甲狀腺功能亢進(jìn)藥物和物理治療機(jī)制研究

周馳　雷瑜　鄒珊珊　張凡?玄振玉

[摘要] 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是指甲狀腺合成與分泌過(guò)量甲狀腺激素所致的神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組內(nèi)分泌疾病的總稱。甲亢病因較復(fù)雜，至今對(duì)其致病原因仍未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。本文較為全面地歸納了臨床上常用藥物和物理手段治療甲亢的作用機(jī)制，并認(rèn)為常用的臨床治療手段只能治標(biāo)，而調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能的紊亂才是治療自身免疫性疾病甲亢的根本途徑。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺功能亢進(jìn)癥；免疫；細(xì)胞因子；機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R581.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2016）01-35-05

[Abstract] Hyperthyroidism， which is general name of a class of endocrine diseases with the main manifestations of the increased excitability and hypermetabolism in nervous system and cardiovascular system， is caused by superfluous thyroid hormone which is synthesised and secreted in thyroid. Hyperthyroidism has complex pathogeny which doesn't has unified understanding until now. This paper has induced mechanism of drug and physical therapy in hyperthyroidism overall， has considered that， the common clinical therapeutic means could only has the effect of temporary solution， while the regulation of intracorporal immune dysfunction is the basic way in the treatment of autoimmune disease of hyperthyroidism.

[Key words] Hyperthyroidism； Immunization； Cytokine； Mechanism

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活壓力加大和全民補(bǔ)碘過(guò)剩，甲亢的發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重危害了人類的身體健康。目前治療甲亢的主要方法為藥物治療和物理治療?？辜谞钕偎帲ˋTD）、β受體阻滯劑、鋰劑和碘劑是常用的臨床藥物，甲狀腺切除手術(shù)和131Ⅰ放射療法則是常見(jiàn)的物理治療方法。為了更好地為臨床治療以及甲亢的病因?qū)W提供參考，本文將從藥物和物理治療甲亢的機(jī)制入手，進(jìn)行逐一闡述。

1 降低交感神經(jīng)興奮性

甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者體內(nèi)可分泌過(guò)多的甲狀腺激素，甲狀腺激素可直接作用于心臟及周圍血管系統(tǒng)，不但能夠增加心臟對(duì)兒茶酚胺的敏感性還可作用于心肌的T3受體，使心臟特異基因表達(dá)增加，心肌收縮，Na+-K+-ATP酶的活性增加[1-2]，使得患者交感神經(jīng)的興奮性增加，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速，心肌耗氧和心臟負(fù)擔(dān)增加，最終使得心臟肥大，心力衰竭。

心得安主要是治療心律失常和高血壓的β-受體阻滯劑[3]，但目前臨床上還可用于治療甲狀腺

功能亢進(jìn)癥，該藥物可通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞膜β受體以及對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[4]，減輕兒茶酚胺類物質(zhì)對(duì)心臟的刺激作用，從而降低心肌耗氧量；并通過(guò)降低交感神經(jīng)興奮性，降低回心血量，減輕心肌負(fù)荷，并可消除室壁不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)從而改善心功能，有利于改善心衰。單純使用普萘洛爾的甲亢患者經(jīng)過(guò)治療2周后，能使心率有明顯下降但血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）仍處于較高水平，說(shuō)明β受體阻滯劑能降低甲亢患者伴快速性心律失常的心率，但它不對(duì)甲狀腺的功能產(chǎn)生作用，因此可以認(rèn)為β受體阻滯劑可以緩解交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，達(dá)到降低基礎(chǔ)代謝率的作用[5]。

此外，也有人運(yùn)用治療狂躁癥的碳酸鋰來(lái)治療甲亢[6]，其作用機(jī)制是碳酸鋰能作用 Na+- K+-ATP 酶，使得神經(jīng)間細(xì)胞膜鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能改善，使兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)磷酸腺苷含量降低，使五羥色胺的攝取和生成增加，而產(chǎn)生藥效。

這類藥物雖能降低交感神經(jīng)興奮性，使得甲亢患者免受高代謝癥的痛苦，但卻不能使得患者體內(nèi)甲狀腺激素合成和分泌減少。

2 抑制酶的活性

甲狀腺素的合成與代謝與人體內(nèi)許多生物活性酶有著密不可分的聯(lián)系，因此如果可以抑制酶的活性，就可以控制甲亢患者體內(nèi)的甲狀腺激素水平。首先甲狀腺濾泡具有很強(qiáng)的攝碘能力，其在水和食物中吸收足夠的無(wú)機(jī)碘（I-），在H2O2為氧化劑、過(guò)氧化物酶（TPO）的催化作用下轉(zhuǎn)化為活性碘（I0），使甲狀腺球蛋白（TG）中的酪氨酸殘基進(jìn)行碘化，生成DIT（二碘酪氨酸）和MIT（一碘酪氨酸）；然后又在TPO的催化下相互偶合生成具有生物活性的三碘甲狀腺原氨酸（T3）或甲狀腺素（T4），生成的T3或T4仍舊處于TG內(nèi)，但是在體內(nèi)具有藥理活性的是游離的T3、T4、MIT和DIT，而它們則是TG經(jīng)過(guò)溶酶體中的蛋白酶水解得到；此外在TG細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的MIT和DIT可以在脫碘酶的幫助下脫碘，脫去的碘再用于和酪氨酸合成T4，這樣碘在腺泡內(nèi)就可形成循環(huán)，但脫碘酶擁有高度的特異性，所以T4在腺泡內(nèi)不被脫碘。最后T4在脫碘酶的外環(huán)5位上脫碘形成T3，而在內(nèi)環(huán)5位上脫碘形成反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）。T3活性約為T(mén)4的3～5倍，所以認(rèn)為T(mén)4主要通過(guò)T3發(fā)揮生理作用。rT3的生物活性不僅只有T4活性的1/2，而且在體液和細(xì)胞中也迅速衰變，所以基本起不了生物功能。

