內(nèi)臟靜脈血栓形成的臨床危險因素及治療研究進展

苑　鍵,張　虹　綜述　唐紅衛(wèi)　審校

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內(nèi)臟靜脈血栓形成的臨床危險因素及治療研究進展

苑鍵1,張虹1綜述唐紅衛(wèi)2審校

內(nèi)臟靜脈血栓形成；危險因素；治療

內(nèi)臟靜脈血栓形成(splanchnic vein thrombosis, SVT)是一組罕見的一條或多條內(nèi)臟靜脈(門靜脈、脾靜脈、腸系膜靜脈、肝上靜脈)的血栓栓塞。SVT經(jīng)常發(fā)生在一些局部性疾病(腹腔腫瘤、肝硬化、腹腔炎性反應(yīng)、手術(shù))或者全身性疾病(全身激素治療、血栓性體質(zhì))。布加綜合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)，門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)，腸系膜靜脈血栓形成(mesenteric vein thrombosis, MVT)和脾靜脈血栓形成(splenic vein thrombosis, SPVT)，這些疾病代表著SVT特征性癥狀以及病理生理，臨床表現(xiàn)及預后。近年來，骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)被認為是SVT的重要病因。在已知MPN中JAK2基因突變或缺失可以提示SVT的進展，同時，SVT也可認為是MPN的最早的臨床表現(xiàn)。最近有研究表明，陣發(fā)性血紅蛋白尿與肝上靜脈血栓形成也有一定聯(lián)系。SVT具有互相矛盾的臨床表現(xiàn)，包括廣泛的血栓形成以及明顯的胃腸道出血，因此，臨床治療方案的選擇非常具有挑戰(zhàn)性。在缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療通常應(yīng)用于有急性臨床癥狀的SVT患者，但有關(guān)于慢性或偶發(fā)的SVT患者抗凝藥物的應(yīng)用仍然沒有達成共識。一些高質(zhì)量的臨床研究表明抗凝治療在急性和長期隨訪治療的患者實質(zhì)上是缺乏風險收益比的，因此，SVT的抗凝治療仍然需要更好的評估。

對于非特異性臨床表現(xiàn)，以及偶發(fā)、無癥狀的SVT患者可能缺乏相關(guān)的診斷依據(jù)。流行病學的變化多數(shù)取決于數(shù)據(jù)來源。PVT是SVT中最常發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。據(jù)文獻[1]報道，臨床上每百萬人中發(fā)病人數(shù)少于4例，這個數(shù)值明顯低估了PVT的發(fā)病率，而在另一個基于尸檢的大型研究結(jié)果表明PVT的發(fā)病率為1%[2]。相反BCS的每年發(fā)病率低于每百萬人1例[3]。另一個為期6個月的單中心回顧性研究表明，通過腹部CT檢查診斷的內(nèi)臟靜脈血栓系統(tǒng)的腹部靜脈血栓，發(fā)病率為1.74%[4]。

SVT是一種潛在的致命性疾病。臨床表現(xiàn)包括廣泛的血栓形成和胃腸道出血，因此，本病的治療也是臨床中的難點及挑戰(zhàn)。腹痛是SVT最常見的癥狀，40%以上的PVT患者和超過60%的MVT患者均有腹痛癥狀[5]。在1/3的出現(xiàn)腸梗阻的急性MVT患者中，30 d內(nèi)病死率達到20%[6]。其他常見的臨床表現(xiàn)為消化道出血、腹水，主要是PVT和BCS患者，發(fā)生率為25%，并且會誘發(fā)門靜脈高壓[5]。有研究報道，832例SVT患者隨訪20年其中18%的患者并無臨床癥狀[5]。

1　危險因素

SVT與局限性或全身性的潛在疾病有一定關(guān)系。危險因素的相對危險度根據(jù)年齡、經(jīng)濟狀況、地理區(qū)域和血栓形成的位置不同而出現(xiàn)一定變化。BCS患者中，至少有1/3是由PVT引起[7]。胃腸道、胰腺和肝膽系統(tǒng)的腫瘤，肝硬化是最常見的獲得性危險因素。孤立性SPVT與潛在的急性胰腺炎有一定聯(lián)系，其中1/2的患者與癌癥相關(guān)。因此，癌癥和脾切除可以認為是第二個和第三個最常見的危險因素[5]。

