IL28B基因型對慢性丙型肝炎患者抗病毒治療中干擾素選擇的指導(dǎo)

王黎鋒， 張 帆， 潘延鳳

1.河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化科,河南 洛陽 471003； 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科

IL28B基因型對慢性丙型肝炎患者抗病毒治療中干擾素選擇的指導(dǎo)

王黎鋒1， 張 帆1， 潘延鳳2

1.河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化科,河南 洛陽 471003； 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科

目的 檢測IL28B的基因分型，并探討不同IL28B基因型的療效與干擾素種類的關(guān)系。方法 檢測IL28B基因的rs 12979860位點(diǎn)和rs8099917位點(diǎn)，將患者分為優(yōu)勢組和非優(yōu)勢組，并統(tǒng)計普通IFN和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療分析RVR率和SVR率。 結(jié)果 優(yōu)勢組應(yīng)用普通IFN和PEG-IFN 后的RVR率分別為82.20%和83.33%，SVR率分別為88.98%和87.50%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而非優(yōu)勢型組中，應(yīng)用普通IFN和PEG-IFN RVR率分別為16.00%和41.40%，SVR率分別為28.00%和55.17%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 檢測宿主IL28B基因優(yōu)勢型患者初始治療可選擇普通IFN；而非優(yōu)勢型患者初始治療建議選擇PEG-IFN，但總體RVR率、SVR率仍不高。

IL28B基因型；丙型肝炎；抗病毒治療；干擾素

慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的一種傳染病。據(jù)統(tǒng)計，全球3%的人口即約2億人口感染該病毒[1-2]，并以每年300～400萬例遞增[3]。在我國有3 700萬～4 000萬人感染HCV[4]。其中70%～80%成為慢性感染者[5]，經(jīng)過漫長的發(fā)展，其中約20%的感染者發(fā)展為肝硬化、肝癌[6]。給患者造成的沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，也給我國造成沉重的社會負(fù)擔(dān)。

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病和感染病分會發(fā)布的指南[3]，使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林對丙型肝炎進(jìn)行抗病毒治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，不推薦使用普通干擾素(IFN)。但是目前由于PEG-IFN價格較高，所以普通干擾素仍在臨床上大量應(yīng)用，且持續(xù)取得較好的臨床治療效果。已有大量研究指出，HCV的治療效果與宿主的白細(xì)胞介素28B(IL28B)基因分型結(jié)果有一定的關(guān)系。我國HCV感染患者的病毒基因型70%為1b型[7]，HCV抗病毒療效除了受HCV的基因型影響外[8]，宿主IL28B基因型與抗病毒治療中病毒應(yīng)答有密切關(guān)系[9]。因此，本研究通過對IL28B基因型與PEG-IFN和普通IFN在抗病毒治療中病毒應(yīng)答關(guān)系的分析，探討IL28B基因型對慢性丙型肝炎抗病毒治療中IFN種類選擇的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年7月-2013年12月河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行初次抗病毒治療的1b型的慢性丙型性肝炎患者，診斷符合2004年3月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的《丙型肝炎防治指南》[3]。

入組標(biāo)準(zhǔn)：基因型均為HCV 1b型慢性丙型病毒性肝炎患者，且均接受PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療48周。排除標(biāo)準(zhǔn):半年內(nèi)接受過抗病毒治療或免疫抑制劑治療的患者，失代償性肝硬化或因IFN、利巴韋林不良反應(yīng)而不能堅持的患者，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丁性肝炎病毒(HDV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，合并肝細(xì)胞性肝癌(HCC)的患者，以及合并酒精性、脂肪性肝炎等。

分組方法：通過檢查患者的IL28B基因型[10-11]，檢測rs12979860位點(diǎn)和rs8099917位點(diǎn)，將rs12979860位點(diǎn)為CC型和rs8099917位點(diǎn)為TT型，即CC/TT為優(yōu)勢組(190例)，任何一個位點(diǎn)出現(xiàn)非純合型分為非優(yōu)勢組(54例)兩組間性別、年齡、HCV-RNA、ALT、AST基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 優(yōu)勢組和非優(yōu)勢組的一般資料Tab 1 General data of dominant group and non-dominant group

例數(shù)性別(男/女)年齡(x±s,歲)HCV-RNA(lgcopies/ml)ALT(x±s,U/L)AST(x±s,U/L)優(yōu)勢組IFN11861/5749.59±11.36.3±0.970.30±66.459.22±43.68PEG-IFN7243/3947.5±10.76.7±1.172.21±69.462.16±42.81非優(yōu)勢組IFN2512/1346.4±12.746.5±2.166.96±50.9459.91±45.39PEG-IFN2913/1947.41±13.677.2±0.667.41±47.1357.08±37.40

