肺癌腫瘤標(biāo)志物定量檢測的臨床價(jià)值

陳　獻(xiàn)，劉靜莎，高紅梅，張健鵬

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肺癌腫瘤標(biāo)志物定量檢測的臨床價(jià)值

陳獻(xiàn)，劉靜莎，高紅梅，張健鵬

目的評價(jià)血清骨膠素(cytokeratin 19 fragment,CY21-1)、糖類抗原72-4(cancer antigen 72-4,CA72-4)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、糖類抗原125(cancer antigen 125,CAl25)、癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)等6種血清腫瘤標(biāo)志物(tumor marker,TM)對肺癌輔助診斷的價(jià)值。方法采用電化學(xué)免疫發(fā)光方法,檢測245例肺癌患者和138例健康體檢人群血清中CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CEA、CAl25的水平。結(jié)果肺癌組的各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平較健康組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；當(dāng)特異度為95%時(shí)，CY21-1對鱗癌的診斷靈敏度達(dá)78.87%，NSE對小細(xì)胞癌的靈敏度達(dá)91.18%，CEA對腺癌的靈敏度達(dá)70.75%；6種癌標(biāo)聯(lián)合檢測分別對小細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌的診斷靈敏度達(dá)到95.59%、91.55%、86.79%。結(jié)論NSE、CY21-1、CEA分別對小細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌的診斷價(jià)值較高，且多項(xiàng)TM相互聯(lián)合檢測能增加肺癌的診斷靈敏度。

腫瘤標(biāo)志物；肺癌；聯(lián)合檢測；診斷靈敏度

肺癌由于早期診斷較困難，以至其發(fā)病率和病死率目前仍高居各類惡性腫瘤的首位[1]，且呈年輕化趨勢[2]。肺癌的診斷手段主要有影像學(xué)檢查(CT、X線)、核醫(yī)學(xué)檢查、支氣管鏡檢、胸腔鏡檢查、經(jīng)皮或開胸肺活檢、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查，以及腫瘤標(biāo)志物檢查等。其中，血清腫瘤標(biāo)志物具有無創(chuàng)、便宜、取材方便、高靈敏度和特異度，以及改變早于影像學(xué)改變等特點(diǎn)。血清骨膠素(CY21-1)、糖類抗原72-4(CA72-4)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)、糖類抗原125(CAl25)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)、癌胚抗原(CEA)等6項(xiàng)是目前臨床上常用的血清腫瘤標(biāo)志物。本研究通過定量檢測肺癌患者與健康成人上述6種血清腫瘤標(biāo)志物的濃度，研究其與肺癌病理分型的相關(guān)性，明確血清腫瘤標(biāo)志物定量聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的敏感程度。

1　對象與方法

1.1對象選取我院2013-10至2015-09入院經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸水病理等手段確診為原發(fā)性肺癌的患者245例(男146例，女99例)，年齡20～86歲，平均(61.7±11.9)歲，病理診斷均明確，均未行手術(shù)、放化療等任何抗腫瘤治療的初治病例。分別為小細(xì)胞癌68例，鱗癌71例，腺癌106例。同時(shí)，選取本院健康體檢者139例(男88例，女51例)，年齡27～86歲，平均(53.4±10.9)歲。

