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    CIK細(xì)胞治療慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者對(duì)肝功能的影響研究

    2016-04-27 00:07:57王永棟張飛王瑩連子亮李躍晨
    河北醫(yī)藥 2016年4期
    關(guān)鍵詞:肝硬化陽(yáng)性

    王永棟 張飛 王瑩 連子亮 李躍晨

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    CIK細(xì)胞治療慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者對(duì)肝功能的影響研究

    王永棟張飛王瑩連子亮李躍晨

    【摘要】目的研究與觀察CIK細(xì)胞治療慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者對(duì)其肝功能的影響。方法收治60例慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者,并給予輸注CIK細(xì)胞治療。于治療前采集患者外周血,分離并培養(yǎng)、擴(kuò)增CIK細(xì)胞,最后將提純成功的細(xì)胞制成CIK制劑,通過(guò)靜脈輸液的方式回輸至患者體內(nèi)。結(jié)果CIK細(xì)胞可抑制乙肝病毒DNA復(fù)制,患者肝功能較治療前好轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)陰率達(dá)到13.33%,應(yīng)答總有效率為63.33%;患者并發(fā)癥較少,程度輕。結(jié)論CIK細(xì)胞治療慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化效果明顯,應(yīng)在臨床推廣和應(yīng)用。

    【關(guān)鍵詞】CIK細(xì)胞;慢性HBV; DNA;陽(yáng)性;肝硬化

    肝癌是我國(guó)城鄉(xiāng)居民高發(fā)的惡性消化道腫瘤之一,誘發(fā)因素多樣,其主要致病因素可分為病毒感染、黃曲霉素感染、酒精、肝硬化和亞硝酸鹽類物質(zhì)等[1]。其中,病毒感染和肝硬化占據(jù)肝癌病因的首位。肝炎病毒感染后可進(jìn)一步發(fā)展為慢性肝硬化,故研究肝炎病毒感染患者的治療方案對(duì)進(jìn)一步治療肝硬化及預(yù)防肝癌有重要意義?;颊咭蚋鞣N意外感染肝炎病毒后,若沒(méi)有得到合理的治療,可發(fā)展成為病毒性肝炎。目前臨床中常見(jiàn)的肝炎病毒可分為:甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。其中,乙型肝炎病毒(HBV)在五類肝炎病毒中的發(fā)病率最高,乙型肝炎在世界范圍內(nèi)均有流行,對(duì)患者身體造成的損傷程度較重,危害性大。據(jù)相關(guān)醫(yī)學(xué)資料報(bào)道,至2014年,乙肝表面抗原陽(yáng)性的乙肝病毒感染者已達(dá)到全球人口的16%。我國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū),城鄉(xiāng)乙型肝炎病毒感染者超過(guò)總?cè)丝诘?5%~35%,而慢性病毒攜帶者的發(fā)病率則高達(dá)10%[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),在我國(guó)有超過(guò)4000萬(wàn)的慢性乙肝患者,而其中的小部分患者會(huì)在數(shù)年至數(shù)十年內(nèi)發(fā)展成為病毒性肝硬化或肝癌。由于多數(shù)病毒感染者會(huì)在感染后的一定時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷以下各個(gè)時(shí)期:肝炎病毒感染-病毒性肝炎-肝硬化-肝癌,每年因病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌最后導(dǎo)致死亡的患者可達(dá)到40萬(wàn)[3]。因此,如何科學(xué)、合理地治療乙型肝炎陽(yáng)性肝硬化患者成為我院科研人員研究的重要任務(wù)。

    1 資料與方法

    1.1一般資料我院在2014年1月至2014年7月期間收治了60例慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者,男36例,平均年齡(51.4±1.5)歲,病程6個(gè)月~3.6年;女24例,平均年齡(48.1±2.3)歲;病程8個(gè)月~5.2年。60例患者在此次治療前曾接受藥物治療,現(xiàn)因病情不緩解、加重,特來(lái)我院繼續(xù)支持治療。

    1.2實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(cytokine-induced killer,CIK)細(xì)胞的獲取與擴(kuò)增:收集患者外周血,稀釋分離,淋巴細(xì)胞,獲取單個(gè)核細(xì)胞;將細(xì)胞懸浮于無(wú)血清培養(yǎng)液的上層,加入細(xì)胞因子IFN-γ 2 000 U/ml。在培養(yǎng)后的第72~96小時(shí)內(nèi),往培養(yǎng)瓶中添加30 ml無(wú)血清培養(yǎng)液,同時(shí)加入細(xì)胞因子IL-2 1 000 U/ml。在培養(yǎng)后的1~2周內(nèi)觀察培養(yǎng)液顏色變化,適當(dāng)添加無(wú)血清培養(yǎng)液,并加入細(xì)胞因子IL-2 1 000 U/ml。在培養(yǎng)后期,檢測(cè)培養(yǎng)液有無(wú)真菌污染。最后制成CIK細(xì)胞懸濁液,靜脈輸入患者體內(nèi)。

