微生態(tài)制劑在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用*

李建勛　孟立娜

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

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微生態(tài)制劑在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用*

李建勛孟立娜*

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

摘要非感染性腹瀉是一類由多因素引起的以排便次數(shù)增多和性狀改變?yōu)橹饕R床特征的消化道疾病，患者多存在腸道微生態(tài)失調(diào)。改善腸道微生態(tài)平衡對治療非感染性腹瀉至關(guān)重要。微生態(tài)制劑(MEA)對非感染性腹瀉具有一定療效，在臨床工作中逐漸成為治療非感染性腹瀉的常用藥物。本文就MEA在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞非感染性腹瀉；腸道微環(huán)境；微生態(tài)制劑；益生元；Crohn病；結(jié)腸炎，潰瘍性

Crohn Disease;Colitis, Ulcerative

非感染性腹瀉是一類由多因素引起的以排便次數(shù)增多和性狀改變?yōu)橹饕R床特征的消化道疾病，臨床上多見于腸易激綜合征(IBS)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)、功能性腹瀉(FD)等。微生態(tài)制劑(microbial ecological agent, MEA)對非感染性腹瀉具有一定療效，在臨床工作中逐漸成為治療非感染性腹瀉的常用藥物。本文就MEA在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用作一綜述。

一、人體腸道正常菌群

正常人體腸道內(nèi)約含有500余種細菌，包括厭氧菌、需氧菌以及兼性厭氧菌等，不同種類的細菌共存于腸道中，參與調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，維護腸道生態(tài)系統(tǒng)平衡。不同人群中，雖然腸道菌群的主要成分一致，但腸道微生態(tài)的相對比例和種類仍存在顯著差異。一旦腸道微環(huán)境受破壞，病原菌過度生長，可導(dǎo)致腸道疾病發(fā)生[1]。

二、MEA的分類

MEA是利用對人體腸道有益的正常微生物或促進微生物生長的物質(zhì)制成的活性微生物制劑，具有調(diào)整腸道微生態(tài)失調(diào)的作用。MEA包括益生菌、益生元和合生元，其中益生菌最為常用。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)。益生元是一類不可被消化的食品成分，作為底物被腸道正常菌群利用，可刺激腸道內(nèi)有益細菌生長。合生元是益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素和微量元素等。

三、MEA的主要藥理機制

益生菌可發(fā)揮“占位效應(yīng)”或“代謝產(chǎn)物抑制作用”抑制致病菌群生長，有助于腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的形成，維持腸道微生態(tài)平衡[2]。Natividad等[3]的研究顯示，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸上皮細胞間連接，加固腸黏膜機械屏障，改善腸道通透性。孫曉暉等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，MEA對細胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，給予MEA治療后，肝硬化患者外周血CD4+T細胞數(shù)量明顯升高，CD8+T細胞數(shù)量明顯降低。孟菲等[5]指出，腸道益生菌可通過調(diào)節(jié)腸上皮細胞的免疫信號途徑，從而調(diào)整腸道免疫功能，改善腸道微環(huán)境。國外研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，益生菌可抑制鈣依賴性鉀離子通道，降低內(nèi)臟敏感性；亦可刺激腸黏膜上皮細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生與緩解內(nèi)臟高敏感性有關(guān)的受體，從而改善腸道高敏感性。此外，益生菌亦可抑制促炎因子[如白細胞介素(IL)-1、6、8、12，腫瘤壞死因子(TNF)-α、γ以及干擾素(IFN)-γ等]的表達和分泌，增加抗炎因子[如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原(CTLA)-4、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)等]的產(chǎn)生，有效預(yù)防和緩解腸道炎癥反應(yīng)[8-9]。

四、非感染性腹瀉發(fā)生機制及其與腸道微生態(tài)的關(guān)系

非感染性腹瀉多見于IBS、UC、CD、FD等疾病，其發(fā)生機制可歸納為腸道分泌能力增加、吸收能力下降。分泌能力增加系因各種免疫性、炎性介質(zhì)刺激腸道黏膜，介導(dǎo)其促分泌作用，刺激炎性滲出。吸收下降主要因為腸黏膜損傷，導(dǎo)致吸收表面積減少，引起營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，從而使腔內(nèi)滲透壓增加，液體在腔內(nèi)積聚。此類腸道功能紊亂多存在腸道微生態(tài)失調(diào)，而微生態(tài)失調(diào)亦可加重腸道功能紊亂。改善腸道微生態(tài)平衡對治療非感染性腹瀉至關(guān)重要。

五、MEA在非感染性腹瀉中的應(yīng)用

腹瀉型IBS(D-IBS)患者多存在腸道菌群失調(diào)、菌群多樣性減少以及腸黏膜屏障功能異常等改變[10]?；诖?，國內(nèi)外諸多學(xué)者對益生菌治療D-IBS的療效進行研究。郭朝書等[11]的研究顯示，D-IBS患者常規(guī)治療中加入益生菌可提高治療療效，有效緩解D-IBS癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。沈哲等[12]將益生菌與谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用治療D-IBS，結(jié)果顯示益生菌可增加D-IBS患者腸道乳桿菌等有益菌數(shù)量，維持腸道微生態(tài)平衡，促進腹瀉等癥狀緩解。Zeng等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可調(diào)節(jié)D-IBS患者的小腸黏膜屏障功能，改善患者腹瀉癥狀。

