IgG4相關(guān)性眼病研究進(jìn)展

房　旭，張麗瓊，周　媛，劉子睿

?

·文獻(xiàn)綜述·

IgG4相關(guān)性眼病研究進(jìn)展

房旭1，張麗瓊1，周媛2，劉子睿3

Foundation items:Project of Natural Science Foundation of Heilongjiang Province (No.D200949); Science and Technology Research Project of Education Department of Heilongjiang Province (No.11541219); Scientific Research Project of Heilongjiang Provincial Department of Health (No.2007-222); Project Supported by Harbin Science and Technology Bureau (No.2007RFQXS090)

1Department of Ophthalmology, First Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China;2Department of Ophthalmology, The First Hospital of Harbin, Harbin 150010, Heilongjiang Province, China;3Department of Ophthalmology, Harbin Children’s Hospital, Harbin 150010, Heilongjiang Province, China

Correspondence to:Li-Qiong Zhang. Department of Ophthalmology, First Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China. zhanglq600@sina.com

Abstract

?IgG4-related ocular disease, a chronic systemic disease with lgG4, is characterized by elevated serum levels of lgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in lgG4-positive plasma cells in involved ocular adnexa such as lacrimal glands, extraocular muscles, infraorbital nerve and so on. It is often the first symptom of systematic disease. IgG4-related ocular disease has a good response to steroids. In this article we will review relevant literatures of this disorder.

IgG4相關(guān)性眼病是一種與IgG4密切相關(guān)的慢性系統(tǒng)性疾病，是以血清IgG4水平升高及IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)淚腺、眼外肌、眶下神經(jīng)等眼部附屬器為特征，而且經(jīng)常是全身系統(tǒng)性病變的首發(fā)癥狀。糖皮質(zhì)激素對(duì)該病治療有效。本文就近年來IgG4相關(guān)性眼病的病因發(fā)病機(jī)制，臨床表現(xiàn)，診斷及治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

眼疾病；淚腺；眼外??；眶下神經(jīng)；免疫球蛋白G；激素

引用：房旭，張麗瓊，周媛，等.IgG4相關(guān)性眼病研究進(jìn)展.國(guó)際眼科雜志2016;16(9):1665-1667

0引言

IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)是最近幾年被認(rèn)識(shí)的一種系統(tǒng)性疾病，是一種與IgG4淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的慢性系統(tǒng)性疾病。以血清中IgG4水平升高，組織和器官中大量IgG4陽性細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，多灶性纖維化及閉塞性靜脈炎為特征，IgG4-RD可以累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng),常見受累器官包括淚腺、唾液腺、胰腺等，累及的器官由于慢性炎癥及纖維化過程可出現(xiàn)彌漫性腫大[1-2]。當(dāng)IgG4-RD出現(xiàn)眼部癥狀時(shí)，則稱為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4 relative ocular disease,IgG4-ROD)。由于該病最近幾年才提出，到目前沒有大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，對(duì)本病眼部病變認(rèn)識(shí)不足，且IgG4-RD常以眼部癥狀首診于眼科，故誤診誤治比較普遍。因此提高對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)而減少誤診，改善預(yù)后十分重要。為此本文就國(guó)內(nèi)外IgG4-ROD的最新進(jìn)展綜述如下。

1病因及發(fā)病機(jī)制

IgG4-ROD的確切病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚。但是大多數(shù)研究者認(rèn)為該病的發(fā)生發(fā)展是由多種因素導(dǎo)致：(1)遺傳易感性：日本的AIP研究小組發(fā)現(xiàn)，患者中HLA DRB1*0450和DQB1*0401的表達(dá)頻率明顯增加[3]。韓國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，HLA DRB1*0701和DQB1*0202與韓國(guó)AIP患者發(fā)病有關(guān)，同時(shí)在長(zhǎng)時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)AIP患者的復(fù)發(fā)可能與DQB1序列57位點(diǎn)的天冬氨酸被替代有關(guān)[4]。(2)自身免疫因素：文獻(xiàn)報(bào)道，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗乳鐵蛋白抗體和抗碳酸酐酶Ⅱ抗體升高可能與IgG4-RD的發(fā)病有關(guān)，且血清中IgG4水平與抗碳酸酐酶Ⅱ抗體有一定相關(guān)性[5-6]。在IgG4-RD患者中，也發(fā)現(xiàn)了抗纖溶酶原結(jié)合蛋白。(3)過敏因素：有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在IgG4-RD患者中，Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞增高。部分患者有過敏史。(4)IgG4分子的獨(dú)特作用：至于IgG4分子是作為組織破壞性抗體發(fā)病還是由于某種刺激繼發(fā)產(chǎn)生，目前尚不明確，學(xué)者更傾向后者，許多疾病IgG4水平均可升高，因此，IgG4升高不能作為IgG4-RD發(fā)病的主要病因[7]。

