化療所致惡心、嘔吐的研究進展

劉桂霞　章新瓊

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化療所致惡心、嘔吐的研究進展

劉桂霞章新瓊

化療所致惡心、嘔吐(CINV)即癌癥化療所致的惡心和嘔吐，是癌癥治療中最常見、最可怕、最令患者痛苦的副作用[1-4]，發(fā)生率高達54%～96%[1]。在化療所致惡心、嘔吐調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師往往高估嘔吐的發(fā)生率而忽視(低估)惡心的發(fā)生，患者通常認為惡心的控制比止吐治療更為重要，而醫(yī)護人員則更加重視嘔吐的控制而忽視惡心的治療[3]，如果管理不當，近80%癌癥化療的患者會出現(xiàn)惡心和嘔吐[5]?；熕聬盒?、嘔吐可引起患者厭食、營養(yǎng)缺乏、代謝失調(diào)、精神狀態(tài)改變、自我護理能力及生活質(zhì)量降低，甚至導(dǎo)致過早停藥及抗癌治療的依從性下降[4，6，7]；而且，不恰當?shù)膰I吐控制，可能會導(dǎo)致后續(xù)化療中預(yù)期性嘔吐，而這種嘔吐不易被止吐劑控制[8-9]。本文就CINV研究現(xiàn)狀作進一步闡述。

1　CINV概述

1.1CINV影響因素[4，10]CINV的主要危險因素是化療藥物，包括化療藥物的種類、給藥途徑、劑量和治療方案；患者相關(guān)的因素包括性別和年齡，如：女性CINV和其他化療藥物相關(guān)的不良事件的次數(shù)多于男性，老年患者比年輕患者副作用較少；其他如CINV史、妊娠嘔吐、暈車、飲酒、腫瘤病史、焦慮、聯(lián)合用藥、水化不足等對CINV的發(fā)生也有著重要的影響。

1.2CINV的病理生理[11]惡心本質(zhì)上是一種主觀體驗，確切的機制不清楚，可能與嘔吐不完全一樣。嘔吐是完全客觀的，誘發(fā)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺、組胺、P物質(zhì)大量存在于迷走神經(jīng)背側(cè)、延髓、胃腸道?；熕幬镞M入胃腸道后易損傷胃腸道黏膜，引起胃腸黏膜腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，后者與迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元上5-羥色胺受體結(jié)合并激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ)和嘔吐中樞(VC)。當CTZ被激活，會促使更多的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，反過來又刺激的VC。VC一旦被激活，通過傳出神經(jīng)調(diào)整呼吸和血管、腹肌、膈肌、食管運動及唾液腺的分泌，從而導(dǎo)致嘔吐。P物質(zhì)廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，包括腸道、孤束核(NTS)和最后區(qū)(延髓)，通過神經(jīng)激肽-1(NK1)通路引發(fā)嘔吐。不同神經(jīng)遞質(zhì)在不同類型嘔吐中作用不同。急性嘔吐主要由5-HT介導(dǎo)，如順鉑化療后8～12 h的CINV；延遲性CINV則是P物質(zhì)起主要作用。

2　抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險分級及用藥原則

2.1抗腫瘤藥物按致吐風(fēng)險分級根據(jù)化療藥的致吐頻率和能力，化療藥被分為“強催吐藥”(HEC)，“中催吐藥”(MEC)以及低或弱催吐藥[8，13]，或者分為高致吐風(fēng)險藥、中致吐風(fēng)險藥、低致吐風(fēng)險藥、極低致吐風(fēng)險藥。

2.2止吐聯(lián)合用藥基本原則根據(jù)可能引起惡心、嘔吐的病理生理學(xué)過程及用于防治惡心、嘔吐藥物的作用機制，臨床上對于止吐方案的選擇多主張聯(lián)合用藥，是基于以下兩個基本原則：一是聯(lián)合用藥止吐效果較單一用藥效果好，二是化療前有計劃性地進行預(yù)防惡心、嘔吐治療、控制潛在遲發(fā)性惡心、嘔吐的療效優(yōu)于其發(fā)生后給藥。

