惡性梗阻性黃疸合并膽系感染研究現(xiàn)狀和進展

胡逸群　燕善軍

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(233000)

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惡性梗阻性黃疸合并膽系感染研究現(xiàn)狀和進展

胡逸群*燕善軍#

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(233000)

摘要膽系感染是惡性梗阻性黃疸(MOJ)最常見的嚴重并發(fā)癥，死亡率相當高。MOJ患者的膽汁細菌感染與多種臨床因素有關，治療手段包括外科手術(shù)、ERCP、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(PTCD)。膽汁細菌培養(yǎng)結(jié)合藥敏試驗對合理選擇抗菌藥物具有重要意義。本文對MOJ合并膽系感染的相關因素及其治療現(xiàn)狀以及膽汁細菌檢出情況和藥敏情況進行綜述，以期為該病臨床指標的確定以及指導抗菌藥物的選擇提供參考。

關鍵詞惡性梗阻性黃疸；膽道；細菌感染；抗菌藥

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice, MOJ)系指因各種惡性腫瘤導致左右肝管主干、肝總管、膽總管壓迫或侵犯，引發(fā)膽管狹窄，最終引起肝功能損害、膽汁淤積的一系列癥狀，屬臨床難治性疾病之一，引起MOJ的惡性腫瘤主要包括膽管癌、胰腺癌、肝癌、十二指腸壺腹癌、膽囊癌以及各種轉(zhuǎn)移性癌。膽系感染是MOJ最常見的嚴重并發(fā)癥，經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(PTCD)膽汁細菌培養(yǎng)陽性率高達40%～60%，臨床感染率則在20%以上，且有很高的死亡率[1-4]。但目前國內(nèi)外均只有良性梗阻性黃疸合并膽系感染的系統(tǒng)性臨床指南，而尚無針對MOJ合并膽系感染的診治指南。本文對MOJ合并膽系感染的相關因素及其治療現(xiàn)狀以及膽汁細菌檢出情況和藥敏情況進行綜述，以期為該病臨床指標的確定以及指導抗菌藥物的選擇提供參考。

一、MOJ合并膽系感染相關因素分析

MOJ如診治不及時，患者常因腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移或病情迅速惡化所致的多器官功能障礙綜合征(MODS)而喪失最終生存機會。MOJ及其合并膽汁細菌感染與多種臨床因素有關，主要包括繼發(fā)性感染、CRP、肝功能、膽紅素、凝血功能、免疫功能、CA19-9、梗阻部位、就診時間等。①繼發(fā)性感染：外周血白細胞計數(shù)升高是MOJ繼發(fā)性感染的重要臨床指標之一，多數(shù)患者伴有白細胞升高，嚴重者可發(fā)生膿毒血癥[5]，表現(xiàn)為高熱癥狀。②CRP：CRP是感染的炎癥指標之一，MOJ合并膽系感染可產(chǎn)生大量促炎細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)，刺激肝臟合成更多CRP，因此CRP在一定程度上可反映病情嚴重程度[6]。③肝功能：MOJ患者的膽色素以及膽汁酸的細胞毒作用可抑制肝細胞生長因子表達，引起肝細胞再生障礙，主要表現(xiàn)為ALP、GGT、AST水平改變。ALP由肝細胞產(chǎn)生, 在腫瘤細胞中活性較高；GGT主要存在于肝細胞和膽管上皮細胞中，膽道梗阻導致肝內(nèi)膽管、肝總管、膽總管壓力增高，引起肝細胞腫脹并產(chǎn)生大量GGT，同時腫瘤細胞亦可合成GGT，所以多數(shù)MOJ患者GGT呈中度及以上水平升高[7]。此外，AST水平與肝細胞損害密切相關，MOJ患者肝細胞變性、壞死嚴重，AST水平相應增高。④膽紅素：多數(shù)研究顯示膽紅素水平與MOJ患者膽汁細菌生長有呈正比的趨勢，血清總膽紅素>342 μmol/L為重度梗阻性黃疸，此類MOJ患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率顯著增高[8]。⑤凝血功能：研究發(fā)現(xiàn)梗阻性黃疸時血管內(nèi)皮受損，血小板黏附能力、代償性抗凝能力、機體凝血活性等異常可導致凝血功能障礙[9]，在臨床指標上主要表現(xiàn)為凝血酶原時間延長。⑥免疫功能：與體液免疫相比，MOJ患者細胞免疫功能降低和受抑更為明顯，主要表現(xiàn)為外周血CD3+、CD4+T細胞活性下降，同時存在CD4/CD8比例失衡[10]。MOJ患者膽紅素和內(nèi)毒素進入體循環(huán)引起的高膽紅素血癥和內(nèi)毒素血癥易誘發(fā)膽系感染以及膿毒血癥[11]，導致患者免疫力低下，進而使膽系感染反復發(fā)生。MOJ合并化膿性膽管炎時，感染將進一步加重[3]。⑦CA19-9：研究表明血清CA19-9對胰腺癌、膽管癌、膽囊癌的診斷價值較高[12]，以200 U/mL 為臨界值，CA19-9鑒別MOJ與良性梗阻性黃疸的敏感性和特異性分別為61%和95%[13]；患者經(jīng)成功膽管引流后，如血清CA19-9水平仍保持不變或>90 U/mL，則MOJ的可能性極高[14]。⑧梗阻部位：關于MOJ患者梗阻部位與膽系感染之間的關系，目前研究結(jié)論各異，分別有學者認為中低位梗阻[15]和高位梗阻(肝門部梗阻)[3]為并發(fā)膽系感染的危險因素。⑨就診時間：一般情況下，MOJ患者發(fā)生梗阻時腫瘤已進入晚期，已失去早期手術(shù)切除的機會而只能接受姑息性治療，如不能及時解除梗阻，患者常因膽系感染和進行性膽管梗阻引起的全身性炎癥反應綜合征(SIRS)和MODS而死亡[16]。膽汁細菌培養(yǎng)陽性率與MOJ疾病嚴重程度的相關性尚需進一步分析、研究。MOJ患者一旦出現(xiàn)上述相關因素，應及時就診。

