黑色素瘤特異性抗原在腫瘤中的表達(dá)及其對(duì)免疫治療的作用

趙鋮龍，楊　誠(chéng)　綜述　肖建如　審校

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黑色素瘤特異性抗原在腫瘤中的表達(dá)及其對(duì)免疫治療的作用

趙鋮龍，楊誠(chéng)綜述肖建如審校

黑色素瘤特異性抗原;腫瘤睪丸抗原；腫瘤；免疫治療

黑色素瘤特異性抗原(preferentially expressed antigen of melanoma, PRAME)是腫瘤睪丸抗原家族的一員，最初在黑色素瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，是一種能夠被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別并引起腫瘤溶解的表面抗原[1]，其表達(dá)可受調(diào)控區(qū)域的甲基化調(diào)節(jié)[2]。腫瘤睪丸抗原(cancer-testis antigens, CTAs)家族在男性性細(xì)胞及胚胎組織中保守表達(dá)，并在正常組織中幾乎不表達(dá)，廣泛存在于多種腫瘤組織中[3]。目前，已有大量關(guān)于CTAs的相關(guān)研究，尤其是PRAME的，認(rèn)為其與腫瘤預(yù)后相關(guān)，可作為新的腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)及評(píng)估腫瘤發(fā)生及發(fā)展，并可作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。因此，筆者對(duì)PRAME在常見(jiàn)腫瘤中的表達(dá)情況及其作用進(jìn)行綜述。

1　PRAME與血液系統(tǒng)腫瘤

PRAME在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓增生異常綜合征等多種血液系統(tǒng)腫瘤或腫瘤相關(guān)疾病中廣泛表達(dá)，并引起廣泛重視。PRAME在急性髓細(xì)胞白血病(AML)中的表達(dá)率為30%～64%，而在急性粒細(xì)胞白血病(ALL)中為17%～42%，兩者表達(dá)量之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在慢性髓細(xì)胞白血病(CML)中的表達(dá)水平為22%～60%[4, 5]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PRAME的表達(dá)水平與腫瘤預(yù)后相關(guān)，可作為預(yù)后判斷的獨(dú)立因素。Oehler 等[6]認(rèn)為，隨著CML的疾病進(jìn)展，PRAME的表達(dá)逐漸增多，并認(rèn)為晚期CML患者酪氨酸激酶抑制治療效果較差。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PRAME在特定類(lèi)型的CML中可以抑制腫瘤細(xì)胞分化，并可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo)及治療靶點(diǎn)；Luetkens T等[7]的研究結(jié)果也表明PRAME陽(yáng)性的CML患者其總體預(yù)后較差。然而，在兒童AML患者中，PRAME高表達(dá)則提示預(yù)后較好[8]；Abdelmalak等[9]在45例ALL患者中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果，認(rèn)為PRAME陽(yáng)性提示預(yù)后較好，可將PRAME用于免疫治療適應(yīng)癥的篩選，并且可作為少量殘留腫瘤的檢測(cè)指標(biāo)。

PRAME可以參與細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖凋亡的調(diào)控過(guò)程，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。Tanaka等[10]通過(guò)siRNA技術(shù)在CML細(xì)胞系K562中抑制PRAME的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周期停滯與G0/G1期，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，認(rèn)為PRAME可能是BCR-ABL相關(guān)的靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)；筆者同時(shí)對(duì)32例急性白血病患者進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者疾病復(fù)發(fā)時(shí)其腫瘤細(xì)胞周期S期的比例及PRAME的表達(dá)均明顯增高。Nicolas等[11]發(fā)現(xiàn)，PRAME高表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖率減低，基礎(chǔ)死亡率增高；而通過(guò)siRNA下調(diào)PRAME表達(dá)后的K562細(xì)胞種植于裸鼠體內(nèi)，其致瘤性明顯增強(qiáng)。

PRAME在其他血液系統(tǒng)腫瘤中也有所表達(dá)。Kewitz等[12]發(fā)現(xiàn)，抑制PRAME表達(dá)可增強(qiáng)霍奇金淋巴瘤對(duì)維甲酸及細(xì)胞毒性藥物的敏感性，該過(guò)程包括BCL-2在內(nèi)的多種基因參與；而PRAME基因在骨髓增生異常綜合征晚期可發(fā)生低甲基化，從而使PRAME過(guò)表達(dá)，這種變化可使病情進(jìn)展，預(yù)后較差[13]。