2.3止吐方案

2.3.1高致吐風(fēng)險藥JSCO、NCCN、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)、多國癌癥支持治療學(xué)會(MASCC)一致推薦聯(lián)合使用NK1受體拮抗劑(阿瑞吡坦aprepitant)、5-HT3受體拮抗劑和類固醇(地塞米松)三聯(lián)治療方案[4，7，14]。

2.3.2中致吐風(fēng)險藥多數(shù)學(xué)者推薦使用地塞米松+5-HT3受體拮抗劑[4，8，13]，NK1受體拮抗劑只作為特定情況下的一種治療選擇。

2.3.3低/極低致吐風(fēng)險藥低致吐風(fēng)險藥化療者可給予地塞米松；極低致吐風(fēng)險藥化療前不必常規(guī)應(yīng)用止吐藥，但對既往化療后嘔吐控制不良者，可在化療前個體化給予止吐藥，如單次應(yīng)用地塞米松、甲氧氯普胺或吩噻嗪。

3　CINV分類及處理

3.1CINV分類[15]根據(jù)惡心和嘔吐發(fā)生的時間分為：急性CINV：發(fā)生于化療第1個24 h內(nèi)，主要是由于胃腸道內(nèi)5-羥色胺受體激活而發(fā)生CINV；5-HT3受體拮抗劑，聯(lián)合地塞米松和NK-1受體拮抗劑對急性CINV的預(yù)防是非常有效的。遲發(fā)性CINV：化療24 h后發(fā)生嘔吐和/或惡心。許多化療藥物如順鉑、阿霉素或環(huán)磷酰胺所致的遲發(fā)性CINV在化療后2～3 d達到高峰甚至持續(xù)到化療后第5天。遲發(fā)性CINV主要由P物質(zhì)受體介導(dǎo)，NK-1受體拮抗劑能夠有效預(yù)防遲發(fā)性CINV?；熕幬锏膭┝俊⒅峦滦院突颊吣挲g、性別及既往化療惡心、嘔吐預(yù)防管理效果如何都是遲發(fā)性CINV的重要預(yù)測因素。預(yù)期性CINV：是既往化療盡管預(yù)防性止吐治療仍發(fā)生CINV后形成的一種條件反應(yīng)，患者在下一周期化療前即發(fā)生嘔吐和/或惡心。難治性CINV：在以往的化療周期中根據(jù)指南預(yù)防性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐和/或惡心。爆發(fā)性CINV：化療5 d內(nèi)根據(jù)指南預(yù)防性使用止吐劑后仍然發(fā)生的嘔吐和/或惡心，常需要立即治療或額外使用止吐藥“解救”。

3.2CINV處理臨床上根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇預(yù)防性止吐藥，化療后發(fā)生嘔吐的次數(shù)是評價其療效的最重要指標，完全有效是指化療后沒有發(fā)生嘔吐或沒有挽救性應(yīng)用止吐藥；對此干預(yù)治療的目的是預(yù)防3個階段惡心、嘔吐的發(fā)生：治療開始前(預(yù)防性)、治療開始后第1個24 h內(nèi)(急性)、治療開始后第1個24 h后(遲發(fā)性)[16]，控制惡心、嘔吐的發(fā)生是其根本目標。各類CINV處理原則如下：

利用Delaunay三角網(wǎng)進行面狀河流中軸線的提取，一種較為常見的方法就是通過生成三角網(wǎng)結(jié)構(gòu)的骨架線作為雙線河流中軸線。其基本思路如下：首先建立面狀河流內(nèi)部的Delaunay三角網(wǎng)；將三角形分為三類連接線中點或重心構(gòu)成三角網(wǎng)的骨架線，用骨架線代替其中軸。具體實現(xiàn)方法見參考文獻[12，13]。

3.2.1急性CINV關(guān)鍵在于預(yù)防，強調(diào)按時給藥。臨床上應(yīng)根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇預(yù)防性止吐藥，在用中、高致吐風(fēng)險藥化療前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用高治療指數(shù)止吐藥如5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦，亦可加用苯二氮 類(如勞拉西泮和阿普唑侖)和抗組胺藥(如苯海拉明)；聯(lián)合化療時，應(yīng)該根據(jù)最高致吐風(fēng)險級別的化療藥給予止吐藥；多日連續(xù)化療的應(yīng)按照化療藥的致吐風(fēng)險級別每天給予相應(yīng)的止吐藥。

