，最終達到腦保護作用［51］。丹參丹參的有效成分主要為兩部分: (1)脂溶性多種丹參酮; (2)水溶性原兒茶酚醛和兒茶醛的衍生物，丹參素等，丹參素為主要活性成份，可通過多個環(huán)節(jié)來改善腦缺血再灌注的損傷。丹參具有膜穩(wěn)定作用，增加腦內(nèi)ATP含量，具有抗脂質(zhì)過氧化反應和鈣拮抗作用，降低細胞外興奮性氨基酸釋放，減輕神經(jīng)細胞損傷［52］。羅布麻葉為夾竹桃科植物羅布麻的干燥葉，其中黃酮類物質(zhì)為羅布麻葉主要的有效部位，近幾年研究表明羅布麻葉總黃酮具有抗氧化、抗血栓、降血脂、抗輻射和促進學習記憶等作用［51－53］。羅布麻葉總黃酮各劑量均能不同程度提高腦缺血再灌注損傷時腦組織中的SOD和GSH-Px活性，以及降低MDA含量，表現(xiàn)出良好的抗氧化作用。其保護作用與羅布麻葉總黃酮能降低腦內(nèi)氧自由基水平、控制脂質(zhì)過氧化程度有關［53］。此外，川芎、三七總皂甙、銀杏葉、山莨菪堿、絞股藍、牛磺酸、當歸、水蛭等中藥，都已證明可作用在腦缺血再灌注損傷的各因素上，對腦缺血起到防治作用［52］。

總之，對于缺血再灌注導致的腦損傷機制是復雜的，可以采取相關藥物來預防和治療以便減輕術后腦損傷的發(fā)生率。

參考文獻

1 Osyka K，Watanabe Y，UsudA N，et al.Modification of endothelial NOsynthase through protein phosphorylation after forebrain cerebral ischem ia reperfusion.Stroke，2004，35:2582-2586.

2 甘照儒，桑櫟楠.腦缺血再灌注損傷級聯(lián)反應研究進展.醫(yī)學綜述，2009，15:43.

3 劉秀平，許棟明，王文，等.炎癥反應影響腦缺血再灌注損傷的研究進展.中國康復理論與實踐，2009，15:1041.

4 BertiR，Williams AJ，Moffett JR，et al.Quantitative real-time RT-PCR analysis of inflammatory gene expression associated with ischemia reperfusion brain injury.Cereb Blood Flow Metab，2002:1068-1079.

5 Van den Tweel ER，Kavelaars A，Lombardi MS，et al.Bilateral molecular changes in a neonatal ratmodel of unilateral hypoxic-ischemic brain damage.Pediatr Res，2006，59:434-439.

6 Rauh MJ，Ho V，Pereira C，et al.SHIP represses the generation of alternatively activated macrophages.Immunity，2005，23:361-374.

7 Yenari MA.Heat shock proteins and neuroprotection.Adv Exp Med and Bio，2002，513:281-299.

8 Gerace E，Pellegrini-Giampietro DE，Moroni F，et al.Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) activation and Ca2+ permeable α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) channels in post-ischemic brain damage: new therapeutic opportunities? CNS Neurol Disord Drug Targets，2015，30:1261-1265.

9 張巍，任澎.p38MAPK與心肌缺血再灌注損傷.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2010，10:3377-3378.

10 Green DR，Reed JC.Mitochondria and apoptosis.Science，1998，281: 1309-1312.

11 Tgaya M，Lin KF，Copeland B，et al.DNA scission after focal brain ischemia Temporal differences in two species.Stroke，1997，28: 1245-1254.

12 陳聰，劉國天，曹民娟.利多卡因在淺低溫體外循環(huán)圍術期對腦保護的臨床觀察.廣東醫(yī)學院學報，2006，24:461-463.

13 毛燁，趙晶，凌文麗.丙泊酚腦保護作用的回顧性分析.世界最新醫(yī)學信息文摘，2013，13:239-242.