炎癥性腸病(IBD)包括UC和CD，腹瀉是IBD常見臨床癥狀。研究[14]表明，IBD患者存在腸道菌群多樣性降低、構(gòu)成改變等表現(xiàn)。對結(jié)腸炎模型大鼠研究顯示，酪酸梭狀芽胞桿菌可誘導(dǎo)巨噬細胞分泌IL-10，從而有效預(yù)防腸道炎癥發(fā)生[15]。近期國內(nèi)兩項臨床研究[16-17]表明，美沙拉秦聯(lián)合益生菌在IBD患者中的療效較單用美沙拉秦更為顯著，且無明顯不良反應(yīng)。Shadnoush等[18]的研究表明，乳酸桿菌可增加IBD患者腸道有益菌群數(shù)量，改善患者腸道功能。

目前，抗菌藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(AAD)的發(fā)生率隨之升高。AAD患者因服用抗菌藥物導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，有益菌減少，進而發(fā)生腹瀉[19]。張春東等[20]行meta分析顯示，益生菌可顯著降低服用抗菌藥物后發(fā)生成人AAD的概率。楊紅等[21]對AAD患者行回顧性分析顯示，應(yīng)用抗菌藥物的患者適當服用益生菌可預(yù)防AAD發(fā)生。Cimperman等[22]的研究表明，服用乳酸桿菌4周后可顯著減少住院患者AAD的發(fā)病率。Pérez[23]行系統(tǒng)性回顧顯示，益生菌能有效縮短AAD病程，降低腹瀉的發(fā)生風(fēng)險，且無明顯不良反應(yīng)。

FD是一種臨床常見胃腸道疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。腸道菌群失調(diào)被認為是FD發(fā)病的主要原因[24]。MEA對FD的臨床療效已得到國內(nèi)外研究證實。Andresen等[25]的研究顯示，F(xiàn)D患者服用凍干乳酸桿菌4周后，腹瀉癥狀顯著緩解，糞便性狀明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)。王玉玲等[26]行臨床對照試驗顯示，益生菌對FD的療效優(yōu)于蒙脫石散，且益生菌組起效時間短于蒙脫石散組。陳國毅等[27]行臨床研究顯示，相比蒙脫石散，益生菌更能有效緩解FD癥狀，并能預(yù)防治療過程中便秘的發(fā)生。

腫瘤相關(guān)性腹瀉并不罕見，此類腹瀉的發(fā)生主要是由腫瘤本身或相關(guān)治療引起患者免疫功能降低、腸黏膜通透性增加以及腸黏膜屏障功能障礙所致。白血病化療后常并發(fā)腹瀉，莊賢栩等[28]的研究顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌可糾正白血病化療后腹瀉患者的腸道微生態(tài)失衡，降低腸黏膜通透性，促進腸黏膜上皮修復(fù)，對腹瀉療效明顯。張冬梅等[29]的研究表明，地衣芽孢桿菌和雙歧三聯(lián)活菌對化療相關(guān)性腹瀉具有較好的治療效果，益生菌和蒙脫石散共同應(yīng)用對化療相關(guān)性腹瀉的治療效果優(yōu)于單用蒙脫石散。李海波[30]的研究顯示，結(jié)直腸癌術(shù)后患者應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊后，能有效減少腸道菌群失調(diào)和腹瀉的發(fā)生。張素芳[31]的研究表明，常規(guī)應(yīng)用洛哌丁胺的同時加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，能有效改善消化道腫瘤患者的化療相關(guān)性腹瀉癥狀。

上述研究結(jié)果顯示，MEA對非感染性腹瀉具有良好的治療效果和較高的安全性，在臨床中的應(yīng)用已得到廣泛認可，值得進一步推廣。

六、結(jié)語

MEA已逐漸成為腹瀉治療的研究熱點，其療效已得到認可，且具有較高的安全性。值得注意的是，MEA的治療作用具有特異性，需特定菌株和合適劑量；此外，特定益生菌對不同人群、不同疾病的作用亦有差別，故個體化治療需引起重視。目前關(guān)于腸道菌群與MEA的研究諸多，但缺乏細菌學(xué)、流行病學(xué)、診斷學(xué)等方面的系統(tǒng)研究。今后應(yīng)開展病原學(xué)、細菌學(xué)、流行病學(xué)、消化病學(xué)、精神心理學(xué)等多學(xué)科協(xié)作研究，闡明各類型非感染性腹瀉的病因和發(fā)病機制，建立可靠的MEA防治方案，以減少非感染性腹瀉對患者生活質(zhì)量的影響。

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(2015-06-24收稿；2015-09-21修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.012

Use of Microbial Ecological Agent in Treatment of Noninfectious Diarrhea

LIJianxun,MENGLina.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

Correspondence to: MENG Lina, Email: mln6713@163.com

AbstractNoninfectious diarrhea is a kind of digestive disease caused by many factors and the main clinical features are increased frequency of defecation and change of character of stool, most of the patients have intestinal microecological imbalance. Improving the intestinal microecological balance is very important in the treatment of noninfectious diarrhea. Microbial ecological agent (MEA) has definite efficacy for the treatment of noninfectious diarrhea, and gradually becomes the commonly used drug for noninfectious diarrhea in clinical practice. This article reviewed the use of MEA in the treatment of noninfectious diarrhea.

Key wordsNoninfectious Diarrhea;Intestinal Microenvironment;Microbial Ecological Agent;Prebiotics;

*本文通信作者，Email: mln6713@163.com