3.2.2遲發(fā)性CINV預(yù)防化療后遲發(fā)性CINV時，所有接受順鉑和其他等高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性嘔吐，而不再推薦5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的二聯(lián)治療；對于接受其他中致吐風(fēng)險藥化療的患者，推薦單獨應(yīng)用地塞米松或 5-HT3受體拮抗劑；而對于接受低/極低致吐風(fēng)險藥化療者，不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。

3.2.3預(yù)期性CINV在每個化療周期根據(jù)化療藥物致吐風(fēng)險級別選擇最有效的止吐方案是預(yù)防預(yù)期性CINV的關(guān)鍵。止吐方案在化療一開始時即要應(yīng)用，切不可在治療效果不佳后再應(yīng)用。治療上可采用行為治療如催眠、遐想、針灸、針壓、放松療法、系統(tǒng)脫敏、音樂治療,也可加用藥物治療，如阿普唑侖、勞拉西泮等。

3.2.4爆發(fā)性CINV研究較少，也沒有特別有效地治療方法，此時可用甲氧氯普胺取代5-HT3受體拮抗劑或預(yù)防性用藥時更換其他種類5-HT3受體拮抗劑，可加用奧氮平、吩噻嗪、丁酰苯類、大麻類等藥物。惡心、嘔吐控制后，預(yù)防方案應(yīng)該持續(xù)且應(yīng)聯(lián)合用藥[15]。

3.2.5難治性CINV當早期化療止吐預(yù)防方案不能很好控制CINV，在隨后的化療中應(yīng)更改止吐預(yù)防方案。如果焦慮是引起患者CINV的主要因素，止吐預(yù)防方案可加用勞拉西泮、阿普唑侖鎮(zhèn)靜；HEC化療者，NCCN指南推薦使用奧氮平、帕洛諾司瓊、地塞米松替代一線預(yù)防止吐方案；對于MEC化療者，止吐方案應(yīng)包括阿瑞吡坦或福沙吡坦。

3.3CINV的臨床干預(yù)

3.3.1藥物干預(yù)臨床對于CINV的藥物干預(yù)主要體現(xiàn)在根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇止吐藥，強調(diào)預(yù)先、按時、聯(lián)合用藥且要個體化。由于CINV是癌癥化療患者最為恐懼和擔憂的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)護人員普遍重視CINV、尤其是急性的CIV預(yù)防和治療，因此,相關(guān)的藥物研究與開發(fā)較多。三類藥物5-HT3受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素(尤其是地塞米松)對CINV的管理三類藥物是最有效的[17]。

3.3.1.1皮質(zhì)類固醇激素是最常用的止吐藥之一，代表藥為地塞米松，能有效地預(yù)防CINV,常作為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥物，單劑用于接受低致吐風(fēng)險藥物化療者，與 5-HT3受體拮抗劑和阿瑞吡坦聯(lián)用對預(yù)防高、中致吐風(fēng)險藥所致的CINV具有獨特療效。一項大型Ⅲ期臨床試驗表明，地塞米松聯(lián)合多拉司瓊顯著提高預(yù)防和控制順鉑為基礎(chǔ)化療所致的惡心、嘔吐有效率[11]。

3.3.1.2NK1受體拮抗劑代表藥是阿瑞吡坦，能特異性地阻斷NK1受體與P物質(zhì)的結(jié)合，從而控制因P物質(zhì)激活而誘發(fā)的嘔吐。NK1受體拮抗劑在防治高、中致吐風(fēng)險藥物所致的急性和遲發(fā)性CINV時體現(xiàn)出高治療指數(shù)，與標準療法(如地塞米松+ 5-HT3受體拮抗劑)聯(lián)用，阿瑞吡坦提高了致吐化療所致的急性CINV完全緩解(CR)率[18]；對于以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者，NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松可顯著減少急性和延遲性嘔吐發(fā)生率[5，11]，是以順鉑為基礎(chǔ)多天化療的止吐管理策略一個重要組成部分。