14 殷積慧，劉英志，褚海展，等.氯胺酮對體外循環(huán)心臟手術患者的腦保護作用.廣東醫(yī)學，2007，28:1614-1616.

15 張志鋼，張曉蘭，蓋曉波，等.辛伐他汀對高脂血癥大鼠氧化應激狀態(tài)的干預研究.第四軍醫(yī)大學學報，2008，29:131-133.

16 Wu H，Mahmood A，Lu D.Attenuation of astrogliosis and modulation of endothelial growth factor receptor in lipid rafts by simvastatin after traumatic brain injury.J Neurosurg，2010，113:591-597.

17 崔景晶，王東，高飛援.阿托伐他汀對腦出血大鼠腦組織病理變化及血漿hs-CRP、Hcy水平的影響.中國老年學雜志，2011，31: 1391-1393.

18 Di Napoli P，Taccardi AA，Oliver M，et al.Statins and stroke: evidence for cholesterol-independent effects.Eur Heart J，2002，23:1908-1921.

19 谷文萍，肖慧，等.阿托伐他汀鈣對實驗性腦缺血再灌注后炎癥反應的影響.中國動脈硬化雜志，2007，15:40-42.

20 Kotowicz K，Dixon GL，Klein NJ，et al.Biological fuction of CD40 on human endothetial cells: Costimulation wim CD40 ligand in terleukin-4 selectively induces expression of vascular cell adhesion olecule-l and P-selec tin resulting in preferential adhesion of lymphocytes.Immunology，2000，100:441-448.

21 Labib R，Abdel-Rahman MS，Turkall R.N-acetylcysteine pretreatment decreases cocaine and endotoxin-induced hepatotoxicity.J Toxicol Environ Health A，2003，66:223-239.

22 Malins DC，Hellstrom KE，Anderson KM，et al.Antioxidant-induced changes in oxidized DNA.Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99: 5937-5941.

23 但建新，秦龍，陳煉，等.N-乙酰半胱氨酸預防大鼠腦缺血再灌注損傷的實驗研究.陜西醫(yī)學雜志，2006，35:521-540.

24 秦文，張曉俠，劉萍，等.N-乙酰半胱氨酸對糖氧剝奪大鼠皮層星形膠質(zhì)細胞的保護作用.山東大學學報:醫(yī)學版，2008，46:859-862.

25 劉輝國，張志鋒，高永平，等.N-乙酰半胱氨酸對慢性間歇缺氧大鼠海馬神經(jīng)元凋亡及氧化應激的影響.中國病理生理雜志，2008，24: 36-39.

26 Yang TT，Hung CF，Lee YJ，et al.Morphine inhibits glutamate exocytosis from rat cerebral cortex nerve terminals (synaptosomes) by reducing Ca2+ influx.Synapse，2004，51:83-90.

27 Ammon S，Mayer P，Riechert U，et al.Microarray analysis of genes expressed in the frontal cortex of rats chronically treated with morphine and after naloxone precipitated withdrawal.Brain Res Mol Brain Res，2003，10，112:113-125.

28 Cosar M，Eser O，F(xiàn)idan H，et al.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage.Surg Neurol，2009，71:54-59.

29 林瑋，錢彬，林芩.右美托咪定可以減輕大鼠腦缺血再灌注損傷.海峽科學，2014，5:33-35.

30 Dahmani S，Rouelle D，Gressens P，et al.Effects of dexmedetomidine on hippocampal focal adhesion kinase tyrosine phosphorylation in physiologic and ischemic conditions.Anesthesiology，2005，103:969-977.

31 Kumagai M，Horiguchi T，Nishikawa T，et al.Intravenous dexmedetomidine decreases lung permeability induced by intracranial hypertension in rats.Anesth Analg，2008，107:643-647.

32 Yang CH，Tsai PS，Wang TY，et al.Dexmedetomidine-ketamine combination mitigates acute lung injury in haemorrhagic shock rats.Resuscitation，2009，80:1204-1210.

