基于核磁共振的脾虛濕盛證肝癌患者血漿代謝組學(xué)研究＊

劉雅榮，李晶潔，呂書勤＊ ＊

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 新疆 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 新疆 830000）

基于核磁共振的脾虛濕盛證肝癌患者血漿代謝組學(xué)研究＊

劉雅榮1，李晶潔2，呂書勤2＊ ＊

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 新疆 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 新疆 830000）

目的：本研究旨在了解脾虛濕盛證肝癌患者血漿代謝變化情況，探討脾虛濕盛證肝癌患者體內(nèi)代謝變化機理。方法：對30例脾虛濕盛證肝 癌患者、30例非脾虛濕盛證肝癌患者和30名脾虛濕盛證健康人血漿進行核磁共振氫譜檢測，譜圖積分結(jié)果用正交偏最小二乘判別分析法（OPLS-DA）進行分析。 結(jié)果：與脾虛濕盛證健康人比較，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中多種氨基酸，包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、甘氨酸、丙氨酸等含量明顯下降（P＜0.05），血漿中乳酸、肌酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖、膽堿含量也明顯下降（P＜0.05），但是，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、β-羥丁酸、丙酮、乙酰乙酸以及不飽和脂類等代謝物含量卻升高（P＜0.05）。與非脾虛濕盛證肝癌患者相比較，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、甘氨酸、丙氨酸等多種氨基酸含量明顯偏低（P＜0.05），血漿中肌酸、肌酸酐等 代謝物含量也明顯偏低（P＜0.05），而脾虛濕盛證肝癌患者血漿中乳酸、丙酮、β-葡萄糖、α-葡萄糖、不飽和脂類等代謝物含量升高（P＜0.05）。結(jié)論：脾虛濕盛證肝癌患者脂肪代謝增強，糖代謝紊亂，蛋白質(zhì)合成代謝異常，體內(nèi)多種正常生命代謝的紊亂程度較非脾虛濕盛證肝癌患者嚴(yán)重，其預(yù)后可能比后者差。

肝癌 脾虛濕盛證 代謝組學(xué) 核磁共振

原發(fā)性肝癌是國內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，主要發(fā)生在肝細胞或者肝內(nèi)膽管細胞[1]。中醫(yī)學(xué)中沒有“肝癌”的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬肝積、肥氣、脾積、積聚、癥瘕等病的范疇，臨床癥狀主要以右脅肋部腫硬疼痛、消瘦、食欲不振、乏力，或有黃疸、昏迷等表現(xiàn)[2]。肝癌發(fā)病早期臨床癥狀不典型，待到確診時，大多數(shù)患者病情已發(fā)展到了病程的中晚期，錯過了最佳治療時機。因此，探究其發(fā)病機制，并且早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是關(guān)鍵所在。中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌的診治方面有其優(yōu)勢，但由于肝癌病因病機和臨床表現(xiàn)不同，目前沒有統(tǒng)一的臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上限制了中醫(yī)藥在肝癌治療方面的發(fā)展。因此，為了能更精確地指導(dǎo)臨床辨證，使原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證分型指標(biāo)客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化則顯得尤為必要。

代謝組學(xué)這一概念是在1999年首次由英國科學(xué)家Nicholson教授[3]提出，它是通過系統(tǒng)研究一個細胞、組織或器官的所有代謝組分，來揭示機體在新陳代謝的動態(tài)過程中生命活動代謝本質(zhì)的一門科學(xué)。代謝組學(xué)對潛在生物特異性標(biāo)志物進行全面、實時、系統(tǒng)地輪廓分析[4]和描繪，具有整體性、動態(tài)性以及綜合分析性的特點，而中醫(yī)學(xué)是以整體觀念和辨證論治為特點的理論體系[5]，其思維方式是整體觀、恒動觀、辨證觀，二者不謀而合。本研究旨在利用核磁共振技術(shù)探討脾虛濕盛證肝癌患者的代謝變化及其生物學(xué)基礎(chǔ)，分析發(fā)病機制，揭示證候本質(zhì)，尋找特異性代謝生物標(biāo)志物，為臨床提供更可靠的診斷、治療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