2病變特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)及病理學(xué)特征

IgG4相關(guān)性眼病可以累及淚腺和其他的多種眼附屬器組織[8]。根據(jù)發(fā)生的部位不同可以伴有周圍結(jié)構(gòu)受壓的不同癥狀，如突眼、復(fù)視、斜視、視野缺損等，往往沒有炎癥或眶周疼痛的癥狀和體征。IgG4-ROD的患者多伴有全身系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者有過敏性疾病史，如濕疹、支氣管哮喘、過敏性鼻炎等。

IgG4相關(guān)性眼病患者最常見的臨床表現(xiàn)就是雙側(cè)淚腺的無痛性腫大[9]，當(dāng)在臨床上遇到雙側(cè)淚腺腫大的患者時(shí)應(yīng)考慮該病可能性，以避免漏診和誤診的可能性。在1980年代的時(shí)候，一個(gè)叫米庫(kù)利次的研究學(xué)者分析了一病因不清楚的，主要臨床表現(xiàn)為成對(duì)的淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫大的病例。在后來的研究分析中，發(fā)現(xiàn)腫脹的腺體中有淋巴細(xì)胞彌漫性的浸潤(rùn)，故稱此病為米庫(kù)利次病(Mikulicz’s disease，MD)[10]，當(dāng)時(shí)僅認(rèn)為是屬于眼眶疾病，并不認(rèn)為是全身性疾病，目前研究認(rèn)為，米庫(kù)利次病是IgG4相關(guān)性疾病[11-13]。IgG4相關(guān)性眼病患者可以出現(xiàn)多條眼外肌的腫大，而且眼外肌的腫大沒有規(guī)律性，但是現(xiàn)在還沒有IgG4-ROD患者單獨(dú)只有眼外肌腫大的報(bào)道，眼外肌的腫大往往多伴隨其他的眼附屬器病變一起出現(xiàn)，在一部分眼外肌受累及的病例中眼球運(yùn)動(dòng)不受限[14]，但也有眼外肌累及的病例中出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)受限的報(bào)道[15]；到現(xiàn)在為止研究發(fā)現(xiàn)，在IgG4相關(guān)性眼病患者中，最多見的是眶下神經(jīng)的病變[16-17]，而且患者沒有出現(xiàn)眶下神經(jīng)病變的感覺障礙表現(xiàn)，目前也無患者出現(xiàn)感覺障礙的相關(guān)報(bào)道，文獻(xiàn)報(bào)道[18]，在IgG4相關(guān)性眼病患者中，存在眶下神經(jīng)病變的患者都能發(fā)現(xiàn)眼外肌腫大的證據(jù)；患者可能存在視神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)[19]，具體原因現(xiàn)在不清楚，可能與IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和自身免疫反應(yīng)有關(guān)[20]。該病以腫瘤樣增生、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、病變組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、血清IgG4水平升高為特征。

3診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年CDC(centers for disease control)診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]：(1)臨床檢查顯示單一或多個(gè)器官特征性彌漫/局灶性增大或腫塊；(2)血清 IgG4 水平增高(≥1.35g/L)；(3)組織病理學(xué)檢查顯示大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，以及IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)(IgG4 陽性漿細(xì)胞/IgG 陽性漿細(xì)胞>40%，IgG4 陽性漿細(xì)胞>10/高倍視野)。明確診斷：(1)+(2)+(3)；很可能診斷：(1)+(3)；可能診斷：(1)+(2)。并除外其他自身免疫病和惡性腫瘤。若患者以單一器官受累表現(xiàn)為主，不能滿足綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也可根據(jù)臟器特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

然而，對(duì)于IgG4-ROD國(guó)際上尚沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2013年日本研究學(xué)者指出，IgG4-ROD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在受累眼眶組織中IgG4陽性漿細(xì)胞/IgG 陽性漿細(xì)胞>40%或IgG4陽性細(xì)胞>30/高倍視野[22]。2015年時(shí)日本IgG4-ROD研究人員最新提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)眼附屬器受累的證據(jù)；(2)IgG4陽性漿細(xì)胞/IgG 陽性漿細(xì)胞≥40%或IgG4陽性細(xì)胞>50/高倍視野；(3)血清IgG4水平增高(≥1.35g/L)[23]。由于解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，眼部結(jié)構(gòu)受累僅憑物理檢查很難確定，需要借助影像學(xué)檢查加以明確，CT和MRI等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)淚腺?gòu)浡詫?duì)稱性腫大，或者受累組織腫大，包塊浸潤(rùn)，如眼外肌腫大，彌漫性、異質(zhì)性團(tuán)塊包繞，可以同時(shí)伴有其他免疫性疾病。血清學(xué)IgG4升高(≥1.35g/L)是考慮本病最重要的血清學(xué)特征，對(duì)本病有較高的提示意義，但非特異性標(biāo)志、多種疾病均可導(dǎo)致血清IgG4升高，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎、異位性皮炎、哮喘、多中心型Castleman病、天皰瘡、惡性腫瘤及10%胰腺癌患者中亦可見到[24]，故不能將其作為評(píng)估疾病活動(dòng)及療效的唯一生物學(xué)標(biāo)志，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織活檢、影像學(xué)檢查等綜合考慮后進(jìn)行診斷。

