缺氧性肝炎的研究進展

邱梅紅， 袁 捷

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化內(nèi)科，江蘇 南京 210006

缺氧性肝炎的研究進展

邱梅紅， 袁 捷

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化內(nèi)科，江蘇 南京 210006

缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis)又稱缺血性肝炎(ischemic hepatitis)和休克肝(shock liver)。其主要病理特征為肝臟肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞變性、壞死，臨床特征主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，治療好轉(zhuǎn)后快速下降。它通常繼發(fā)于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、重度膿毒癥等基礎(chǔ)疾病，死亡率較高，已引起人們重視?，F(xiàn)對其研究也越來越多，本文就缺氧性肝炎的發(fā)病機制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷、治療等作一概述。

缺氧性肝炎；發(fā)病機制；病理特征；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis)又稱缺血性肝炎(ischemic hepatitis)和休克肝(shock liver)，它通常并發(fā)于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、重度膿毒癥等疾病，是以肝臟肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞變性、壞死為主要病理特征的重癥肝炎。1901年，Mallory[1]驗尸發(fā)現(xiàn)1 190具尸體中有95具存在肝臟壞死，以中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死為主，命名為“中央壞死”。隨后該肝損傷命名為肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死。1978年，Birgens等[2]報道了5例缺氧性肝炎并命名為“休克肝”。1年后，Bynum等[3]提出了“缺血性肝炎”這一概念。隨后研究發(fā)現(xiàn)“缺氧性肝炎”這一概念表達(dá)更為準(zhǔn)確，為大多學(xué)者采用。

1 發(fā)病機制

目前缺氧性肝炎的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機制主要有：(1)肝血流量減少導(dǎo)致的肝臟缺血；(2)右心衰竭導(dǎo)致的靜脈淤血；(3)肝動脈血氧含量減少導(dǎo)致的動脈低氧血癥；(4)肝細(xì)胞攝取氧能力下降；(5)肝臟缺血再灌注損傷。肝臟是一個血運非常豐富的器官，它由門靜脈和肝動脈雙重供血，有較高的代償及自我保護能力，同時肝細(xì)胞具有較高的攝氧能力，避免自身發(fā)生缺氧損傷。但當(dāng)肝臟的血流量持續(xù)減少超過一定閾值后，肝臟無法代償，肝細(xì)胞就會發(fā)生缺氧性損傷。心衰竭導(dǎo)致的肝臟靜脈淤血，不僅會影響入肝血流量，同時靜脈高壓可能會引起慢性肝細(xì)胞損傷，使肝臟對缺氧缺血更敏感。動脈低氧血癥一般不會影響肝功能，但超過一定閾值同樣會引起肝臟的缺氧損傷。肝細(xì)胞氧攝取能力較高，血管中超過90%的可利用氧可被肝細(xì)胞獲取[4]。所以血流量或血氧降低時，肝臟仍有較高的氧供。但在膿毒血癥患者中肝細(xì)胞攝氧能力降低，即使血流量及血氧維持不變甚至比正常稍高，肝臟仍處于缺氧狀態(tài)，可能與內(nèi)毒素和炎性物質(zhì)影響細(xì)胞代謝及微循環(huán)有關(guān)。因缺血已發(fā)生缺氧損傷的肝細(xì)胞如果再次獲得血供，則可引起肝臟再灌注損傷，即再灌注過程中產(chǎn)生的自由基、炎性因子等對肝細(xì)胞的損傷[5]。Biasi等[6]發(fā)現(xiàn)缺氧性肝炎患者血供恢復(fù)后發(fā)生氧化應(yīng)激。

2 發(fā)生率及病因

缺氧性肝炎在重癥監(jiān)護室(ICU)的發(fā)病率較高，0.9%～11.9%，約為普通病房10倍，死亡率較高，約50%[7]。Fuhrmann等[8]研究發(fā)現(xiàn)缺氧性肝炎在ICU的發(fā)病率為11%，心力衰竭、呼吸衰竭及膿毒血癥性休克引起發(fā)病約占90%以上。此外，缺氧性肝病的誘因還有低血容量性休克、急性心肌梗死、心律失常、急性肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、創(chuàng)傷、手術(shù)、嚴(yán)重的貧血、慢性腎衰竭等[9]。