在新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科和肝病科，按入院時間順序隨機收集肝癌脾虛濕盛證、非脾虛濕盛證肝癌患者共60例，從新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院體檢中心隨機抽取30例脾虛濕盛證健康人。原發(fā)性肝癌診斷采用第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議上通過的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[6]確定。中醫(yī)脾虛濕盛證診斷參照國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)證候辨治規(guī)范》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，高等醫(yī)學(xué)院?！吨嗅t(yī)診斷學(xué)》第九版教材[7]有關(guān)內(nèi)容，脾虛濕盛證包括：①大便溏泄；②食欲減退；③食后或下午腹脹、喜按；④面色萎黃；⑤肌瘦無力，以上5項癥狀中具備3項或3項以上便可以確診。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以原發(fā)性肝癌為第一診斷；②中醫(yī)四診資料完整，并由兩位以上主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師進行中醫(yī)辨證分型；③所有納入對象自愿并簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟轉(zhuǎn)移癌病歷、肝臟良性腫瘤或原發(fā)合并其他惡性腫瘤的病歷；②伴有嚴(yán)重心、腦、腎及造血系統(tǒng)等并發(fā)癥的病例；③確診后接受過手術(shù)、放化療及中醫(yī)藥系統(tǒng)治療者；④臨床資料不全或不能合作的患者。

1.2 樣本收集

采集脾虛濕盛證健康人和肝癌患者清晨空腹前臂靜脈血液2 mL，經(jīng)3 000 r·min-1離心10 min，取上層血漿，放入-80℃超低溫冰箱冷凍儲存。

1.3 核磁共振實驗

1.3.1 主要儀器試劑與軟件

-80℃超低溫冰箱（中國海爾公司）；低溫離心機（德國ThermoFisher股份公司）；Inova 600型600 MHz核磁共振波譜儀（美國Varian公司）；重水（Deuterium Oxide，D2O）（北京百靈威科技有限公司）；K2HPO4、NaH2PO4和NaCl（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；Topspin 2.0軟件（德國Bruker公司）；SIMCA-P+11軟件（瑞典Umetries公司）。

1.3.2 核磁共振氫譜的測試

血漿樣本從超低溫冰箱中取出，在4℃下解凍，取200 μL血漿與400 μL含0.9 g的NaCl、0.829 g 的K2HPO4和0.141 g的NaH2PO4磷酸鹽緩沖液（pH=7.4）混合，配制完成后，樣本在室溫下靜置10 min，以10 000 r·min-1速度離心10 min，取550 μL上清液加入5 mm核磁樣品管內(nèi)，并記錄編號。1H-NMR譜的測試均在Inova 600型波譜儀上，脈沖序列選用（Carr-Purcell-Meiboom-Gill，CPMG）序列，氫譜核共振累積掃描64次、采樣數(shù)據(jù)點32 768、譜寬20 ppm、采樣延遲2 s、每次掃描時間均為1.64 s、測試溫度30℃，采用預(yù)飽和方式抑制水峰。為有利于解譜工作，選取部分樣品進行二維核磁譜測試，包括1H-1H同核相關(guān)譜（1H-1H Homonuclear Correlation Spectroscopy，1H-IH COSY）、質(zhì)子全相關(guān)譜（Total Correlation Spectroscopy，TOCSY）和J-分解譜（J-Resolved Spectroscopic，J-RES）等用于氫譜中各種峰的指認。

1.3.3 數(shù)據(jù)處理與分析

血漿1H-NMR譜在Topspin 2.0軟件內(nèi)進行手動基線及相位的調(diào)整，以α-葡萄糖化學(xué)位移δ5.233的質(zhì)子信號為標(biāo)準(zhǔn)進行定標(biāo)，并在δ9-0.5范圍內(nèi)把譜圖以每段δ0.003進行分段、自動積分，再將積分?jǐn)?shù)據(jù)導(dǎo)入Excel表格，刪除δ5.20-4.67段水峰，進行歸一化處理，利用SIMCA-P+11軟件進行OPLS-DA分析。

