Barrett食管的病理及內(nèi)鏡下的診治新進(jìn)展

黃德旺 綜述 黃娟秀 審校

(廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科，梧州市 543002)

Barrett食管的病理及內(nèi)鏡下的診治新進(jìn)展

黃德旺 綜述 黃娟秀 審校*

(廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科，梧州市 543002)

Barrett食管是公認(rèn)的食管腺癌癌前病變。近年來(lái)，Barrett食管得到臨床的普遍關(guān)注，但對(duì)Barrett食管的定義、診斷、治療等仍存在諸多爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)、外均對(duì)Barrett食管的診治指南有所更新，并隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的快速發(fā)展與普及，使Barrett食管的診治更科學(xué)，而內(nèi)鏡下治療已成為其首選、安全、有效的方法。本文就Barrett食管最新診治指南及內(nèi)鏡下診治技術(shù)等方面的新進(jìn)展作一系統(tǒng)綜述，旨在提高Barrett食管的診治水平。

Barrett食管；內(nèi)鏡；診治；進(jìn)展

Barrett食管是公認(rèn)的食管腺癌癌前病變。近年來(lái)，Barrett食管得到臨床的普遍關(guān)注，但對(duì)Barrett食管的定義、診斷、治療等仍存在諸多爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)、外均對(duì)Barrett食管的診治指南有所更新，并隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的快速發(fā)展與普及，使Barrett食管的診治更科學(xué)，而內(nèi)鏡下治療已成為其首選、安全、有效的方法。

1 定 義

我國(guó)最近對(duì)Barrett食管(BE)的定義：食管下段復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象，可伴有或不伴有腸化生，伴有腸化生者易演變至食管腺癌[1]，對(duì)有無(wú)腸化生及病變長(zhǎng)度不作要求。英國(guó)指南[2]強(qiáng)調(diào)病變長(zhǎng)度需大于或等于1 cm；美國(guó)指南[3]則強(qiáng)調(diào)必需伴有腸化生。由于各國(guó)對(duì)BE的定義尚未統(tǒng)一，對(duì)診斷與治療尚存在爭(zhēng)議，我們需進(jìn)一步探討其診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案、監(jiān)測(cè)及隨訪對(duì)象，以利于對(duì)食管腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高患者的生存期。

2 診 斷

BE的診斷一直以四象限活組織檢查法加病理組織學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)[4]。當(dāng)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下段胃食管連接處(GEJ)近端有橘紅色的柱狀上皮覆蓋時(shí)，經(jīng)四象限活組織檢查法及病理組織檢查證實(shí)有柱狀上皮存在時(shí)即可診斷為BE。黃勤認(rèn)為[5]此化生柱狀上皮中含真杯狀細(xì)胞才能診為BE。但在胃鏡檢查中如何界定GEJ線、鱗-柱狀上皮交界處(SCJ)及做到準(zhǔn)確的、標(biāo)準(zhǔn)的定位病灶活檢是提高診斷技術(shù)的關(guān)鍵。

2.1 內(nèi)鏡下診斷

2.1.1 GEJ GEJ為管狀食管與囊狀胃的交界，其鏡下定位的標(biāo)志為食管下端縱行柵欄樣血管末梢處或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。歐美國(guó)家大多依照胃黏膜皺襞近側(cè)緣作為GEJ的標(biāo)志點(diǎn)，日本學(xué)者提出食管下端縱行柵欄樣血管的末梢更可靠[6]。