3 病理特點

缺氧性肝炎的主要病理特征為肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞變性、壞死[10-11]。這是由于正常肝小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞血流均較周圍帶少，接受的氧供及營養(yǎng)也最少，故對缺血缺氧更為敏感，肝臟一旦發(fā)生缺血缺氧，肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞更易發(fā)生壞死。黃昌霞等[11]尸檢9例缺血性肝炎患者均發(fā)現(xiàn)肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞不同程度壞死。而趙琦等[10]對9例缺血性肝炎患者活檢，7例入院后2～3 d活檢發(fā)現(xiàn)肝小葉中央輕-中度間質(zhì)炎癥，細(xì)胞混濁腫脹，而無次大片及大片狀肝細(xì)胞壞死，2例尸檢顯示無明顯炎癥細(xì)胞浸潤。該9例患者肝組織變化輕微，可能與肝細(xì)胞損傷較輕、治療及時、肝細(xì)胞恢復(fù)迅速有關(guān)。Fuhrmann等[12]尸檢32例，其中14例缺血性肝炎患者尸體解剖肝臟組織活檢發(fā)現(xiàn)均存在肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死。

4 臨床表現(xiàn)

缺氧性肝炎通常并發(fā)于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、重度膿毒癥等基礎(chǔ)疾病。缺氧性肝炎患者除了存在原發(fā)疾病的癥狀，可能還表現(xiàn)在肝臟及其他器官因缺血缺氧損害引起的癥狀，但多數(shù)患者肝臟及其他器官的損害癥狀不明顯[13]。缺氧性肝炎患者一般除了胸悶、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱、紫紺、頸靜脈怒張、雙下肢水腫、低血壓、休克等原發(fā)病癥狀外，有些還具有肝炎表現(xiàn)如食欲減退、惡心、嘔吐、黃疸、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛等[14-15]。Fuhrmann等[13]發(fā)現(xiàn)除了原發(fā)病癥狀外，多數(shù)患者存在肝腫大，10%～15%缺氧性肝炎患者有黃疸表現(xiàn)，極少數(shù)有脾腫大及靜脈曲張。趙琦等[16]研究發(fā)現(xiàn)主要為原發(fā)病及休克，肝病表現(xiàn)不明顯，主要有下肢水腫，少量腹水和胸水表現(xiàn)，超聲顯示肝腫大。

5 實驗室檢查

缺氧性肝炎患者的肝臟酶學(xué)指標(biāo)顯著升高，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高最為明顯。ALT、AST在發(fā)病后1～3 d可達(dá)峰值，即正常上限的20～250倍，經(jīng)治療后，隨著病情的好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶迅速恢復(fù)正常，4～15 d[13-17]。多數(shù)患者AST峰值較ALT更高。Henrion等[17]研究發(fā)現(xiàn)約75%的患者出現(xiàn)上述情況。白靜等[14]發(fā)現(xiàn)59%患者AST峰值高于ALT。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高早于AST、ALT，峰值可達(dá)3.40～9.82倍[15]。LDH明顯升高可作為區(qū)別缺氧性肝炎與急性病毒性肝炎的敏感指標(biāo)。LDH主要存在于肝臟、心臟等組織中，尤以心臟組織最多，發(fā)生缺氧性肝炎時，心臟同樣存在供血供氧不足，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中的LDH大量釋放入血，引起LDH顯著升高。而病毒性肝炎患者基本無心肌組織缺血缺氧，LDH升高不明顯。缺氧性肝炎患者膽紅素升高通常滯后于轉(zhuǎn)氨酶升高，而多數(shù)患者無黃疸表現(xiàn)。白靜等[14]及肖錦媛等[15]發(fā)現(xiàn)膽紅素最高可為正常上限的12倍和7.88倍。Henrion等[17]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)只有約15%的患者膽紅素超過正常上限5倍。J?ger等[18]研究發(fā)現(xiàn)膽紅素升高增加了缺血性肝炎患者的并發(fā)癥及死亡率。血清肌酐在缺血性肝炎患者升高較為多見，與缺血缺氧環(huán)境下導(dǎo)致腎功能損傷有關(guān)[7]。缺血性肝炎患者中凝血功能存在異常，凝血酶原時間延長，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高。研究[15]顯示約46%患者出現(xiàn)凝血功能異常，甚至22%患者出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血。Birrer等[19]發(fā)現(xiàn)有80%患者凝血酶原活性下降50%?？赡芘c肝功能損害有關(guān)，隨著肝功好轉(zhuǎn)，凝血指標(biāo)也逐漸恢復(fù)正常。血糖異常在缺氧性肝炎患者中較為常見。研究[14]發(fā)現(xiàn)91%患者出現(xiàn)血糖異常，其中約79.4%血糖升高，少數(shù)血糖降低。