本研究通過代謝物相關(guān)系數(shù)（r）來確定脾虛濕盛證健康人與脾虛濕盛證肝癌患者、脾虛濕盛證肝癌患者與非脾虛濕盛證肝癌患者的血漿差異性代謝成分，所有r都是通過OPLS-DA法獲得的，檢驗標(biāo)準(zhǔn)為P=0.05。通過皮爾森相關(guān)系數(shù)顯著性差異檢測確定0.355作為代謝物含量變化是否具有顯著性的閾值（n=30），|r|＞0.355代表的是有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的代謝物，|r|值越大表示差異性越大，反之越小。

2 結(jié)果

表1是脾虛濕盛證健康人與脾虛濕盛證肝癌患者血漿主要差異性代謝成分比較，通過1H-NMR譜圖以及COSY、TOCSY、J-分解譜等二維譜對脾虛濕盛證健康人與脾虛濕盛證肝癌患者血漿差異性代謝成分進行信號歸屬，結(jié)果見表1。表中“相關(guān)系數(shù)”欄下正值為脾虛濕盛證肝癌患者血漿中降低的代謝物，負值為脾虛濕盛證肝癌患者血漿中增加的代謝物。與脾虛濕盛證健康人比較，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中多種氨基酸，包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、甘氨酸、丙氨酸等含量明顯下降（P＜0.05），血漿中乳酸、肌酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖、膽堿含量也明顯下降（P＜0.05），但是，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中極低密度脂蛋白膽固醇（Very Low Density Lipoprotein-Cholesterin，VLDL-C）、β-羥丁酸、丙酮、乙酰乙酸以及不飽和脂類等代謝物含量卻增加（P＜0.05）。

表2是脾虛濕盛證肝癌患者與非脾虛濕盛證肝癌患者血漿主要差異性代謝成分比較。從相關(guān)系數(shù)表中可以看出，脾虛濕盛證與非脾虛濕盛證肝癌患者血漿中代謝成分的變化有明顯差異。與非脾虛濕盛證肝癌患者相比較，脾虛濕盛證肝癌患者血漿中亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、甘氨酸、丙氨酸等多種氨基酸含量明顯偏低（P＜0.05），血漿中肌酸、肌酸酐等代謝物含量也明顯偏低（P＜0.05），而脾虛濕盛證肝癌患者血漿中乳酸、丙酮、β-葡萄糖、α-葡萄糖、不飽和脂類等代謝物含量增加（P＜0.05）。

表1 脾虛濕盛證健康人與脾虛濕盛證肝癌患者血漿主要差異性代謝物及相關(guān)系數(shù)

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為肝癌的發(fā)生乃因正氣虧損、邪毒凝結(jié)[8]而成?！吨信K經(jīng)》中載：“積聚癮瘕雜蟲者，皆五臟六腑真氣失而邪氣并，遂乃生焉”。由于先天稟賦不足，或后天失于調(diào)攝，或久病、大病體虛[9]使正氣不足、臟腑氣血虧虛，加之情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)、感受外邪，導(dǎo)致氣、血、濕、熱、瘀、毒互結(jié)而生癌腫。肝為剛臟，喜條達而惡抑郁，若日久情志不暢，肝失疏泄，氣機不利，氣滯血瘀而生腫塊；飲食不節(jié)，損傷脾胃，脾失運化而生痰，痰阻氣機滯，阻塞肝脈形成肝積；外感濕熱之邪，濕熱蘊毒，聚于肝臟，而生癌腫。腫瘤產(chǎn)生后導(dǎo)致正氣不斷耗損，臟腑功能失調(diào)加重，邪愈實，正愈虛，病情進一步發(fā)展[10]。