3.3.1.35-HT3 受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑研發(fā)較為充分，種類較多，ASCO認為各種 5-HT3 受體拮抗劑在預(yù)防化療后急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面的療效和安全性相似，可互相替代；但單劑5-HT3受體拮抗劑在預(yù)防延遲性CINV是無效的，與NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦和地塞米松聯(lián)合使用則大大提高預(yù)防和控制以順鉑為基礎(chǔ)多天化療的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐的能力[11]。5-HT3受體拮抗劑的第一代，如昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊，能夠有效控制急性嘔吐但對遲發(fā)性嘔吐無效；雷莫司瓊與帕洛諾司瓊是近年來發(fā)展起來的5-HT3受體拮抗劑。雷莫司瓊對5-HT3選擇性高，控制急性和遲發(fā)性CINV的療效優(yōu)于其他第1代5-HT3受體拮抗劑。鹽酸帕洛諾司瓊[4，19]，是第2代5-HT3受體拮抗劑，半衰期長(～40 h)、對5-HT3受體的親和力、選擇性高，通過阻斷5-HT3受體而兼具急性期和延遲性的止吐作用，已被廣泛應(yīng)用在術(shù)后惡心、嘔吐及CINV。一個多中心、隨機、雙盲的III期研究表明，帕洛諾司瓊較第1代5-HT3受體拮抗劑更安全有效預(yù)防CINV，對遲發(fā)性CINV(>24～120 h)及整個化療周期所致的CINV(0～120 h)表現(xiàn)出更高的完全緩解(CR)和完整的控制(CC)率, 惡心、嘔吐發(fā)作的數(shù)量和嚴重程度也明顯不同, 帕洛諾司瓊可以控制惡心更有效(特別是延遲性惡心)[20]。

3.3.1.4奧氮平奧氮平能夠阻斷多種多巴胺、5-HT3受體及腎上腺素受體兒茶酚胺類、乙酰膽堿和毒蕈堿受體、組胺H1受體[15]，能夠有效控制難治性惡心和嘔吐，也用于爆發(fā)性CINV的治療，預(yù)防CINV安全有效。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，44例接受MEC或HEC化療、同樣接受5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑預(yù)防CINV的患者，在化療前開始每天5 mg奧氮平、連續(xù)服用6 d，與安慰劑組相比，惡心、嘔吐的緩解率明顯提高[21]。多項研究[21-23]證實，含奧氮平的止吐方案比沒有的更能有效控制CINV。

臨床上止吐藥及輔助用藥種類繁多，各藥止吐機理不盡相同，可選擇性強，不同的用藥組合，結(jié)果有一定的差異性；不同的國家和地區(qū)，因藥物的可用性和醫(yī)保報銷比例不同而影響止吐方案中處方藥尤其是NK1 受體拮抗劑在臨床的實施，使得CINV臨床干預(yù)效果也完全不同。一項6個國家和地區(qū)648名癌癥化療患者參與的前瞻性觀察研究[24]中發(fā)現(xiàn)，單日使用高致吐或中致吐化療藥，無論在急性期還是24 h后的延遲反應(yīng)期，CINV完全緩解率達到69%；各個國家在急性期完全緩解率上沒有統(tǒng)計學(xué)差異，而在延遲反應(yīng)期有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，比率從57%到88%不等；另外，數(shù)據(jù)也顯示一些國家之間的顯著性差異，尤其是在延遲反應(yīng)期，澳大利亞在嘔吐控制上始終做得最好，這與阿瑞吡坦在HEC化療中為醫(yī)保用藥，能夠報銷莫無關(guān)系。

3.3.2時辰干預(yù)睡眠時迷走神經(jīng)活動增強，胃腸蠕動減慢，吞咽活動變?nèi)?，唾液分泌近乎停? 所以睡眠中嘔吐反射會減弱，此時給藥可預(yù)防或減輕化療所致惡心、嘔吐；空腹時胃內(nèi)壓力低，腸胃反射減弱，胃酸分泌減少，所以飯后3～4 h給藥不易引起惡心、嘔吐。劉娛等[25]根據(jù)人體生物節(jié)律、化療藥物特點、作用機理等提出時辰化療，認為順鉑在10∶00～22∶00連續(xù)12 h給藥，可達到增效、減毒的效果，其研究結(jié)果也證實按時辰給藥的患者CINV的發(fā)生率顯著低于非時辰給藥的患者，有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3.3干預(yù)方法Lee等[26]認為穴位按摩是管理各種癥狀的一種無創(chuàng)策略，他與Frazier通過對2000.1-2010.1.31所有以人為研究對象、以穴位按摩為唯一干預(yù)手段的臨床隨機試驗、研究結(jié)果以英文發(fā)表的文獻系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，23項針對穴位按摩主要對于懷孕、化療所致的惡心、嘔吐管理效果評價中，16項研究結(jié)果證實是有效的。Dibble等[27]發(fā)現(xiàn)化療前即進行每日9 min、持續(xù)21 d的穴位按摩雖不能減少化療當天的急性惡心、嘔吐，但可減少第2～11天的CINV發(fā)生率。Roscoe等[28]連續(xù)5 d用Sea-Bands穴位按摩，結(jié)果證實它能顯著減少化療第1天CINV的發(fā)生率，但在第2～5天沒有區(qū)別。Molassiotis等[29]針對乳腺癌的研究也發(fā)現(xiàn)Sea-Bands5日穴位按摩能顯著降低CINV的發(fā)生率。

