張曉莉 綜述 姚元慶 審校
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人類(lèi)白細(xì)胞抗原-G與移植免疫
張曉莉1,2綜述姚元慶1審校
人類(lèi)白細(xì)胞抗原-G;移植免疫;免疫耐受
人類(lèi)白細(xì)胞抗原-G(human leucocyte antigen G,HLA-G)屬于非經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類(lèi)分子(major histocompatibility complex,MHC-Ⅰ),在妊娠期作為免疫耐受分子表達(dá)于胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞,促進(jìn)母胎免疫耐受。近年來(lái)研究表明HLA-G在移植免疫中發(fā)揮重要作用,HLA-G通過(guò)多種途徑參與免疫調(diào)控,誘導(dǎo)移植免疫耐受。筆者就HLA-G抑制移植免疫排斥的機(jī)制、功能及臨床意義做一綜述。
HLA-G位于人體第6號(hào)染色體MHC I類(lèi)基因6p21.3,由8個(gè)外顯子、7個(gè)內(nèi)含子組成。HLA-G轉(zhuǎn)錄后形成7種亞型,分別為HLA-G1-7,其中HLA-G1-G4是膜結(jié)合型,HLA-G5-G7是可溶性。HLA-G選擇性的表達(dá)于母胎界面的胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞,與妊娠子宮NK細(xì)胞表面抑制性受體ILT-2和(KIR)2DL4結(jié)合,傳遞免疫抑制信號(hào),保護(hù)滋養(yǎng)層細(xì)胞免受母體NK細(xì)胞的殺傷,促進(jìn)母胎免疫耐受[1]。隨著研究發(fā)現(xiàn),HLA-G也限制性地表達(dá)于移植、腫瘤、感染性疾病等病理情況下的器官及組織,并作為一個(gè)免疫耐受分子有利于移植免疫耐受,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、感染病毒細(xì)胞的免疫逃逸。HLA-G通過(guò)與免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、微環(huán)境相互作用誘導(dǎo)移植免疫耐受,實(shí)現(xiàn)免疫抑制功能。
主要器官移植已經(jīng)成為終末期器官衰竭的有效治療手段,其目的就是延長(zhǎng)患者生命、維持器官功能并使移植物長(zhǎng)期存活。近二十年,隨著移植技術(shù)的進(jìn)步,增添了很多非主要(提高生命質(zhì)量)的器官(組織)移植項(xiàng)目。如手、手臂、喉及臉和子宮移植。2014年10月瑞典Brannstr?m博士和他的團(tuán)隊(duì)[2,3]宣布了世界首例子宮移植術(shù)后活產(chǎn),使子宮因素(UFI)不孕得到了有效治療,也為移植醫(yī)學(xué)的進(jìn)步增添了一項(xiàng)新成果。無(wú)論是主要或非主要器官移植,減少免疫排斥是移植成敗的關(guān)鍵, HLA-G作為一個(gè)免疫耐受分子可能有利于人同種異體移植接受[4]。HLA-G抑制移植免疫排斥的機(jī)制是作為配體與T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞,(單核/巨噬/樹(shù)突狀)抗原提呈(APC)細(xì)胞相關(guān)的3個(gè)抑制性受體ILT-2(LILRB1/CD85j)、ILT-4(LILRB2/CD85d)、(KIR)2DL4(CD158d)[5]相互作用抑制免疫應(yīng)答,發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng):(1)抑制NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的溶細(xì)胞功能,HLA-G 與NK 細(xì)胞表面ILT-2、KIR受體相互作用,抑制NK 細(xì)胞免疫突觸的形成,使NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷率降低[6];(2)誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的凋亡及細(xì)胞毒作用;(3)抑制同種異體CD4+T細(xì)胞的增殖;(4)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞DC的成熟[7]。HLA-G還可促進(jìn)細(xì)胞因子Th2的分泌,分泌大量的IL-4、IL-10等細(xì)胞因子,使Th1/Th2向Th2轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)移植免疫耐受。在小鼠異種皮膚移植模型中,HLA-G可促進(jìn)IL-4、IL-10等Th2類(lèi)細(xì)胞因子釋放,并抑制B細(xì)胞分泌抗體,從而介導(dǎo)小鼠對(duì)異種皮膚免疫耐受,使移植物存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)[8]。
2.1HLA-G抑制T淋巴、NK細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞在移植免疫中占主導(dǎo)地位,阻止T細(xì)胞識(shí)別和移植物損傷是抑制移植免疫排斥反應(yīng)的主要任務(wù)。HLA-G通過(guò)與CD8+T細(xì)胞的抑制性受體ILT-2結(jié)合,抑制同種異體抗原-特異性CTL的反應(yīng);HLA-G與CD8+結(jié)合可上調(diào)Fas配體的表達(dá),激活Fas/FasL途徑促使CD8+T細(xì)胞的凋亡,可溶性HLA-G與ILT-2結(jié)合使細(xì)胞周期停止于G1期進(jìn)而調(diào)控CD4+T細(xì)胞并抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。HLA-G各亞型對(duì)細(xì)胞毒CD4+T細(xì)胞的增殖[9]有不同的影響:膜結(jié)合型HLA-G1促進(jìn)幼稚T細(xì)胞輔助(TH)2細(xì)胞的極化[10],而可溶性HLA-G5誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ,以及IL-10的產(chǎn)生,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T-reg細(xì)胞的產(chǎn)生并伴有Th2因子的產(chǎn)生,誘導(dǎo)免疫耐受形成。 