1.2 治療方法 PEG-IFN(上海羅氏制藥有限公司)180 μg腹部皮下注射，每周1次；IFN(天津華立達(dá)生物工程有限公司)，500萬IU腹部皮下注射，隔日1次。按體質(zhì)量給利巴韋林，體質(zhì)量≥75 kg給予1 000 mg/d，體質(zhì)量<75 kg給予900 mg/d。治療療程：均為48周(所納入患者病毒基因均為1b，按照療程給予抗病毒48周)。

1.3 IL28B檢測方式 采用RT-PCR 方法檢測，應(yīng)用 IL28B基因檢測試劑盒(基因芯片法)檢測，試劑盒購自珠海賽樂奇生物技術(shù)有限公司。

1.4 療效判定 抗病毒治療中4周、12周、24周、48周及治療結(jié)束后24周檢測HCV-RNA。觀察抗病毒療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：指治療4周時 HCV-RNA為陰性；(2)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：指治療結(jié)束后24周 HCV-RNA仍為陰性；(3)無應(yīng)答(NR)，治療結(jié)束時HCV-RNA為陽性；(4)復(fù)發(fā)(RR)：治療結(jié)束時HCV-RNA陰轉(zhuǎn)，隨訪24周內(nèi)HCV-RNA陽性。

2 結(jié)果

優(yōu)勢組患者選擇PEG-IFNα-2a或普通IFNα-2b，兩者間一比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。非優(yōu)勢組患者選擇PEG-IFN或普通IFN差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。應(yīng)用PEG-IFN患者的RVR及SVR率高于應(yīng)用普通IFN者(見表2)。

表2 優(yōu)勢組和非優(yōu)勢組中兩種IFN抗病毒治療應(yīng)答[例數(shù)(%)]

Tab 2 Response of antiviral therapy with two IFN in dominant group and non-dominant group [n(%)]

分組例數(shù)RVRSVR優(yōu)勢組 IFN11897(82.20)105(88.98) PEG-IFN7260(83.33)63(87.50)χ2值0.039780.09606P值0.8420.757非優(yōu)勢組 IFN254(16.00)7(28.00) PEG-IFN2912(41.40)16(55.17)χ2值4.1484.862P值0.04170.027

3 討論

本研究中IL28B基因優(yōu)勢型患者應(yīng)用普通IFN和PEG-IFN的病毒應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且RVR率和SVR率都在80%以上，2009年Ge等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL28B rs12979860位點(diǎn)與病毒學(xué)應(yīng)答有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，其中CC型和CT/TT型的SVR率分別為82%和40%，說明rs12979860位點(diǎn)的CC基因型為優(yōu)勢型，TC或TT則為非優(yōu)勢型。Suppiah等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-28B rs8099917位點(diǎn)與HCV患者SVR的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，TT型和GT/GG型的SVR率分別為56%和36%，這說明IL-28B基因rs8099917位點(diǎn)純合TT基因型為優(yōu)勢型，而GT和GG基因型為非優(yōu)勢型。而目前對于HCV經(jīng)典的治療方案為PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，而本研究中應(yīng)用普通IFN也有較好的療效，這與國內(nèi)外多數(shù)研究報道有不一致之處[14]。導(dǎo)致這種差異的原因可能有兩點(diǎn)：(1)本研究選擇的普通IFN為α-2a，PEG-IFN為α-2b其療效較穩(wěn)定，并且口服利巴韋林嚴(yán)格按照體質(zhì)量給藥，不能耐受其副作用者已排除組外；(2)亞裔尤其是中國人群 IL28B基因優(yōu)勢的比例較高，而宿主IL28B基因型可能是抗病毒療效更強(qiáng)的預(yù)測因素。

本研究IL28B基因非優(yōu)勢型患者應(yīng)用普通IFN或PEG-IFN的病毒應(yīng)答率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，雖然本組應(yīng)用PEG-IFN療效優(yōu)于普通IFN，但整體的RVR率、SVR率仍然較低，這與國外報道相吻合[13]。IL28B基因非優(yōu)勢患者推薦應(yīng)用PEG-IFN，但是出現(xiàn)無病毒應(yīng)答的幾率仍然很大，一旦出現(xiàn)應(yīng)用PEG-IFN無病毒應(yīng)答，可以選擇暫停抗病毒治療，定期復(fù)查。

依據(jù)國家對藥品零售指導(dǎo)價格計算，PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療48周的藥品費(fèi)用總計6.5萬元，普通IFN聯(lián)合利巴韋林，治療48周的藥品費(fèi)用總計1萬元。應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療對很多丙肝患者仍是沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以結(jié)合國情，治療開始前通過對患者的IL28B基因分型，可以在保證HCV治療效果的前提下，大幅度降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長生命和提高生存質(zhì)量，并且節(jié)省終身治療費(fèi)用[15]。

本研究結(jié)果顯示IL28B基因類型為優(yōu)勢型患者初始治療可選擇普通IFN；而非優(yōu)勢型患者初始治療建議選擇PEG-IFN，但總體RVR率、SVR率仍不高。

[1]Martins T, Narciso-Schiavon JL, Schiavon Lde L. Epidemiology of hepatitis C virus infection[J]. Rev Assoc Med Bras, 2011, 57(1): 107-112.