    1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)不良反應(yīng),血液生化和血常規(guī)指標(biāo),轉(zhuǎn)陰率。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1不良反應(yīng)患者在輸入CIK細(xì)胞后24~96 h內(nèi)出現(xiàn)一過(guò)性的體溫升高,肌肉酸痛、全身乏力、惡心嘔吐等不良反應(yīng),但程度較輕,持續(xù)時(shí)間短,患者可耐受,不需藥物治療。各并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者經(jīng)CIK細(xì)胞治療后并發(fā)癥情況n=60,例

    2.2血液生化和血常規(guī)指標(biāo)治療結(jié)束后,相關(guān)血液生物指標(biāo)顯示多數(shù)患者肝臟功能較治療前好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表2。

    表2 慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者經(jīng)CIK細(xì)胞治療前、后血液生化和血常規(guī)指標(biāo)對(duì)比 n=60,±s

    表2 慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化患者經(jīng)CIK細(xì)胞治療前、后血液生化和血常規(guī)指標(biāo)對(duì)比 n=60,±s

    指標(biāo) 治療前 治療后ALT(U)81.8±51.8 49.3±38.1 ALB(g) 33.7±6.1 39.6±5.1 TP(g) 66.7±3.6 73.6±5.5 GLO(g) 28.4±4.7 32.9±5.1 TBIL(μmol) 23.1±12.5 17.4±10.9 PLT(×109/L) 115.7±79.4 123.5±80.3 WBC(×109/L)5.5±1.3 5.8±1.2

    2.3轉(zhuǎn)陰率治療后,患者應(yīng)答總有效率為76.67%,15例為完全應(yīng)答,31例為部分應(yīng)答; 8例患者體內(nèi)監(jiān)測(cè)不到HBV-DNA,轉(zhuǎn)陰率達(dá)到13.33%。

    3 討論

    在少數(shù)民族中,藏族人群的肝炎發(fā)病率最高,約為整體水平的26%,維族人群的發(fā)病率則低至3%,而漢族人群的發(fā)病率約為12%,處于中間水平[4]。乙型肝炎的發(fā)生還與家族聚集性有關(guān),家族中的成員感染病毒后,其后代和家庭中的其他成員乙型肝炎發(fā)病率也隨之提高。經(jīng)過(guò)調(diào)查后發(fā)現(xiàn),該現(xiàn)象與家族中的成員同感染者密切接觸、擁有相同的飲食習(xí)慣有關(guān)。

    人體感染乙肝病毒后,由于個(gè)體間的綜合情況存在差異,患者間的發(fā)病情況也有所不同。目前醫(yī)學(xué)界中乙肝感染后的發(fā)病類型可分為以下3種: (1)患者身體素質(zhì)較好,免疫系統(tǒng)完善,抗病毒能力較強(qiáng),免疫細(xì)胞被病毒激活后識(shí)別乙肝表面抗原,攻擊、吞噬、清除已成為病毒宿主的肝細(xì)胞,身體出現(xiàn)一系列的急性炎性反應(yīng),為急性乙肝。(2)患者免疫機(jī)能處于較低水平,能夠被病毒激活,攻擊被感染的細(xì)胞,但無(wú)力把細(xì)胞徹底清除出體外,導(dǎo)致后續(xù)反復(fù)的感染、壞死、修復(fù)、增生等一系列的慢性炎性反應(yīng),為慢性乙肝[5]。(3)人體免疫細(xì)胞不識(shí)別乙型肝炎病毒的抗原,病毒在體內(nèi)不受到免疫攻擊,與人體共存,無(wú)任何表現(xiàn),為病毒攜帶者[6]。