二、MOJ的臨床治療現(xiàn)狀

對于MOJ的治療，首先應及時解除梗阻，臨床上基本的治療手段包括外科手術(shù)、ERCP、PTCD[17]。手術(shù)引流迄今仍為MOJ姑息性引流的首選，可分為外引流術(shù)和內(nèi)引流術(shù)。臨床醫(yī)師應根據(jù)患者實際情況選擇不同治療方案，在患者能耐受的前提下，盡量選擇外科根治性手術(shù)治療；如患者一般情況較差、不能耐受外科手術(shù)，可考慮保守治療或?qū)嵤┕孟⑿允中g(shù)，近年來ERCP、PTCD以及經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架置入術(shù)不斷發(fā)展，對此類患者尤為適用。然而目前現(xiàn)狀是MOJ患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病程多數(shù)已進入中晚期，失去了最佳外科手術(shù)時機，未行外科手術(shù)治療的患者生存期極短，平均僅為3個月。因此MOJ一經(jīng)診斷，80%的患者只能采取姑息性治療，小部分患者即使接受根治性手術(shù)治療，5年生存率亦僅為10%左右[18]。近年來醫(yī)學界提出了提高晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的概念，倡導帶瘤生存，選擇合適的姑息性引流方式并進行綜合抗腫瘤治療(主要包括放療和化療)可有效提高MOJ患者的生存率。相信未來對于MOJ將出現(xiàn)更為有效的治療手段[19]。

三、MOJ膽汁細菌檢出情況

正常情況下膽道系統(tǒng)是無菌的，不會出現(xiàn)感染癥狀，但在膽道梗阻時，由于機體免疫系統(tǒng)功能下降，腸道細菌可逆行進入膽管，即所謂的細菌易位，在膽汁中繼續(xù)滋生，同時細菌和內(nèi)毒素還可經(jīng)血路進入膽道系統(tǒng)，造成膽道系統(tǒng)以及全身感染[20]。目前，膽汁細菌培養(yǎng)結(jié)果是診斷膽系感染以及指導抗菌藥物選擇的“金標準”[16]。MOJ患者的膽系感染易反復發(fā)作，一旦合并感染，患者死亡率將較無感染者和良性病變明顯增高[21]。在來自不同地區(qū)的報道中，由于耐藥細菌譜隨時代變遷、抗菌藥物使用不當以及樣本量、膽汁采集和培養(yǎng)技術(shù)等方面的差異，MOJ患者膽汁細菌培養(yǎng)陽性率以及細菌種類的差異相當大，個別研究報道的陽性率甚至高達86.2%[22]。一般而言，膽汁細菌培養(yǎng)的病原菌主要分為三類：革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌。革蘭陰性菌主要包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、不動桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、阪崎腸桿菌等；革蘭陽性菌包括糞腸球菌、葡萄球菌屬、鏈球菌屬等；真菌包括酵母樣真菌、無名假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌等[1-3，5,15,22-24]。研究數(shù)據(jù)表明近年真菌感染率明顯上升，革蘭陽性菌感染率有超越革蘭陰性菌的趨勢，尤其是革蘭陽性球菌；同一標本中可有多種細菌共存[1-3]。MOJ膽汁細菌培養(yǎng)的上述特征與經(jīng)典膽系感染細菌分布以大腸桿菌為主完全不同。