2　PRAME與實(shí)體腫瘤

2.1PRAME與乳腺癌可用于預(yù)后評(píng)估及病情監(jiān)測(cè)的腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)研究一直是乳腺癌研究的熱點(diǎn)。在目前發(fā)現(xiàn)的眾多腫瘤分子標(biāo)志物中，PRAME被認(rèn)為是最為理想的標(biāo)志物之一[14, 15]。Doolan等[16]對(duì)103例乳腺癌活檢標(biāo)本進(jìn)行分析，認(rèn)為PRAME可獨(dú)立用于乳腺癌預(yù)后的判斷，PRAME高表達(dá)的患者其總體預(yù)后及無(wú)瘤生存期均較差；Epping等[17]分析PRAME與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PRAME高表達(dá)的患者更易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移且總體生存期較差。

2.2PRAME與肺癌有關(guān)PRAME在肺癌中表達(dá)的相關(guān)研究較少。Bankovic等[18]對(duì)30例非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤及瘤旁對(duì)照標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)并做生存分析，其中22例檢測(cè)到PRAME表達(dá)，且PRAME表達(dá)組患者的生存率及生存時(shí)間有高于非表達(dá)組患者的趨勢(shì)。該研究樣本量較小，其結(jié)果雖無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示PRAME在肺癌發(fā)生發(fā)展及免疫治療中的潛在意義。Babiak等[19]應(yīng)用不同類(lèi)型的腫瘤相關(guān)抗原蛋白刺激肺癌患者外周血細(xì)胞樣本并檢測(cè)其特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括PRAME在內(nèi)的多種腫瘤相關(guān)抗原可導(dǎo)致反應(yīng)，證實(shí)了PRAME用于免疫治療的可行性。GSK 2302032是PRAME脂質(zhì)體試劑，目前已經(jīng)完成Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)招募ⅠB,Ⅱ及ⅢA期PRAME陽(yáng)性的肺癌術(shù)后患者各15例以證實(shí)藥物的療效及安全性，但尚無(wú)統(tǒng)計(jì)結(jié)果報(bào)道[20]。

2.3PRAME與骨肉瘤PRAME及其他多種CTAs在骨肉瘤中的表達(dá)已被證實(shí)。Tan等[21]在多株骨肉瘤細(xì)胞系中同樣證實(shí)了PRAME的表達(dá)，并證實(shí)PRAME對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖及凋亡存在調(diào)控作用，下調(diào)PRAME的表達(dá)可使細(xì)胞周期停滯于G1期并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；筆者同時(shí)對(duì)36例骨肉瘤穿刺活檢標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，約70%的腫瘤標(biāo)本有PRAME表達(dá)，隨訪結(jié)果顯示該部分患者預(yù)后較差。在另外一項(xiàng)研究中，筆者對(duì)48例骨肉瘤患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，PRAME表達(dá)率為68%；筆者還在PRAME陽(yáng)性的標(biāo)本中，檢測(cè)出包括細(xì)胞增殖及凋亡相關(guān)的EAF2及CASP5在內(nèi)的40種基因過(guò)表達(dá)，并認(rèn)為PRAME在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起重要作用[22]。

2.4PRAME與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌PRAME在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)水平較高。Cuffel等[23]對(duì)57例原發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，PRAME的陽(yáng)性率約為49%，且PRAME陽(yáng)性患者的總體生存時(shí)間更長(zhǎng)。Szczepanski等[24]通過(guò)對(duì)53例患者研究發(fā)現(xiàn)PRAME的陽(yáng)性率高達(dá)100%；進(jìn)一步的隨訪分析更揭示了PRAME與腫瘤惡性程度，大小，臨近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤整體預(yù)后明顯相關(guān)。同時(shí)，PRAME在不同程度的癌前病變中也有所表達(dá)。

2.5PRAME與泌尿系統(tǒng)腫瘤PRAME在腎透明細(xì)胞癌中的陽(yáng)性率約為40%，其他CTAs在腎透明細(xì)胞癌中的表達(dá)率也較高[25, 26]；以PRAME等為靶點(diǎn)的免疫治療在腎癌治療中有很好的應(yīng)用前景，相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為，單一靶點(diǎn)的免疫治療適應(yīng)人群在30%以上，而多靶點(diǎn)治療的適應(yīng)人群則超過(guò)40%[27]。在尿路上皮癌中表達(dá)的陽(yáng)性率為20%，其中惡性程度較低的無(wú)肌肉組織浸潤(rùn)的患者中PRAME陽(yáng)性率僅為8%；PRAME表達(dá)與腫瘤整體預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，但與腫瘤大小，分期及分級(jí)相關(guān)，且PRAME陽(yáng)性患者對(duì)化療敏感性較差[28]。

2.6PRAME與其他實(shí)體腫瘤PRAME在Ewing肉瘤、脂肪肉瘤、間皮瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及神經(jīng)管母細(xì)胞瘤等多種間葉組織來(lái)源腫瘤中亦均有不同程度的表達(dá)[29-34]，作為腫瘤靶向治療的潛在靶點(diǎn)，吸引著研究人員的注意。