2.2.2 SCJ 食管遠(yuǎn)端灰紅色鱗狀上皮在GEJ移行為橘紅色柱狀上皮，在鱗-柱狀上皮交界處構(gòu)成齒狀Z線，即為SCJ。

2.2.3 內(nèi)鏡下表現(xiàn) 正常情況下中國(guó)90%以上健康成人GEJ與SCJ是在同一水平，可作為內(nèi)鏡和組織學(xué)的胃食管交界線的證據(jù)[7]。BE病灶，其內(nèi)鏡下形態(tài)類型可分為全周型、舌型、島型；按病變長(zhǎng)度可分為長(zhǎng)段、短段。為便于精確診斷，推薦采用布拉格C & M分類法[6]。普通內(nèi)鏡下食管鱗狀上皮黏膜表現(xiàn)為灰紅色，柱狀上皮表現(xiàn)為橘紅色，SCJ線多數(shù)較易區(qū)分，但若局部存在炎癥、血管變異等則有時(shí)難以準(zhǔn)確判斷，GEJ線亦受多種因素影響。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷改進(jìn)、發(fā)展，近年色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、窄帶光譜成像內(nèi)鏡(NBI)、激光共聚焦內(nèi)鏡等已應(yīng)用于BE的診斷，這些技術(shù)能清晰顯示黏膜的微細(xì)結(jié)構(gòu)，有助于更準(zhǔn)確定位，并指導(dǎo)活檢，提高陽(yáng)性率[1]。

NBI技術(shù)可清晰顯示淺表毛細(xì)血管及黏膜結(jié)構(gòu)形態(tài)。在NBI模式下表淺的血管呈棕褐色，而較深的血管呈綠色，腸化生通常表現(xiàn)為絨毛狀、腦回狀的腺管開(kāi)口形態(tài)伴規(guī)則的微血管結(jié)構(gòu)或毛細(xì)血管分布規(guī)則的扁平病灶。許俊報(bào)道[8]在該病灶處活檢病理診斷BE符合率達(dá)69.8%。劉慧等[9]用NBI-ME(放大內(nèi)鏡)對(duì)BE黏膜腺管開(kāi)口形態(tài)觀察，Ⅳ、Ⅴ型(采用Goda分型)黏膜病灶腸化生檢出準(zhǔn)確度為93%，敏感度為83.3%，特異度為80.0%，并可初步預(yù)測(cè)是否出現(xiàn)早期癌變。鄒百倉(cāng)等[10]應(yīng)用高清染色(EPK-i)內(nèi)鏡檢查，BE檢出率、病理診斷符合率亦明顯高于普通內(nèi)鏡組。丁佳等[11]研究認(rèn)為乙酸染色靶向活檢較四象限活檢更易檢出BE伴腸上皮化生和異型增生。

2.2 病理學(xué)診斷 在“內(nèi)鏡下可疑BE”病灶處采取四象限活檢法[6]，取得的組織標(biāo)本應(yīng)先確定標(biāo)本的組織學(xué)成分和腺體類型，區(qū)分組織來(lái)源于食管遠(yuǎn)端還是胃近端，經(jīng)至少兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師證實(shí)有柱狀細(xì)胞存在即可診斷為BE，可伴有或不伴有腸化生[12]。美國(guó)指南強(qiáng)調(diào)須有腸化生，而有學(xué)者[5，13]強(qiáng)調(diào)須含有真杯狀細(xì)胞。組織學(xué)分型可分為胃底型、賁門型及腸化生型；異型增生又分為輕度、重度，判斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠組織結(jié)構(gòu)各細(xì)胞形態(tài)的異型性。

對(duì)于相對(duì)較難判斷的腸化生細(xì)胞，國(guó)內(nèi)指南[1]建議行HID/AB(高鐵二胺/阿辛藍(lán))黏液染色、Cdx2和Muc2免疫組化染色有助于識(shí)別。英國(guó)指南[2]表明行p53免疫組化檢查可提高診斷的準(zhǔn)確性，可作為臨床診斷的常規(guī)項(xiàng)目。但目前多數(shù)免疫生化標(biāo)記物仍處于實(shí)驗(yàn)階段，不能作為病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡下治療是BE伴有高度異型增生(HGD)和癌局限于黏膜層患者的首選方式[2，14]，可使90%的輕度異型增生獲得鱗狀上皮逆轉(zhuǎn)，70%～80%高度異型增生可在內(nèi)鏡下成功治療。不伴異型增生、輕度異型增生的Barrett食管患者建議其接受定期內(nèi)鏡隨訪，隨病情進(jìn)展決定是否行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療Barrett食管的主要原理是通過(guò)各種方式去除Barrett食管的腸化生上皮，并誘導(dǎo)鱗狀上皮再生。目前根除BE的內(nèi)鏡技術(shù)有射頻消融(RFA)、光動(dòng)力療法(PDT)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、激光治療術(shù)、氬離子凝固術(shù)(APC)、冷凍療法和熱能療法，最常用的是RFA、EMR或兩者聯(lián)用[6]。