四、MOJ膽汁細菌藥敏情況

MOJ合并膽系感染抗菌藥物的選擇可參考良性梗阻性黃疸合并膽系感染的相關指南[25]或相關臨床研究，膽汁細菌培養(yǎng)結(jié)合藥敏試驗對合理選擇抗菌藥物具有重要意義。一般梗阻性黃疸中革蘭陰性菌敏感抗菌藥物前10位依次是亞胺培南、阿米卡星、奈替米星、美羅培南、妥布霉素、慶大霉素(高濃度)、頭孢西丁、復方新諾明、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星；革蘭陰性菌敏感抗菌藥物前10位依次是萬古霉素、替考拉寧、氨芐西林、青霉素、阿米卡星、鏈霉素(高濃度)、美羅培南、呋喃妥因、氯霉素、四環(huán)素[15]。尚有研究推薦左氧氟沙星和抗厭氧藥物[23]。然而以良性梗阻性病變的治療方式指導MOJ的治療效果欠佳，MOJ重癥感染患者革蘭陽性菌檢出率較高，藥敏試驗結(jié)果亦與良性梗阻有所不同。有研究[2]表明MOJ合并膽系感染的主要革蘭陰性菌對哌拉西林/舒巴坦鈉、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、美羅培南和亞胺培南的敏感性為100%，主要革蘭陽性菌則對氨芐西林/舒巴坦鈉、莫西沙星、替考拉寧、亞胺培南高度敏感，真菌對酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑高度敏感。

五、結(jié)語

綜上所述，對于MOJ的診斷，患者應先行B超、CT、MRCP[26]、ERCP檢查，確診則仍依賴于病理檢查。盡管有文獻報道膽道疾病患者細菌血培養(yǎng)與膽汁培養(yǎng)結(jié)果一致性高，但血培養(yǎng)陽性率明顯低于膽汁培養(yǎng)。鑒于MOJ臨床治療的特殊性，不論是ERCP、PTCD還是外科手術(shù)治療，均存在操作性感染，因此治療前后均應使用抗菌藥物。動態(tài)監(jiān)測膽汁中致病菌的藥物敏感性并以之指導臨床用藥是控制膽系感染的有效手段。由于現(xiàn)有研究樣本量較小且缺乏高質(zhì)量研究，雖然越來越多的專家認為應行膽汁培養(yǎng)/血培養(yǎng)以指導MOJ抗感染治療方案的制定，并強調(diào)了藥敏試驗的重要性，但目前在循證醫(yī)學的指導下，仍未見系統(tǒng)的治療MOJ合并膽系感染的抗菌藥物應用標準，相關臨床指南的制訂將是今后工作的方向。

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(2015-06-13收稿；2015-08-14修回)

Current Status and Progress of Malignant Obstructive Jaundice with Biliary Tract Infection

HUYiqun,YANShanjun.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu,AnhuiProvince(233000)

Correspondence to: YAN Shanjun, Email: yansj2006@163.com

AbstractBiliary tract infection is the most commonly seen severe complication of malignant obstructive jaundice (MOJ) with a high mortality rate. Bile bacterial infection in MOJ patients is related with a variety of clinical factors and the therapeutic approaches including surgical operation, ERCP and percutaneous transhepatic cholangial drainage (PTCD). Bile bacterial culture combined with drug sensitivity test is of great importance for selection of optimal antibacterial agents. In this article, the related factors, current status of therapeutics, biliary bacterial spectrum and drug sensitivity in MOJ with biliary tract infection were reviewed for defining the clinical indicators and guiding the use of antibacterial agents.

Key wordsMalignant Obstructive Jaundice;Biliary Tract;Bacterial Infections;Anti-Bacterial Agents

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.010

*Email: huyiqun110@126.com

#本文通信作者，Email: yansj2006@163.com