    由于我國(guó)肝炎發(fā)病率較高,每年因肝炎致死的患者不少于40萬(wàn),故肝炎后肝硬化的治療成為各界醫(yī)學(xué)人員的共同研究課題。目前,臨床中乙型肝炎的治療方針主要有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝護(hù)肝、抗纖維化等。其中,最為重要的為抗病毒治療,通過(guò)抑制病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制達(dá)到抑制病毒繁殖的目的[7]。而自20世紀(jì)抗病毒藥物發(fā)明以來(lái),人類對(duì)抗病毒藥物的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用又有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。過(guò)繼免疫治療是以往治療的常用方案之一,將特異免疫性細(xì)胞或含有特異免疫功能的細(xì)胞產(chǎn)物在體外進(jìn)行加工,之后輸注到患者體內(nèi),提高患者的免疫功能。然而由于科技條件的限制,目前尚無(wú)較好的方式提煉出含量較高、活力較好的效應(yīng)細(xì)胞。CIK細(xì)胞是國(guó)內(nèi)外用于過(guò)繼免疫治療的主力軍,在人體內(nèi)含量較少,在外周血中的含量不足10%,主要經(jīng)體外的生物擴(kuò)增技術(shù)得到,屬于T淋巴細(xì)胞。該細(xì)胞用于免疫治療的機(jī)制在于可分泌包括白細(xì)胞介素等炎性介質(zhì)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子在體內(nèi)可激活人體的免疫系統(tǒng),從而達(dá)到免疫發(fā)揮的效果[8]。為了進(jìn)一步了解和認(rèn)識(shí)CIK細(xì)胞治療乙型肝炎的效果,我國(guó)醫(yī)學(xué)人員對(duì)CIK細(xì)胞的作用機(jī)制、臨床療效和安全性做了深入的探究和臨床試驗(yàn)。用特異性的抗原刺激CIK細(xì)胞可使其加速成熟,縮短反應(yīng)時(shí)間。并且經(jīng)過(guò)臨床人員的觀察,乙肝表面抗原刺激后的CIK細(xì)胞對(duì)健康人和乙肝病毒感染者均有較好的治療效果,其病毒殺傷力、清除率高于單純未經(jīng)致敏的CIK細(xì)胞。有學(xué)者研究利用致敏的CIK細(xì)胞在臨床中成功治愈數(shù)例乙型肝炎患者,CIK細(xì)胞的臨床療效初步得到確認(rèn)[9]。國(guó)內(nèi)代表性研究人員也將致敏后的CIK細(xì)胞與免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用共同治療慢性乙肝患者,據(jù)研究結(jié)果顯示,治療后患者完全應(yīng)答率達(dá)26%,部分應(yīng)答率超過(guò)50%,表明慢性乙肝經(jīng)過(guò)CIK細(xì)胞治療可達(dá)到良好的臨床效果。同時(shí),其他研究學(xué)者也發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞治療慢性乙肝的獨(dú)特之處,有學(xué)者將CIK細(xì)胞通過(guò)輸液的方式輸入人體內(nèi)進(jìn)行治療,療程結(jié)束后,約50%的患者血清學(xué)顯示病毒含量已明顯減少,血液中抗原提呈細(xì)胞的能力增強(qiáng)[10]。在該次實(shí)驗(yàn)中,我院研究人員CIK置于體外環(huán)境中進(jìn)行人工培養(yǎng),目的是獲取高含量的CIK細(xì)胞,以乙肝表面抗原激活CIK,培養(yǎng)后再次注入患者的體內(nèi)。研究人員提供CIK細(xì)胞體外培養(yǎng)的環(huán)境可以保證細(xì)胞在增殖過(guò)程中免受體內(nèi)微環(huán)境的影響,以免造成免疫耐受。研究人員發(fā)現(xiàn),致敏后的CIK細(xì)胞抗病毒能力和殺傷病毒能力均較以往有所提高[11]。治療后,患者應(yīng)答總有效率為76.67%,15例為完全應(yīng)答,31例為部分應(yīng)答; 8例患者機(jī)體內(nèi)監(jiān)測(cè)不到HBV-DNA,轉(zhuǎn)陰率達(dá)到13.33%。慢性乙肝患者HBsAg水平和ALT水平顯著下降。

    CIK中主要效用細(xì)胞是CD3+CD5+6,在血液中的含量極少,因此需在體外進(jìn)行培養(yǎng)。在體外條件下培養(yǎng)1個(gè)月后,細(xì)胞增殖速度發(fā)生巨大變化,增殖速度為原來(lái)的1 000倍,可獲取大量的目的細(xì)胞[12]。同時(shí),CD3+CD8+細(xì)胞含量也發(fā)生變化,由原來(lái)的20%升高至60%~80%。在體外培養(yǎng)和培養(yǎng)后輸入患者體內(nèi)兩種途徑下,患者的效應(yīng)細(xì)胞均明顯增加。本次試驗(yàn)圍繞CIK對(duì)于慢性乙肝性肝硬化的治療進(jìn)行,結(jié)果顯示ALT、ALB、TP、GLO及TBIL指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn),表明患者肝內(nèi)炎性病變好轉(zhuǎn),而與肝臟慢性病變相關(guān)的PLT等指標(biāo)在治療前后則變化不明顯。由于患者在治療前存在個(gè)體差異,因此治療前肝功能水平可對(duì)治療后的肝功能造成一定影響,我院研究人員針對(duì)此類指標(biāo)做了深入性試驗(yàn),結(jié)果顯示大部分患者在治療后好轉(zhuǎn),僅小部分患者在治療后出現(xiàn)病情惡化,表明CIK細(xì)胞治療慢性乙肝性肝硬化的整體療效確切。同時(shí),試驗(yàn)結(jié)果顯示CIK治療后患者并發(fā)癥發(fā)生率不高,且程度較輕,表明安全性較好。

    綜上所述,CIK細(xì)胞治療慢性HBV DNA陽(yáng)性肝硬化療效較好,應(yīng)在臨床推廣。

    參考文獻(xiàn)

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    ·論著·

    (收稿日期:2015-07-14)

    doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.04.033

    【中圖分類號(hào)】R 657.31

    【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

    【文章編號(hào)】1002-7386(2016) 04-0575-03

    作者單位: 055550河北省寧晉縣醫(yī)院

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