[2]Cobb B, Pockros PJ, Vilchez RA, et al. HCV RNA viral load assessments in the era of direct-acting antivirals [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 471-475.

[3]The Chinese Medical Association Branch of Liver Disease, Epidemiology Branch of the Chinese Medical Association Infection. Hepatitis C prevention guide [J]. Chin J Hepatol, 2004, 12(4): 194-198.

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 丙型肝炎防治指南[J]. 中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198.

[4]Zeng YL, Kang Y, Shang J. IL-28B polymorphisms and chronic hepatitis C: review of recent progresss [J].Chin J Viral Dis, 2013, 3(5): 326-329.

曾艷麗, 康誼, 尚佳. 丙型肝炎病毒感染與IL-28B基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J]. 中國病毒病雜志, 2013, 3(5): 326-329.

[5]Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies [J]. J Viral Hepat, 2006, 13(1): 34-41.

[6]Karoney MJ, Siika AM. Hepatitis C virus(HCV) infection in Africa: a review [J]. Pan Afr Med J, 2013, 14: 44．

[7]Ray Kim W. Global epidemiology and burden of hepatitis C [J]. Microbes Infect, 2002, 4(12): 1219-1225.

[8]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update [J]. Hepatology, 2009, 49(4): 1335-1374.

[9]Liao XW, Ling Y, Li XH, et al. Host IL28B and viral genotype differences in responses to antiviral therapy efficacy in chronic hepatitis C [J]. Chin J Viral Dis, 2011, 1(1): 35-40.

廖祥偉, 凌云, 李新華, 等. 宿主IL28B基因型聯(lián)合病毒基因型對慢性丙型肝炎抗病毒療效的預(yù)測[J]. 中國病毒病雜志, 2011, 1(1): 35-40.

[10]Asahina Y, Tsuchiya K, Muraoka M, et al. Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in interleukin-28B with antiviral response [J]. Hepatology, 2012, 55(1): 20-29.

[11]Pasha HF, Radwan MI, Hagrass HA, et al. Cytokines genes polymorphisms in chtonic hepatitis C: impact on susceptibility to infection and tesponse to therapy [J]. Cytokine, 2013, 61(2): 478-484.

[12]Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance [J]. Nature, 2009, 461(7262): 399-401.

[13]Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy [J]. Nat Genet, 2009, 41(10): 1100-1104.

[14]He LL, Chen Z, Chen Y, et al.Association between the influential factors and the effectivenss of pegylated interferon alpha-2a plus ribavirin as a combination treatment for chronic hepatitis C patients [J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(1): 34-37.

何伶俐, 陳竹, 陳楊, 等. 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及其影響因素[J]. 中華肝病學(xué)雜志, 2011, 19(1): 34-37.

[15]Mao WH, Chen W, Wei L. Cost-effectiveness analysis of peg-interferon alpha-2a plus ribavirin vs. conventional interferon plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in China [J]. China Journal of Pharmaceutteal Economics, 2012，(1): 6-14.

茅雯輝, 陳文, 魏來. 聚乙二醇干擾素α-2a與普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J]. 中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué), 2012,(1): 6-14.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Guidance of IL28B genotypes for interferon antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C

WANG Lifeng1, ZHANG Fan1, PAN Yanfeng2

1.Department of Gastroenterology, the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003; 2.Department of Infectious Disease, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, China

Objective To investigate and discuss the reference role of IL28B genotypes in selective use of polyethylene glycol interferon or conventional interferon for the antiviral therapy of chronic hepatitis C (HCV), IL28B genotypes were tested in 244 patients. Methods According to the genotypes of IL28B, patients were divided into dominant group and non-dominant group. The RVR and SVR in two groups were respectively analyzed.Results In dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 82.20% and 83.33%, 88.98% and 87.50%, respectively, and there was no significant differrence (P>0.05). In non-dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 16.00% and 41.40%, 28.00% and 55.17%, respectively, and there was significant differrence (P<0.05). Conclusion The dominant patients could choose conventional interferon, while the non-dominant patients may choose polyethylene glycol interferon. However, the rates of RVR and SVR are still not high.

IL28B genotypes; Hepatitis C; Antivirus therapy; Interferon

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.021

王黎鋒，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：病毒性肝炎的預(yù)防與治療。E-mail: gukewanglifeng@163.com

R512.6

A

1006-5709(2016)03-0311-03

2015-10-27