Kapasi等[11]將純化的HLA-G應(yīng)用到混合淋巴細(xì)胞中共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)HLA-G可以抑制CTL(CD8+T)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,其殺傷效果與應(yīng)用HLA-G的濃度有直接關(guān)系。Lila等[10]也進(jìn)行了HLA-G在同種異基因移植的相關(guān)研究,認(rèn)為可溶性HLA-G與混合淋巴共培養(yǎng)可以抑制CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng),并且通過(guò)添加87G單抗能夠阻斷HLA-G的抑制功能。研究證實(shí),HLA-G1、HLA-G5均能有效抑制NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用,這與作用于靶細(xì)胞的種屬無(wú)關(guān)。另外,Sasaki等[12]在異種移植研究中發(fā)現(xiàn)HLA-G能夠很好地抑制NK細(xì)胞進(jìn)而保護(hù)豬內(nèi)皮細(xì)胞,對(duì)比7個(gè)不同人外周血NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷率均顯著下降。
2.2HLA-G與樹(shù)突狀細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原提呈細(xì)胞,在移植免疫中發(fā)揮引導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用,可導(dǎo)致移植受體的同種異體T細(xì)胞的激活或耐受。HLA-G與樹(shù)突細(xì)胞細(xì)胞膜表面受體ILT-4相互作用誘導(dǎo)耐受型樹(shù)突細(xì)胞(tolergenic DC)產(chǎn)生[13],高分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10,并誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生,從而發(fā)揮長(zhǎng)效免疫耐受作用。Ristich等[14]發(fā)現(xiàn)HLA-G與DC相互作用抑制T淋巴細(xì)胞通過(guò),來(lái)源于單核細(xì)胞的DC和ILT-4轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),HLA-G修飾DC細(xì)胞誘導(dǎo)抑制CD4+T和CD8+T的細(xì)胞毒,并通過(guò)與APC表面表達(dá)的ILT-4受體結(jié)合而直接作用于A(yíng)PC,抑制APC的成熟。最新研究發(fā)現(xiàn),HLA-G也表達(dá)于抗原提呈-樹(shù)突狀細(xì)胞-10(DC-10)[15,16],通過(guò)IL-10依賴(lài)性ILT4/HLA-G通路誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能。
2000年,Lila等[17]在心臟移植受體中首次發(fā)現(xiàn)HLA-G,并證明HLA-G的陽(yáng)性表達(dá)與移植免疫排斥呈負(fù)相關(guān),之后通過(guò)對(duì)接受心臟[18]、肝臟、脾器官等更多移植受體的血清學(xué)監(jiān)測(cè)及病理活檢分析發(fā)現(xiàn),HLA-G陽(yáng)性表達(dá)的受體移植免疫排斥的發(fā)生率顯著降低,另外,自體抗體的滴度監(jiān)測(cè)可以更好地預(yù)測(cè)移植物的功能及存活率,為HLA-G應(yīng)用于臨床提供了證據(jù)。HLA-G與移植免疫耐受相關(guān)的臨床意義包括:(1)作為一個(gè)標(biāo)記物預(yù)測(cè)、診斷移植免疫排斥[19],并用于移植后移植物功能的評(píng)估,調(diào)整免疫抑制的應(yīng)用劑量減少其毒副作用;(2)使用HLA-G、衍生物、HLA-G誘導(dǎo)或間充質(zhì)干細(xì)胞治療、降低移植免疫排斥。HLA-G作為一個(gè)診斷、治療工具應(yīng)用于臨床是研究的最終目的[7]。Lila等[20]證明,在心臟移植受體的血漿及移植心臟的心肌細(xì)胞標(biāo)本發(fā)現(xiàn):HLA-G陽(yáng)性表達(dá)患者急性移植排斥反應(yīng)明顯減少,并未見(jiàn)慢性排斥反應(yīng)發(fā)生 ,HLA-G在移植物宿主免疫耐受的誘導(dǎo)中起重要作用。Sheshgiri等[21]對(duì)67例心臟移植后的患者進(jìn)行心肌活檢及免疫組化分析HLA-G的表達(dá),根據(jù)移植排斥反應(yīng)輕重將移植受者分為兩組:A組29例未發(fā)生中、重度排斥反應(yīng),B組38例發(fā)生重度排斥反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn):A組受體HLA-G陽(yáng)性表達(dá)為86%,對(duì)比B組HLA-G陽(yáng)性表達(dá)11%,HLA-G的陽(yáng)性表達(dá)可以作為預(yù)測(cè)心臟移植中、重度排斥反應(yīng)低發(fā)生率的重要指標(biāo)。
綜上所述,HLA-G作為免疫抑制分子可以應(yīng)用于各個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,尤其在移植免疫學(xué)具有重要的意義,為臨床研究器官移植免疫耐受提供思路及方法,它不僅可以作為一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)移植免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生,未來(lái)也可以使用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將HLA-G作為一種治療手段應(yīng)用于移植受體。
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(2015-11-10收稿2016-01-10修回)
(責(zé)任編輯郭青)
張曉莉,碩士研究生,主治醫(yī)師。
1.100853北京,解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科;2.100039北京,武警總醫(yī)院婦產(chǎn)科
姚元慶,E-mail:yqyao@126.com
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