4治療

目前，IgG4-RD和IgG4-ROD的治療均沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)IgG4相關(guān)性眼病患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)是敏感的，但是長(zhǎng)期的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)可能會(huì)增多，且在糖皮質(zhì)激素減量階段特別的容易復(fù)發(fā)[25]。

據(jù)一些文獻(xiàn)的報(bào)道，在64例IgG4相關(guān)性疾病以唾液腺、淚腺腫脹為主要臨床表現(xiàn)的患者，有25例以潑尼松的起始劑量10～30mg/d開始，在有多個(gè)器官組織并發(fā)癥的13例患者中以起始劑量為40～60mg/d開始治療，另有因癥狀輕或因拒絕激素治療而未進(jìn)行激素治療的26例患者。經(jīng)過一段時(shí)間的激素治療后，患者臨床癥狀和體征都有了顯著的改觀，淚腺腫脹也會(huì)明顯地減輕許多。由于過早的糖皮質(zhì)激素減量或不能長(zhǎng)期維持糖皮質(zhì)激素治療而復(fù)發(fā)的有15例[14]。

現(xiàn)在盡管糖皮質(zhì)激素治療可明顯減輕大多數(shù)IgG4-ROD患者的臨床癥狀，但是仍有一部分患者對(duì)激素治療反應(yīng)不敏感或存在激素減量期間復(fù)發(fā)或?qū)に夭荒褪芮闆r出現(xiàn)，后來免疫抑制劑和利妥昔單抗逐漸陸續(xù)被科研人員報(bào)道發(fā)現(xiàn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于IgG4相關(guān)性眼病患者，免疫抑制劑和利妥昔單抗有利于持續(xù)減輕患者癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)[26]，而且研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可以明顯降低血清IgG4的水平，但是不降低其他IgG亞型水平。關(guān)于IgG4-ROD的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，仍需進(jìn)一步研究統(tǒng)一規(guī)范。

5結(jié)論

IgG4-ROD是最近才被大家認(rèn)識(shí)的免疫性疾病，特征是以血清IgG4水平升高及IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)淚腺、眼外肌等眼部附屬器。IgG4-ROD患者最常見的臨床表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺的無痛性腫大，并且往往伴有眶下神經(jīng)增粗或眼外肌腫大等其他眼附屬器病變一同出現(xiàn)?，F(xiàn)在病因和發(fā)病機(jī)制不明，缺乏大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，目前，國(guó)際缺乏對(duì)該病的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此目前診斷仍有困難，臨床上易漏診和誤診。而且沒有規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)，亟待經(jīng)大型研究后，獲得對(duì)此病的診斷和臨床治療指南，使患者及時(shí)得到規(guī)范診治，使病情得以控制，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

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Research progress of IgG4-related ocular disease

Xu Fang1, Li-Qiong Zhang1, Yuan Zhou2, Zi-Rui Liu3

2016-04-21Accepted：2016-08-02

?eye disease; lacrimal glands; extraocular muscles; infraorbital nerve; immunoglobulin G; steroids

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.D200949)；黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(No. 11541219)；黑龍江省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(No.2007-222)；哈爾濱市科技局資助項(xiàng)目(No.2007RFQXS090)

1(150000)中國(guó)黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科；2(150010)中國(guó)黑龍江省哈爾濱市第一醫(yī)院眼科；3(150010)中國(guó)黑龍江省哈爾濱市兒童醫(yī)院眼科

房旭，碩士研究生，研究方向：神經(jīng)眼科。

張麗瓊，畢業(yè)于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，博士，副教授，副主任，研究方向：神經(jīng)眼科、青光眼.zhanglq600@sina.com

2016-04-21

2016-08-02

Fang X, Zhang LQ, Zhou Y,etal. Research progress of IgG4-related ocular disease.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(9):1665-1667

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.9.16