3.1 射頻消融 RFA采用高頻射頻波使組織中離子震動(dòng)、摩擦生熱，并傳導(dǎo)至鄰近組織，使病灶局部產(chǎn)生高溫，破壞異常的柱狀上皮，并允許周圍正常的鱗狀細(xì)胞上皮向病灶中心生長(zhǎng)。腫瘤組織經(jīng)過(guò)射頻消融治療后發(fā)生細(xì)胞凝固壞死，形成不可逆性毀損灶，原來(lái)位置上正常的組織可以再生修復(fù)。目前RFA已廣泛應(yīng)用于HGD-BE和早期食管腺癌的治療[15]。Shabeen等[16]一項(xiàng)多中心研究對(duì)127例不典型增生患者，按2 ∶1隨機(jī)分配到射頻消融組和假手術(shù)組，結(jié)果消融組90.5%患者完全消除了不典型增生，而對(duì)照組只有22.7%；在HGD患者中消融組有81.0%完全消除，而對(duì)照組只有19.0%；消融組77.4%的患者完全消除了腸上皮化生，而對(duì)照組只有2.3%。Phoa等[17]對(duì)于Barrett食管合并高度異型增生和(或)早期癌癥患者在接受RFA治療后進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，結(jié)果90%的患者維持疾病緩解。范曉飛等[18]研究表明RFA可安全、有效地治療不伴或伴有異型增生的BE并克服其他消融術(shù)的諸多不足。食管狹窄是常見(jiàn)并發(fā)癥，但發(fā)生率低。

3.2 內(nèi)鏡下病變切除術(shù)(EMR) 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(EMR)是一種安全有效的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療新技術(shù)，其原理是基于黏膜下層與肌層胚胎起源不同，具有聯(lián)系松散、容易分離的特點(diǎn)，從而達(dá)到切除黏膜、保留肌層的目的。優(yōu)點(diǎn)是可完整切除較大病灶、提供完整病理診斷材料及預(yù)防復(fù)發(fā)等。ESD適合大面積病灶(>2 cm)的剝離，可降低術(shù)后病灶殘留率和復(fù)發(fā)率。EMR較ESD安全、易操作，臨床易推廣。目前常用的切除方式有：注射切除、透明帽切除、套切切除等。王昌雄等[19]報(bào)道應(yīng)用透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療BE 14例，均一次性完成，無(wú)出血、穿孔、狹窄等并發(fā)癥，13例術(shù)后6個(gè)月接受復(fù)查，無(wú)復(fù)發(fā)。Pech等[20]在一項(xiàng)包括349例Barrett食管患者的大樣本研究中，對(duì)279例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，其中6l例患者伴有高度異型增生，平均隨訪63.3個(gè)月，完全切除率達(dá)96.6%，而需要外科再次手術(shù)切除的患者僅占3.7%。Pouw等[21]研究表明，早期食管腺癌如聯(lián)合EMR+RFA治療比單用RFA治療效果更加顯著，病變根除率分別為95.0%和88.0%，平均隨訪22個(gè)月后，未出現(xiàn)異型增生復(fù)發(fā)。