3　PRAME的作用機(jī)制

PRAME在白血病細(xì)胞中的作用機(jī)制可能與維甲酸受體(retinoic acid receptor, RAR)介導(dǎo)的信號(hào)通路相關(guān)[35]，如維甲酸(retinoic acid, RA)通過(guò)與RAR結(jié)合可參與機(jī)體細(xì)胞增殖、分化、凋亡及椎體發(fā)育等諸多生理過(guò)程的調(diào)節(jié)[36-38]。PRAME抑制RA/RAR信號(hào)通路后，不僅能抑制腫瘤細(xì)胞分化及凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，更能夠促進(jìn)干細(xì)胞惡性變[39]。相反，若抑制PRAME表達(dá)則可恢復(fù)RA/RAR信號(hào)通路的功能，促時(shí)腫瘤細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞凋亡[10]。PRAME可在RA存在的情況下與RAR結(jié)合，招募EZH2，共同下調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[40]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PRAME是E3泛素連接酶的亞單位之一，可以參與NFY介導(dǎo)的基因表達(dá)的調(diào)控[10]。

PRAME的表達(dá)水平受很多因素的調(diào)節(jié)，AML1-ETO及BCR-ABL可上調(diào)PRAME表達(dá)，而SOX9則可抑制其表達(dá)[1, 41, 42]。與其他CTAs相類(lèi)似，PRAME在正常組織中通常處于高甲基化狀態(tài)，而在腫瘤組織中處于低甲基化狀態(tài)[2, 7, 43]；microRNA-211也可能參與PRAME表達(dá)的調(diào)控，在黑色素瘤細(xì)胞中，下調(diào)miR-211可能是PRAME明顯表達(dá)的因素之一[44]。

4　PRAME與腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療即利用免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用進(jìn)行治療。免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，相關(guān)文獻(xiàn)表明，慢性炎癥反應(yīng)可參與腫瘤發(fā)生[45, 46]。另外，免疫系統(tǒng)可識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)經(jīng)交叉提呈(cross-presentation)激活T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用[47, 48]。然而，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)免疫逃逸機(jī)制抑制T細(xì)胞對(duì)其的殺傷作用[49, 50]。

免疫治療可分為主動(dòng)免疫及被動(dòng)免疫，前者主要通過(guò)收集患者外周血中的自體DC，在體與相關(guān)抗原接觸反應(yīng)后回輸至患者體內(nèi)，進(jìn)而刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤活性；被動(dòng)免疫則是指將體外制備的相應(yīng)抗體直接輸入體內(nèi)進(jìn)行抗腫瘤治療。兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床治療中根據(jù)患者病情需要進(jìn)行選擇。

PRAME最初在黑色素瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，是一種能夠被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別并引起腫瘤溶解的表面抗原，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，PRAME可廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞中，而在正常組織中幾乎不表達(dá)或表達(dá)量極低，因此與其他CTAs一同被認(rèn)為是腫瘤免疫治療重要的潛在靶點(diǎn)。

關(guān)于PRAME用于主動(dòng)免疫治療的可能性已有較多研究[29-31, 51, 52]，結(jié)果不盡相同。然而，需要指出的是，施行主動(dòng)免疫治療的時(shí)機(jī)非常重要。免疫治療用于控制術(shù)后殘留微小病灶及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)效果優(yōu)于術(shù)前患者或不適合手術(shù)治療的患者，這可能與由腫瘤產(chǎn)生的對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制及免疫逃逸相關(guān)[31]。另外一個(gè)不能忽略的問(wèn)題是腫瘤免疫治療的不良反應(yīng)。Saldanha-Araujo等[53]在不同組織中分離的干細(xì)胞中檢測(cè)包括PRAME在內(nèi)的CTAs表達(dá)情況，并指出在腫瘤免疫治療的同時(shí)需要考慮到其對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的不良反應(yīng)。目前尚無(wú)成熟的腫瘤免疫方式，包括以PRAME為靶點(diǎn)在內(nèi)的眾多相關(guān)治療仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，PRAME作為腫瘤睪丸抗原家族中的一員，廣泛表達(dá)于多種惡性腫瘤細(xì)胞及癌前病變組織中，在正常組織中的表達(dá)量較少。目前，PRAME在多種腫瘤中被認(rèn)為是重要的腫瘤標(biāo)志物，可用于判斷腫瘤發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后，并可作為病情監(jiān)測(cè)，尤其是微小殘留病灶監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。同時(shí)PRAME作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)，相關(guān)研究已取得一定進(jìn)展。然而，PRAME在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究；以其為靶點(diǎn)的免疫治療的臨床應(yīng)用亦需深入探索。

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(2015-03-10收稿2015-09-18修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

趙鋮龍，博士研究生，醫(yī)師。

200003，上海長(zhǎng)征醫(yī)院骨腫瘤科

肖建如，E-mail：jianruxiao83@163.com

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