BCS常見危險因素主要是口服避孕藥物和妊娠、產(chǎn)褥期，前者多發(fā)生于西方國家，而后者多發(fā)生于東方國家[8]。由于肝臟損傷以及凝血因子合成減少，蛋白C和蛋白S與遺傳性血栓形成傾向及抗凝血酶缺乏的患者關(guān)系并不密切。最近發(fā)表的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，凝血酶原G20210A可使PVT的風險增加4.5倍，而凝血因子V可使PVT的風險增加1.9倍[9]。此外，凝血酶原G20120A基因突變在肝外PVT患者中有較高的發(fā)病率，然而凝血因子V基因突變則與BCS聯(lián)系更密切[10]。

在過去幾十年中，MPN被認為是SVT的主要病因，這是因為在大約50%的BCS患者以及大約1/3的肝外PVT患者都被診斷出MPN[7]。甚至MPN已知的基因缺失中，JAK2 V617F突變的存在，增加了JAK2對酪氨酸激酶的敏感性，這是與MPN的發(fā)展緊密相關(guān)的獲得性功能變異[11]，而且JAK2 V617F突變在SVT的發(fā)生與發(fā)展中也扮演重要角色[12]。最近的一項薈萃分析報道，經(jīng)客觀檢查診斷的SVT患者，JAK2基因突變的患病率為32.7%(95%CI，25.5%～35.9%)，與其他部位的VTE患者發(fā)病率約1%相比，發(fā)現(xiàn)JAK2突變和SVT發(fā)展之間的具有緊密的聯(lián)系(OR54；95%CI，13-222)[13]。此外，SVT實際上可能代表MPN的首發(fā)臨床表現(xiàn)，特別是當JAK2突變存在的情況下。在上述薈萃分析中，52.4%(95%CI，38%～66.5%)的SVT患者存在JAK2突變，而且也在隨訪期被診斷出MPN[13]。上述結(jié)果充分表明，在SVT患者中進行JAK2 V617F突變篩查的重要性[14]。

最近也有研究發(fā)現(xiàn)，SVT和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)之間也有一定聯(lián)系。PNH是一種罕見的在細胞膜上缺乏糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，以血液系統(tǒng)紊亂為特征的獲得性造血干細胞非惡性的克隆性疾病，特別是補體抑制藥CD55和CD59[15]。臨床表現(xiàn)包括溶血性貧血，骨髓衰竭和靜脈血栓栓塞。在這些患者中,靜脈血栓栓塞通常發(fā)生在內(nèi)臟血管等特殊部位,BCS患者中PNH的報導超過10%[16]，這也是導致PNH患者靜脈血栓發(fā)病和死亡的主要原因[15]。迄今為止，在非選擇性的SVT的患者中，PNH克隆依然未知的。利用抗CD55和抗CD59單克隆抗體，通過流式細胞術(shù)檢測，作為PNH亞臨床期溶血的臨床及實驗室檢測的利用仍然是十分缺乏的[17]。對于任何可能導致SVT潛在的危險因素的系統(tǒng)性研究,包括血栓形成傾向的篩選和JAK2突變的檢測,在SVT患者的管理中起到至關(guān)重要的作用。然而，盡管檢查手段在不斷進步，但15%的患者仍有無誘因的臨床事件發(fā)生[5]。因此，正確識別危險因素，可能有助于評估個體風險及最佳治療方案的選擇。

2　治　　療

抗凝治療對于SVT來說仍然是一個懸而未決的問題，抗凝治療影響了出血風險(食管靜脈曲張破裂出血和血小板減少癥)和血栓前傾向(肝硬化和惡性腫瘤)之間復雜的平衡。此外，隨機對照臨床試驗的缺乏和目前的治療建議主要是來自觀察性研究中具有較高風險的選擇偏差數(shù)據(jù)，導致了抗凝治療方案選擇的困難性。

在缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療推薦用于所有急性癥狀的SVT患者，開始給予低分子肝素或肝素和維生素K拮抗藥[18,19]。對于通常部位的VTE，至少給予3個月抗凝治療。對于靜脈曲張出血和脾功能亢進，近期無靜脈閉塞征象的慢性SVT患者，抗凝藥物的應(yīng)用仍未達成共識[19]。在一個接受抗凝藥物二級預防的SVT患者經(jīng)27個月隨訪觀察的大型隊列研究中，每年復發(fā)性靜脈血栓的發(fā)病率可達3.5%[5]。但在這項研究中同樣發(fā)現(xiàn)，1/2的復發(fā)性血栓事件涉及的內(nèi)臟靜脈，其余復發(fā)性血栓事件則涉及肢體靜脈或肺動脈[5]。文獻[20]回顧性發(fā)現(xiàn)，在2/3接受抗凝治療的PVT患者，每年血栓形成事件的發(fā)生率為5.5%。而在一項對于PVT早期抗凝治療的多中心研究評估中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[21]。這項研究表明，抗凝治療可以成功阻止血栓延伸，并且與1年內(nèi)良好的血管再通率也有一定關(guān)系[21]。胃食管出血在SVT患者中是一種常見而且嚴重的并發(fā)癥。Condat等[20]發(fā)現(xiàn)，SVT患者消化道出血每年的發(fā)病率為12.5%，但沒有發(fā)現(xiàn)抗凝治療的風險與出血事件的嚴重性之間的關(guān)聯(lián)。Thatipelli等[5]對于胃腸道、胃食管靜脈曲張以及華法林治療引起并發(fā)出血進行多因素分析，每年發(fā)生大出血的概率為6.9%。在另外一些研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張和復發(fā)性出血之間的聯(lián)系并不依賴于抗凝治療[20,22]。

在一個對MVT患者給予維生素K拮抗藥作為二級預防，同時，評估抗凝治療安全性及有效性的長期多中心回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，每年總復發(fā)率為2.34%，而治療終止后，總復發(fā)率增加到4.59%，但出血性并發(fā)癥的發(fā)生率較低，僅為2.6%[23]。

對BCS的治療包括藥物治療(抗凝藥物和利尿劑)和微創(chuàng)技術(shù)(局部溶栓治療，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)，手術(shù)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、肝移植)[24,25]。適當應(yīng)用β-受體阻滯藥預防出血或內(nèi)鏡下治療食管胃底靜脈曲張出血的方法，這是非常重要的[24,25]。在一項前瞻性隊列研究中，Darwish等[26]發(fā)現(xiàn)，許多患者經(jīng)過藥物治療是非常安全的(86%抗凝治療，61%利尿藥治療)，但是仍有51%的患者在內(nèi)科治療后病情惡化，這些患者仍需要有創(chuàng)性治療。此研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗凝治療的患者1年生存率為87%，2年生存率為82%，只有8%的患者發(fā)生靜脈曲張破裂出血，但是沒有致命性事件發(fā)生[26]。

3　展　　望

SVT盡管發(fā)病率低，但缺乏典型的臨床表現(xiàn)及易出現(xiàn)潛在的危及生命的并發(fā)癥，因此，SVT在臨床中是一個具有挑戰(zhàn)性的疾病。最近的研究結(jié)果表明，在有明確危險因素的情況下，應(yīng)該對血栓形成傾向，JAK2突變和PNH克隆進行篩選。在臨床上缺乏主要禁忌證的情況下，抗凝治療推薦用于急性癥狀的SVT患者。但是對于急性和長期患者的治療目前仍缺乏高質(zhì)量臨床研究。因此，需要進一步的研究來更好地評估SVT的抗凝治療的風險收益比，從而進一步指導臨床治療方案的選擇。

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(2015-06-01收稿2015-12-20修回)

(責任編輯郭青)

醫(yī)學期刊常用字詞正誤對照表

苑鍵，碩士研究生，醫(yī)師。

100039北京，武警總醫(yī)院：1.機關(guān)門診部，2.消化內(nèi)科

唐紅衛(wèi)，E-mail wj_njw@126.com

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