3.3 光動(dòng)力療法(PDT) PDT的主要原理是將特定的光敏物質(zhì)注入體內(nèi)，光敏物質(zhì)選擇性地滯留于病變組織內(nèi)，在受到特定波長(zhǎng)的光線照射后，啟動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)，達(dá)到選擇性消滅異型細(xì)胞或癌細(xì)胞的目的。經(jīng)過(guò)多年臨床研究觀察，PDT已被證實(shí)是治療BE較為有效、安全的方法[22]。Overholt等[23]對(duì)208例HGD-BE患者進(jìn)行PDT治療后，隨訪5年，結(jié)果治愈率為77.0%，只有15.0%的患者進(jìn)展為食管腺癌。Foroulis等[24]對(duì)31例重度不典型增生和黏膜內(nèi)腺癌進(jìn)行PDT治療，平均隨訪14個(gè)月，有效率為80.95%。目前 RFA 和 PDT 并無(wú)嚴(yán)格的對(duì)照研究，但似乎 RFA較 PDT 更有效且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，PDT治療后殘留腸化生的發(fā)生率高于RFA，殘留的腸化生可能會(huì)發(fā)生癌變[25]。

3.4 冷凍療法 冷凍療法是通過(guò)內(nèi)鏡傳輸特殊制冷劑(液氮或二氧化碳)噴灑于病變部位，使病變部位產(chǎn)生超低溫，導(dǎo)致組織變性、壞死、脫落。2007年12月美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)冷凍療法用于BE及其合并HGD的治療，被認(rèn)為是安全、易接受的治療手段。Shaheen等[26]對(duì)98例HGD患者進(jìn)行333次治療，平均隨訪時(shí)間10.5個(gè)月，60例完成治療的患者中，58例(96.7%)患者完全消除了Barrett食管伴HGD，52例(86.7%)患者完全消除了頑固性非不增生性的腸化生。34例(56.7%)患者完全消除了腸化生，2例(3.3%)患者發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮下的Barrett食管。薛寒冰等[27]對(duì)20例BE通過(guò)1～3次冷凍消融治療，隨訪6個(gè)月BE黏膜總的組織逆轉(zhuǎn)率為85%。冷凍療法可以作為EMR、PDT和RFA治療失敗后的補(bǔ)救措施。有研究表明[26]，冷凍治療可以作為一種輔助RFA治療的工具，尤其適合于那些RFA設(shè)備到達(dá)不了的食管遠(yuǎn)端病灶和裂孔疝患者。但也有學(xué)者[21]認(rèn)為目前的文獻(xiàn)資料尚不足以評(píng)估冷凍治療的價(jià)值，因此異型增生或具有發(fā)展為高度異型增生和癌變危險(xiǎn)因素的BE患者不推薦使用冷凍療法。

4 小 結(jié)

BE自1950年首次描述之后出現(xiàn)了眾多的定義，給BE的診斷、治療和研究結(jié)果的比對(duì)帶來(lái)不少困難。隨著多國(guó)指南的不斷更新及內(nèi)鏡下診治技術(shù)的不斷發(fā)展及普及，使臨床醫(yī)師對(duì)BE的定義、診斷、治療及監(jiān)測(cè)隨訪更科學(xué)，避免過(guò)度診治或錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。目前診斷BE仍主要是依據(jù)鏡下表現(xiàn)及病理組織學(xué)結(jié)果。內(nèi)鏡下治療仍是重度異型增生BE或早期食管腺癌首選、安全、有效的方法，必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).Barrett食管診治共識(shí)(修訂版2011年6月重慶)[J].胃腸病學(xué),2011,16(8):485-486.

[2] Fitzgerald RC,di Pietro M,Ragunath K,et al.British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus[J].Gut,2014,63(1):7-42.

[3] American Gastroenterological Association,Spechler SJ,Sharma P,et al.American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett’s esophagus[J].Gastroenterology,2011,140(3):1084-1091.

[4] 張 軍,馮 誠(chéng).Barrett食管研治百年變遷史[J].中華消化雜志,2015,35(1):2-4.

[5] 黃勤.Barrett食管的定義、爭(zhēng)議和診斷陷阱[J].中華病理學(xué)雜志,2014,43(9):581-582.

[6] 年媛媛,張 軍.Barrett食管診斷和治療新進(jìn)展—美國(guó)、英國(guó)和中國(guó)新指南比較[J].胃腸病學(xué),2014,19(8):449-453.