6 診斷

目前診斷缺氧性肝炎基本依據(jù)Gibson等[20]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有可引起缺氧性肝炎的基礎(chǔ)疾病如心源性休克、循環(huán)性休克、或呼吸衰竭等；(2)血清轉(zhuǎn)氨酶水平快速、顯著地增高達(dá)正常值上限的20倍以上，且具有可逆性，于7～l0 d內(nèi)降至或接近正常；(3)排除其他原因引起的急性肝炎，如各種類型的病毒性肝炎及藥物性肝炎等。當(dāng)滿足以上3個條件時可診斷。當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶水平低于正常值上限的20倍可依據(jù)Henrion等[21]提出建議進行肝活檢來明確診斷。

7 治療

缺氧性肝炎的治療主要針對原發(fā)病，同時糾正肝臟的缺血缺氧狀態(tài)，保護肝臟，改善肝臟微循環(huán)，清除氧自由基、抗氧化治療，及對其他臟器功能支持治療[7,14]。常用藥物包括N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸、還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、維生素C等。

缺氧性肝炎常并發(fā)于嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，其本身癥狀極易被掩蓋，不易發(fā)現(xiàn)，且其病死率高，需引起醫(yī)生的重視。當(dāng)患者存在缺血缺氧情況時，要考慮缺血性肝炎，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者預(yù)后。

[1]Mallory FB. Necroses of the liver [J]. J Med Res, 1901, 6(1): 264-280.

[2]Birgens HS, Henriksen J, Matzen P, et al. The shock liver. Clinical and biochemical findings in patients with centrilobular liver necrosis following cardiogenic shock [J]. Acta Med Scand, 1978, 204(5): 417-421.

[3]Bynum TE, Boitnott JK, Maddrey WC. Ischemic hepatitis [J]. Dig Dis Sci, 1979, 24(2): 129-135.

[4]Laut WW. Hepatic vasculature: a conceptual review [J]. Gastroenterology, 1977, 73(5): 1163-1169.

[5]Lin J, Li JY. Some research to the pathogenesis of ischemic hepatitis [J]. Int J Dig Dis, 2010, 30(4): 217-219.

林潔, 李建英. 缺血性肝炎發(fā)病機制的一些研究[J]. 國際消化雜志, 2010, 30(4): 217-219.

[6]Biasi F, Chiarpotto E, Lanfranco G, et al. Oxidative stress in the development of human ischemic hepatitis during circulatory shock [J]. Free Radic Biol Med, 1994, 17(3): 225-233．

[7]Henrion J. Hypoxic hepatitis [J]. Liver Int, 2012, 32(7):1039-1052.

[8]Fuhrmann V, Kneidinger N, Herkner H, et al. Impact of hypoxic hepatitis on mortality in the intensive care unit [J]. Intensive Care Med, 2011, 37(8): 1302-1310.

[9]Raurich JM, Llompart-Pou JA, Ferreruela M, et al. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: incidence,etiology and risk factors for mortality [J]. J Anesth, 2011, 25(1): 50-56.