1.2方法使用真空采血管，分別抽取肺癌患者與健康對照組清晨空腹靜脈血5 ml，采用電化學(xué)免疫發(fā)光方法檢測CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CAl25、CEA的含量，全自動免疫分析儀Cobas e601及配對試劑、定標(biāo)液均來自羅氏公司。樣本的收集和檢測均遵循申明操縱。檢驗(yàn)試劑盒提供的界值分別為CY21-1<3.3 ng/ml、CA72-4<6.9 U/ml、NSE<16.3 ng/ml、SCC<1.5 ng/ml、CA125<35 U/ml、CEA<5 ng/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用概率圖進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，顯示數(shù)據(jù)均呈偏態(tài)分布，故用中位數(shù)(四分位數(shù))來表示離散趨勢和集中趨勢。應(yīng)用SPSS19.0軟件，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)分析各組間差異；應(yīng)用MedCalc軟件，用Logistic回歸來分析聯(lián)合診斷的概率分布，采用Z檢驗(yàn)比較ROC曲線下面積(Area under the ROC curves,AUCROC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1各組間6種血清TM水平比較如表1所示，在肺癌組與對照組的比較中，6種血清癌標(biāo)水平均有差異 (P<0.05)，且在病理分型中也存在差異。其中CY21-1的高低差異依次為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌；CA72-4在鱗癌和腺癌中較高，但兩者之間無差異，在小細(xì)胞癌中無意義；NSE在小細(xì)胞與其他組對比中有顯著差異；SCC在鱗癌中顯著升高，而在腺癌、小細(xì)胞癌中無意義；CEA在腺癌中顯著升高，在鱗癌與小細(xì)胞之間無差異；CA125僅與對照組間均有差異，三者之間均無差異。

表1　肺癌6種血清腫瘤標(biāo)志物水平　[M(P25，P75)]

注：與對照組比較，①P<0.05；與鱗癌組比較，②P<0.05；與腺癌組比較，③P<0.05

2.2ROC曲線下面積分析的評價(jià)經(jīng)Z檢驗(yàn)分析各血清腫瘤標(biāo)志物ROC曲線下面積，在鱗癌患者中，CY21-1具有最大的曲線下面積，AUCROC達(dá)0.923，與同組其他腫瘤標(biāo)志物相比僅與SCC無差異；在腺癌患者中，CA125、CEA的ROC曲線下面積分別為0.867、0.856，但同組內(nèi)相比無差異；在小細(xì)胞癌患者中，NSE的ROC曲線下面積達(dá)0.974，且與其他腫瘤標(biāo)志物相比均有意義(均P<0.05，表2)。

表2　部分肺癌6種血清腫瘤標(biāo)志物的曲線下面積　AUCROC(95%CI，AUCROC)

2.36種血清TM單項(xiàng)以及聯(lián)合檢測的敏感性對比選取特異度為95%，在單項(xiàng)檢測中，CY21-1對鱗癌診斷靈敏度達(dá)78.87%，CEA、CA125對腺癌診斷靈敏度分別為70.75%、60.38%；NSE對小細(xì)胞癌診斷靈敏度為91.18%。在聯(lián)合檢測中，診斷靈敏度較單項(xiàng)檢測均有一定提高。其中CY21-1、CEA、NSE聯(lián)合診斷在在3組中均有較高靈敏度(表3)。

表3　肺癌血清腫瘤標(biāo)志物檢測的靈敏度　(%)

注：聯(lián)合檢測時(shí)，其中一項(xiàng)為陽性即判定為陽性

3　討　　論

肺部腫瘤的診斷，主要依靠活體組織的病理診斷，但當(dāng)患者因無法耐受各項(xiàng)有創(chuàng)性檢查而無法取到病理的時(shí)候，血清腫瘤標(biāo)志的輔助診斷作用就十分重要。

CY21-1是位于上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)細(xì)胞角蛋白，被癌細(xì)胞中激活的蛋白激酶所降解的產(chǎn)物。Yang等[3]發(fā)現(xiàn)，患者對放化療敏感性與該指標(biāo)水平下降速度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)其對NSCLC的靈敏度較高，特別是對于鱗癌,ROC曲線下面積達(dá)0.923,診斷靈敏度達(dá)到78.87%。

NSE是糖分解烯醇化酶的同型異構(gòu)體，參與能量代謝，在屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肺小細(xì)胞癌中有較高表達(dá)[4]。本研究中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，NSE對SCLC的ROC曲線下面積高達(dá)0.974，高于文獻(xiàn)[5，6]報(bào)道。其對SCLC診斷靈敏度也高達(dá)91.18%，有著重要的診斷意義。