由于引發(fā)肝癌的病因病機不同，患者所表現(xiàn)出來的臨床癥狀也有一定差異。中醫(yī)學(xué)講求“辨證論治”，辨證分型及對證用藥決定了疾病的傾向性或發(fā)病后證候的轉(zhuǎn)化規(guī)律。肝癌患者不同的中醫(yī)證型會導(dǎo)致機體基礎(chǔ)代謝產(chǎn)生相應(yīng)改變，進而引起小分子代謝物種類或濃度發(fā)生相應(yīng)變化，最終造成肝癌各證型患者之間或肝癌患者與健康人之間代謝譜的差異。近年來代謝組學(xué)廣泛應(yīng)用，郭孜等[11]發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化患者濕熱內(nèi)蘊證和肝腎陰虛證之間存在大量與能量、氨基酸代謝通路有關(guān)的差異性代謝物，而這些代謝物可作為臨床辨證的生物學(xué)標(biāo)志。Sun S.J.等[12]通過對4種肝硬化不同證候患者的尿液代謝物進行分析，發(fā)現(xiàn)它們的內(nèi)源性代謝物有所不同，且在使用扶正化瘀片治療后，不同證候的患者療效不同。開展肝癌脾虛濕盛證肝癌患者血漿代謝組學(xué)的研究，可以為中醫(yī)證候診斷提供量化、客觀化的標(biāo)準(zhǔn)，有效地提高中醫(yī)診療的科學(xué)性。

表2 脾虛濕盛證肝癌患者與非脾虛濕盛證肝癌患者血漿主要差異性代謝物及相關(guān)系數(shù)

本研究發(fā)現(xiàn)，脾虛濕盛證肝癌患者體內(nèi)脂肪代謝增強，糖代謝發(fā)生紊亂。脂肪是由甘油和脂肪酸合成的，脂肪酸在機體氧供不充足的情況下通過β-氧化分解為乙酰輔酶A，進一步氧化分解為酮體，酮體是β-羥丁酸、丙酮、乙酰乙酸的統(tǒng)稱[13]。當(dāng)脂肪的分解代謝增加時，所產(chǎn)生的酮體超過肝外組織利用能力范圍，就會導(dǎo)致酮體在體內(nèi)堆積。脾虛濕盛證肝癌患者血漿中β-羥丁酸、丙酮、乙酰乙酸和脂肪分解產(chǎn)物不飽和脂類、VLDL-C的增加說明患者脂肪代謝增強。另外，脾虛濕盛證肝癌患者體內(nèi)膽堿含量降低，膽堿不僅是細胞膜構(gòu)成成分，具有調(diào)控細胞凋亡[14]的作用，還對脂肪有親和力，可以促進脂肪地代謝。腫瘤在體積增長的過程中需要消耗大量能量，脂肪動員的增強會加大對膽堿的消耗，血漿內(nèi)膽堿含量會降低。

脾虛濕盛證肝癌患者血漿中α-葡萄糖、β-葡萄糖和乳酸等與葡萄糖代謝有關(guān)產(chǎn)物的升高證明機體糖代謝的紊亂。肝臟癌變后，肝細胞對糖代謝酶類活性異常，出現(xiàn)胰島素抵抗[15]，導(dǎo)致葡萄糖的利用受限而出現(xiàn)血漿葡萄糖水平上升。血漿中乳酸含量升高是因為肝癌晚期患者以糖酵解為主要糖代謝方式，葡萄糖在機體供氧不足的情況下分解產(chǎn)生乳酸，大量的乳酸堆積會造成代謝性酸中毒，可能導(dǎo)致預(yù)后不良。