[7] Huang Q. Definition of the esophagogastric injunction:a critical mini review[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(3):384-389.

[8] 許 俊.NBI在Barrett食管中的診斷價(jià)值[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(18):3106-3018.

[9] 劉 慧,劉輝琦.內(nèi)鏡下窄帶成像技術(shù)在診斷Barrett食管中的應(yīng)用[J].臨床薈萃,2012,27(2):149-150.

[10]鄒百倉(cāng),董 蕾,陳芬榮,等.高清染色內(nèi)鏡對(duì)Barrett食管的診斷價(jià)值[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,34(5):628-631.

[11]丁 佳,周 磊,孫一駿,等.乙酸染色靶向活檢診斷Barrett食管腸上皮化生和異型增生的自身對(duì)照研究[J].胃腸病學(xué),2015,20(3):147-150.

[12]王 琳,王魯平.Barrett食管黏膜活檢病理診斷的進(jìn)展[J].中華病理學(xué)雜志,2010,39(7):497-500.

[13]Westerhoff M,Hovan L,Lee C,et al.Effects of dropping the requirement for goblet cells from the diagnosis of Barrett’s esophagus[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(11):1232-1236.

[14]曹 唐,陳道榮.Barrett食管的內(nèi)鏡治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(18):3376-3378.

[15]陳龍平,王 雯.Barrett食管及早期食管腺癌內(nèi)鏡治療的發(fā)展[J].臨床消化病雜志.2014,26(1):56-59.

[16]Shabeen NJ,Shama P,Overholt BF,et al.Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia [J].N Engl J Med,2009,360(22)：2277-2288.

[17]Phoa KN,Pouw RE,van Vilsteren FG,et al.Remission of Barrett's esophagus with early neoplasia 5 years after radiofrequency ablation with endoscopic resection:a Netherlands cohort study[J].Gastroentrology,2013,145(1):96-104.

[18]范曉飛,戈之錚.射頻消融術(shù)在 Barrett食管治療中的應(yīng)用研究[J].胃腸病學(xué),2012,17(9):573-576.

[19]王昌雄,周平紅,黎紅光,等.透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療Barrett食管[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(9):694.

[20]Pech O,Behrens A,May A,et al. Long-term results and risk factor analysis for recurrence after curative endoscopic therapy in 349 patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal adenocarcinoma in Barrett′s oesophagus [J].Gut,2008,57(9):1200-1206.

[21]Pouw RE, Wirths K,Eisendrath P,et al.Efficacy of radiofrequency ablation combined with endoscopic resection for barrett′s esophagus with early neoplasia[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(1):23-29.

[22]于 凡,馬洪喜,徐 紅.光動(dòng)力療法在老年人Barrett食管的應(yīng)用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(5):1103-1107.

[23]Overholt BF,Wang KK,Burdick JS,et al.Five-year efficacy and safety of photodynamic therapy with Photofrin in Barrett′s high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2007,66(3):460-468.

[24]Foroulis CN,Thorpe JA.Photodynamic therapy(PDT) in Barett′s esophagus with dysplasia or early cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2006,29(1):30-34.

[25]Gray NA,Odze RD,Spechler SJ. Buried metaplasia after endoscopic ablation of Barrett′s esophagus:a systematic review[J].Am J Gastroenterol,2011,106 (11):1899-1908.

[26]Shaheen NJ,Greenwald BD,Peery AF,et al.Safety and efficacy of endoscopic spray cryotherapy for Barrett′s esophagus with high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2010,71(4):680-685.

[27]薛寒冰,劉文忠,陳曉宇,等.內(nèi)鏡下冷凍消融術(shù)治療Barrett食管的臨床療效分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2010,27(5):239-242.

黃德旺(1970～)，男，研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡。

R 571

A

1673-6575(2016)02-0230-03

10.11864/j.issn.1673.2016.02.27

2015-12-14

2016-02-09)

*通訊作者