33 Balestrino M，Lensman M，Parodi M，et al.Role of creatine and phosphocreatine in neuronal protection from anoxic and ischemic damage.Amino Acids，2002，23:221-229.

34 Saleh JA，Aji BM，Yusuph H.Pharmacotherapy for chronic heart failure.Niger J Med，2007，16:102-106.

35 張玉晶，趙霞霞，楊艷輝，等.磷酸肌酸對新生鼠缺氧缺血性腦損傷線粒體功能的影響現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2011，11:4040-4042.

36 周銳，周冰宰，李冉.奧拉西坦治療急性腦梗死療效觀察.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13:25-26.

37 齊洪武，王政剛，程建業(yè).促智藥奧拉西坦的研究進展.實用醫(yī)院臨床雜志，2010，9:147-149.

38 趙玉嬌，馬風杰，李芳，等.奧拉西坦對大鼠腦缺血再灌注損傷Bcl －2及Bax表達的影響.遼寧醫(yī)學院學報，2014，35:1-2，26.

39 Yoshida H，Yanai H，Namiki Y，et al.Neuroprotective effects of edaravone: anovel free radical scavenger in cerebrovascular injury.CNS Drug，2006，12:9-20.

40 Nam JH，Leem E，Jeon MT，et al.Inhibition of prothrombin kringle-2-induced inflammation by minocycline protects dopaminergic neurons in the substantia nigra in vivo.Neuroreport，2014，25:489-495.

41 Conrad CA，Tiina MK，AndreuVV，et al.Minocycline inhibits poly (ADP-ribose) polymerase-1 at nanomolar concentrations.Proceedings of the National Academy of Sciences，2006，103:9685-9690.

42 黃瑩，李長清.靜脈注射免疫球蛋白對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響.中國全科醫(yī)學，2009，12:1489-1491.

43 雷小峰，朵振順.靜脈免疫球蛋自治療急性腦梗塞的臨床研究.山西醫(yī)藥雜志，2003，23:534-537.

44 Kasztalska K，Ciebiada M.Mechanism of action of immunoglobulin applied intravenously.Pol Merkur Lekarski，2010，29:263-268.

45 Lejeune J，Thibauit G，Cartron G，et al.implications of receptors for the Fe portion of lgG(FcgammaRs) in mechanism of action of therapeutic antibodies.Bull Cancer，2010，97:511-522.

46 Hill WD，Hess DC，Carrol JE，et al.The NF-kappaB inhibitor dieth-yldithiocarbamate(DDTC) increases brain cell death in a transient middle cerebral artery occlusion model of ischemia.Brain Res Bull，2001，55: 375-386.

47 Dieleman JM，van Paassen J，van Dijk D，et al.Prophylactic corticosteroids for cardiopulmonary bypass in adults.Cochrane Database Syst Rev，2011，5:688-694.

48 Chen HM，Huang HS，Ruan L，et al.Ulinastatin attenuates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats.Int J Clin Exp Med，2014，7: 1483-1489.

49 Ustun ME，Bariskaner H，Yosunkaya A，et al.Effects of magnesium sulfate on Na+-K+-ATPase and intracranial pressure level after cerebral ischemia.Magnes Res，2004，17:169-175.

50 胡強，高國棟，于坤，等.依達拉奉對成人體外循環(huán)心臟手術中腦損傷的保護作用.實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18:14-16.

51 魏楚榮，吳趕球.冰片的藥理作用及其機制研究進展.國際病理科學與臨床雜志，2010，30:447-451.

52 趙喜慶，吉訓明，石文建，等.中藥單劑聯(lián)合抗腦缺血再灌注損傷作用.吉林大學學報，2009，3:142-145.

53 鄭永紅，韋曉瑜，龍繼紅.羅布麻葉中黃酮類成分研究進展.今日藥學，2010，20:5-7.

·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－13)

通訊作者:溫再和，010000內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.041

【中圖分類號】R 917

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 04－0596－05

項目來源:內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學基金項目［編號: 2015MS(LH) 0803］

作者單位: 010000呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院