SCC廣泛存在于非角化癌細(xì)胞的胞漿中，屬于抗原TA-4的亞型。本研究結(jié)果顯示SCC僅在鱗癌中有意義，ROC曲線下面積達(dá)0.862，診斷靈敏度達(dá)59.15%。SCC與CY21-1的聯(lián)合檢驗(yàn)?zāi)軌蛱岣邔Ψ西[癌診斷的靈敏度。RIA法檢測的陽性界值為1.5 ng/ml，而在本研究中，在特異性為95%時(shí)，推薦的cutoff為1 ng/ml。

CEA具有人類胚胎抗原決定簇，能廣譜反映腫瘤的存在。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腺癌患者的CEA水平高低與腫瘤的臨床分期成正相關(guān)。在本研究中，CEA對腺癌的ROC曲線下面積達(dá)0.856，且在特異性為95%時(shí)，CEA的cutoff為3.9 ng/ml，小于參考的陽性界值5 ng/ml。

CA125能被單克隆抗體OC125結(jié)合，通常表達(dá)于卵巢系統(tǒng)腫瘤，在肺癌中也有一定表達(dá)。Hommas等[8]發(fā)現(xiàn)CA125在肺腺癌中表達(dá)較多，而本研究顯示，CA125在三種類型的肺癌之間沒有明顯差異。CA125與CEA聯(lián)合診斷對于腺癌的診斷靈敏度能達(dá)到81.13%。

CA72-4是一種具有由cc49和B72.3兩種單抗識別決定簇的高分子量糖蛋白。葉江楓等[9]發(fā)現(xiàn)CA72-4在大細(xì)胞癌中有特異性表達(dá)，與本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CA72-4在小細(xì)胞與健康組中無差異相符合。但本研究顯示CA72-4對各型肺癌診斷的靈敏度均偏低，輔助診斷意義不大。

總之，血清腫瘤標(biāo)志物的定量檢測對肺癌的初期篩查以及病理分型有著重要價(jià)值。CY21-1、CA72-4、NSE、SCC、CA125、CEA均可作為肺癌的診斷指標(biāo)，其中CY21-1對鱗癌最為敏感，CEA對腺癌有診斷價(jià)值，NSE則能夠高特異度和靈敏度的診斷小細(xì)胞癌。6種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對肺癌的敏感度達(dá)到90.2%。由于TM單項(xiàng)檢測有一定局限性，容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，因此，合理的聯(lián)合檢測能提高肺癌診斷的陽性率，為臨床診斷與病理分型提供參考價(jià)值。

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(2015-11-06收稿2016-01-15修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

Clinical value of quantitative detection of tumor markers in lung cancer

CHEN Xian，LIU Jingsha，GAO Hongmei，and ZHANG Jianpeng．

Department of Respiratory Tract Diseases，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China

ObjectiveTo evaluate the value of serum collagen peptide (CY21-1), carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4), neuron specific enolase (NSE), squamous epithelial cell carcinoma antigen (SCC), carbohydrate antigen 125 (CA125)， carcinoembryonic antigen (CEA)，such six kinds of serum tumor markers(TM) in auxiliary diagnosis of lung cancer.MethodsWith electrochemical immunoassay assay，serum levels of CY21-1，NSE，SCC，CEA，CA72-4 and CAl25 were detected in 245 patients with lung cancer and 138 healthy people.ResultsThe levels of serum tumor markers in lung cancer group were statistically significantly different from those in healthy group (P<0.05). When the specificity was 95%, the diagnostic sensitivity of CY21-1 for squamous cell carcinoma was 78.87%，that of CEA for diagnosis of adenocarcinoma was 70.75%, that of NSE for diagnosis of small cells carcinoma was 91.18%.The diagnostic sensitivity of 6 kinds of tumor markers combined detection of squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and small cell carcinoma were 91.55%, 86.79% and 95.59%, respectively.ConclusionsThe diagnostic value of NSE，CY21-1 and CEA are high in small cell carcinoma，squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Combined detection of multiple tumor markers can improve the sensitivity of diagnosis of lung cancer.

tumor markers;lung cancer; combined detection; diagnostic sensitivity

陳獻(xiàn)，碩士研究生，醫(yī)師。

100039北京，武警總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

張健鵬,E-mail: zjp99@vip.sina.com

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