Chen等[30]對穴位刺激作為肺癌一種輔助治療的系統(tǒng)評價和Meta分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，穴位刺激能顯著減少II-IV級CINV的發(fā)生率，進一步亞組分析提示：針灸、穴位注入中藥及艾灸明顯降低CINV的等級，體現(xiàn)出穴位刺激在肺癌化療CINV防治中獨特的作用，值得進一步研究和推廣。

3.3.4干預(yù)模式陳桂珍等[31]根據(jù)循證問題將循證護理方法應(yīng)用于肺癌化療患者的護理實踐中，通過循證支持為患者提供最佳的護理方案，41例患者中僅5例出現(xiàn)惡心、嘔吐且對癥處理后效果較好。張俠等[32]運用心理行為干預(yù)方法，通過對43例乳腺癌和肺癌患者進行教育性干預(yù)和漸進性肌肉放松訓(xùn)，與對照組相比，患者各種疾病癥狀及治療引起的反應(yīng)程度普遍呈下降趨勢(P<0.05)，發(fā)現(xiàn)心理行為干預(yù)可以明顯減輕病人的惡心、嘔吐(P=0.05)。范慶華等[33]通過分析87例肺癌患者化療前后的心理特征, 對化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時有效、針對性地進行個性化的心理護理、健康教育、家庭干預(yù)、社會支持等綜合護理干預(yù),結(jié)果顯示綜合護理可顯著降低惡心、嘔吐的癥狀評分(P<0.05)。馬亮亮[34]認為，醫(yī)護人員應(yīng)考慮腫瘤化療患者整體與局部功能狀態(tài)的特殊性,在已有的自我管理能力評估工具的基礎(chǔ)上進行改良或研發(fā)特異性評估方案，設(shè)計更多的非藥物干預(yù)如引導(dǎo)想象、音樂干預(yù)、肌肉放松等多中心大規(guī)模的臨床試驗，探索腫瘤化療患者多癥狀組合干預(yù)模式。Ishikawa等[35]認為臨床醫(yī)師和護士低估CINV的發(fā)生率，而藥劑師與醫(yī)藥公司無利益關(guān)聯(lián)，他們所進行的CINV對患者日常功能及化療后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生頻率、嚴重程度和持續(xù)時間評估更有利于醫(yī)師對化療的管理，提示藥劑師也應(yīng)參與CINV的臨床管理。

4　小　結(jié)

綜上所述，化療所致的惡心、嘔吐管理需要多學(xué)科協(xié)作，在關(guān)注疾病本身的治療、護理同時，考慮患者整體與局部功能狀態(tài)的特殊性，對引起惡心、嘔吐的病理、生理、心理、社會問題應(yīng)進行深入探究、詳實分析，研制更具針對性且安全高效的藥物，制訂個體化的癥狀臨床干預(yù)方案，探索腫瘤化療患者多學(xué)科、多部門合作的干預(yù)模式，方能從根本上解決問題，為患者后續(xù)治療提供積極有利因素，為其生存創(chuàng)造更大的概率。

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(本文編輯馮曉倩)

2016-01-02)

230022合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(劉桂霞)，安徽醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院(章新瓊)

劉桂霞:女，碩士研究生，主管護師

安徽省高校省級人文社科重點項目(SK2015A363)

10.3969/j.issn.1672-9676.2016.13.007