[10]Zhao Q, Liu L, Feng HX, et al. The analysis of biochemical and pathological characteristics of ischemic hepatitis [J]. J Clini Hepatol, 2011, 27(2): 181-183.

趙琦, 劉莉, 馮紅霞, 等. 缺血性肝炎的生化和病理特點分析 [J].臨床肝膽病雜志, 2011, 27(2): 181-183.

[11] Huang CX, Mou SC, Song HF, et al. Old patients of ischemic hepatitis (clinical and autopsy data analysis in 9 cases) [J]. J Chinese PLA Postgrad Med Sch, 1988, 9(4): 326-327.

黃昌霞, 牟善初, 宋惠芳, 等. 老年缺血性肝炎(附9例臨床與尸檢資料分析)[J]. 中國人民解放軍軍醫(yī)選修學(xué)院學(xué)報, 1988, 9(4): 326-327.

[12] Fuhrmann V, Kneidinger N, Herkner H, et al. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients [J]. Intensive Care Med, 2009, 35(8): 1397-1405.

[13] Fuhrmann V, J?ger B, Zubkova A, et al. Hypoxic hepatitis-epidemiology, pathophysiology and clinical management [J]. Wien Klin Wochenschr, 2010, 122(5-6): 129-139.

[14] Bai J, Liu C, Weng YB, et al. Analysis of clinical characteristics of hypoxic hepatitis in 78 cases [J]. Medical Recapitulate, 2011, 17(12): 1904-1906.

白靜, 劉沖, 翁以炳, 等. 78例缺氧性肝炎患者臨床特點分析 [J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2011, 17(12): 1904-1906.

[15] Xiao JY, Chen JL, Liu H, et al. Clinical analysis of 24 cases of hypoxic hepatitis [J]. J Shanxi Med, 2012, 41(10): 1377-1383.

肖錦媛, 陳繼龍, 劉河, 等. 缺血性肝炎24例臨床分析 [J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 41(10): 1377-1383.

[16] Zhao Q, Li ZF, Liu L, et al. Clinical analysis of 45 cases of hypoxic hepatitis [J]. J Shandong Med, 2010, 50(25): 106-107.

趙琦, 李振方, 劉莉, 等. 缺血性肝炎45例臨床分析 [J]. 山東醫(yī)藥, 2010, 50(25): 106-107.

[17] Henrion J, Schapira M, Luwaert R, et al. Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic study in 142 consecutivecases [J]. Medicine, 2003, 82(6): 392-406.

[18] J?ger B, Drolz A, Michl B, et al. Jaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis [J]. Hepatology, 2012, 56(6): 2297-2304.

[19] Birrer R, Takudan Y, Takara T. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis [J]. Intern Med, 2007, 46(14): 1063-1070.

[20] Gibson PR, Dudley FJ. Ischemic hepatitis: clinical features, diagnosis and prognosis [J]. Aust N Z J Med, 1984, 14(6): 822-825.

[21] Henrion J, Schapira M, Heller FR. Ischemic hepatitis: the need for precise criteria [J]. J Clin Gastroenterol, 1996, 23(4): 305.

(責(zé)任編輯：王全楚)

The advance of hypoxic hepatitis

QIU Meihong, YUAN Jie

Department of Gastroenterology, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China

Hypoxic hepatitis is also known as ischemic hepatitis and shock liver. The main pathological characteristics of hypoxic hepatitis are the degeneration and necrosis of centrilobular liver cell, and the main clinical features are the serum transaminase rising sharply, rapid declined after treatment. It is usually secondary to heart failure, shock, respiratory failure, severe sepsis and other basic diseases, with high mortality. As more and more people pay attention to it, more researches are published. This paper was a review on pathogenesis, pathological characteristics, clinical manifestation, diagnosis, treatment of hypoxic hepatitis

Hypoxic hepatitis; Pathogenesis; Pathological characteristics; Clinical manifestation; Diagnosis; Treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.028

邱梅紅，碩士研究生。E-mail: meihong_qiu@126.com

袁捷，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，副教授。E-mail: meihong_qiu@126.com

R575.1

A

1006-5709(2016)03-0337-03

2015-04-05