研究還發(fā)現(xiàn)，脾虛濕盛證肝癌患者體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝也出現(xiàn)紊亂，多種氨基酸含量明顯降低，包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、甘氨酸、丙氨酸等。蛋白質(zhì)的合成和代謝的核心是氨基酸，氨基酸經(jīng)縮聚反應(yīng)合成蛋白質(zhì)，而人體內(nèi)的蛋白質(zhì)要先降解為氨基酸，氨基酸再通過氧化分解后才能被人體吸收、利用。脾虛濕盛證肝癌患者體內(nèi)腫瘤在增長過程中，需要消耗必需氨基酸來滿足腫瘤細胞的各種代謝需求[16]。隨著腫瘤細胞攝取氨基酸速度的加快，血漿中包括亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、組氨酸、苯丙氨酸等必需氨基酸含量降低，造成蛋白質(zhì)的合成和代謝發(fā)生異常，使機體長期處于嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)狀態(tài)。另外，谷氨酸參與蛋白質(zhì)的合成，連同谷氨酰胺一起可以調(diào)節(jié)體內(nèi)氨的水平，酪氨酸是甲狀腺激素合成的原料之一，間接影響糖和脂肪代謝。脾虛濕盛證肝癌患者血漿中這些氨基酸含量相比非脾虛濕盛證肝癌患者的下降，提示前者體內(nèi)多種代謝的紊亂程度較后者嚴(yán)重。

4 結(jié)論

從研究結(jié)果中得知，脾虛濕盛證肝癌患者脂肪代謝增強，糖代謝紊亂，蛋白質(zhì)合成代謝異常，體內(nèi)多種正常生命代謝的紊亂程度較非脾虛濕盛證肝癌患者嚴(yán)重，其預(yù)后可能比后者差。本研究為肝癌脾虛濕盛證的臨床辨證提供了新的思路與方法。

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Plasma Metabonomics Analysis of Liver Cancer Patients of Damp Abundance Due to Spleen Asthenia Syndrome Based on Nuclear Magnetic Resonance

Liu Yarong1, Li Jingjie2, Lv Shuqin2
(1. Institute of Traditional Chinese Medicine, Xinjiang Medical University, Xinjiang 830054, China; 2. Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Medical University, Xinjiang 830000, China)

This study aimed to explore plasma metabonomic changes in liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome of Chinese medicine, and to elucidate the metabolic mechanisms in vivo.1H nuclear magnetic resonance (NMR) based metabonomic analysis was performed on plasma samples from 30 liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome, 30 liver cancer patients without the syndrome, and 30 healthy subjects with the syndrome. Spectrogram integral results were analyzed byorthogonal partial least squares discriminant analysis (OPLS-DA). The results showed that compared with healthy subjects, various amino acids mainly including plasma leucine, valine, isoleucine, histidine, phenylalanine, glutamine, glutamic acid, tyrosine, glycine and alanine of liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome were significantly decreased (P ＜ 0.05). Lactic acid, creatine, beta glucose, alpha glucose, choline levels in plasma were also decreased (P ＜ 0.05). However, plasma very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), beta hydroxy butyric acid, acetone, acetyl acetate, unsaturated fatty acid increased in liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome (P ＜ 0.05). Compared with liver cancer patients without damp abundance due to spleen asthenia syndrome, patients with the syndrome presented obvious lower plasma contents of leucine, valine, isoleucine, histidine, phenylalanine, glutamine, glutamic acid, tyrosine, glycine and alanine (P ＜ 0.05); lower level of plasma creatine (P ＜ 0.05); higher contents of lactic acid, acetone, beta glucose, alpha glucose, unsaturated fatty acid, and etc. (P ＜ 0.05). It was concluded that liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome had hypermetabolism of fat, glucose and protein synthesis metabolism disorder. The metabolic disorder was more severe in liver cancer patients with damp abundance due to spleen asthenia syndrome than those without the syndrome. Moreover, their prognosis may be worse than that of non-damp abundance due to spleen asthenia syndrome liver cancer patients.

Liver cancer, damp abundance due to spleen asthenia syndrome, metabonomics, nuclear magnetic resonance

10.11842/wst.2016.02.025

R273

：A

（責(zé)任編輯：朱黎婷 張志華，責(zé)任譯審：朱黎婷 王 晶）

2015-10-23

修回日期：2015-12-08

＊ 國家自然科學(xué)基金委地區(qū)科學(xué)基金項目（81460689）：新疆肝癌脾虛濕盛證的代謝組學(xué)研究，負責(zé)人：呂書勤。

＊＊ 通訊作者：呂書勤，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的防治。