甲巰咪唑是臨床上較為常用的ATD[7]，其機(jī)制為通過(guò)抑制甲狀腺組織內(nèi)TPO的生物活性，而達(dá)到阻止甲狀腺組織內(nèi)碘化物的氧化以及酪氨酸的偶合，阻礙T4和T3的合成。然而，該藥不能直接作用于甲狀腺激素，更不能阻止已合成的T3和T4在人體中產(chǎn)生的藥理活性[8]，因此其治療作用要等到已合成的T3和T4耗竭完后才能出現(xiàn)。

另外，5'-脫碘酶可以被β受體阻斷劑的普萘洛爾所抑制[9]，阻礙T4向T3轉(zhuǎn)化并且增加T4向rT3轉(zhuǎn)化達(dá)到緩解高代謝癥候群。還有，蛋白水解酶也能夠被碘劑所抑制，使得TG的分解減少，達(dá)到抑制和阻礙T3和T4的釋放。最后，甲狀腺組織內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶能夠被鋰鹽降低其生物活性從而使得TG的水解減少[10]，同樣達(dá)到抑制和阻礙T3和T4的釋放，并抑制周圍T4轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3，鋰鹽治療甲亢癥作用快速，它可以彌補(bǔ)他巴唑起效較慢的不足[11]。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

通常認(rèn)為，甲亢是一種自身免疫性疾病[12]，所以甲亢是在某種遺傳特征基礎(chǔ)上發(fā)生免疫耐受以及抗原提呈細(xì)胞活化，免疫調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致疾病的發(fā)生，其中機(jī)體輔助性T細(xì)胞的Th1 和 Th2 類細(xì)胞免疫失衡受到廣泛關(guān)注。

有研究顯示[13]經(jīng)甲巰咪唑治療后甲亢患者Th1類細(xì)胞免疫的代表性細(xì)胞因子IFN-γ有下降趨勢(shì)，同時(shí)Th2類細(xì)胞免疫的代表性細(xì)胞因子IL-4則進(jìn)一步上升，免疫狀態(tài)逐步向Th2 漂移，提示甲巰咪唑治療有助于免疫狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)平衡紊亂的恢復(fù)。Miyauchi等[14]發(fā)現(xiàn)甲亢患者血清中的IL-12和IL-18升高明顯，判斷Th1型細(xì)胞因子在甲亢的病程中可能起重要作用。

但也有研究顯示[15]，甲亢患者治療前IL-12、IL-5及IL-12/IL-5均高于健康者，表明在甲亢的發(fā)病過(guò)程中Th1型和Th2型細(xì)胞因子都發(fā)揮了重要作用。因此Aniszewski 等[16]認(rèn)為，在GD的早期階段，Th1類細(xì)胞在機(jī)體中占優(yōu)勢(shì)，而后期Th2類細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。故有人認(rèn)為GD患者的病程，取決于體內(nèi)的Th1型和Th2型細(xì)胞因子哪一個(gè)占優(yōu)勢(shì)。

然而Okumura等[17]發(fā)現(xiàn)Th1和Th2細(xì)胞因子在甲亢患者的甲狀腺淋巴細(xì)胞內(nèi)都有分泌，但沒(méi)發(fā)現(xiàn)明顯的Th1/ Th2 的失衡。有研究發(fā)現(xiàn)[18]T細(xì)胞亞群除了Th1和Th2細(xì)胞之外，還有作用不同于Th1和Th2的Th3和Th17，而Th3和Th17在其他自身免疫性疾病中都表明有重要作用。Th3具有免疫抑制調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展，可抑制Th1和Th2細(xì)胞的過(guò)度活化，起到糾正Th1/Th2的失衡的作用。Th17細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17參與了人類的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病的發(fā)病。所以，僅僅運(yùn)用Th1/Th2的平衡來(lái)闡述自身免疫性疾病是不足的，而Th3和Th17細(xì)胞亞群可以在一定程度上彌補(bǔ)其機(jī)制的不足。

此外，糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用[19]，大劑量甲強(qiáng)龍來(lái)治療甲狀腺眼病在臨床上已經(jīng)取得了較好的療效，而且甲強(qiáng)龍的價(jià)格也比較低廉。但其副作用發(fā)生危險(xiǎn)性較高，可導(dǎo)致患者體液與電解質(zhì)紊亂、免疫功能降低而發(fā)生感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

鋰鹽可以影響免疫系統(tǒng)，但目前對(duì)這個(gè)問(wèn)題爭(zhēng)議頗多：Bschor等[20]研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽具有免疫激活作用，可以引起甲狀腺自身抗體水平升高，導(dǎo)致甲狀腺炎的發(fā)生，最終可能引起甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減）。

4 甲狀腺細(xì)胞毒作用

高碘可增加甲狀腺細(xì)胞的凋亡，并在有IL-18同時(shí)存在的情況下可以加強(qiáng)凋亡作用。高碘促凋亡與Fas/FasL表達(dá)的增加有關(guān)，但暫無(wú)證據(jù)表明與P53相關(guān)，此外，高碘是通過(guò)形成各種碘化物分子而對(duì)甲狀腺產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。

研究發(fā)現(xiàn)[21]亞臨床甲低患者體內(nèi)的血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAB）、甲狀腺微粒體抗體（TMAB）或甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAB）若為陽(yáng)性，其發(fā)展成為臨床甲低的較抗體為陰性患者的比例高。這是由于TPOAB、TGAB和TMAB均為甲亢患者的自身抗體[22]，均具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用使得人體甲狀腺細(xì)胞受到損傷，致使過(guò)多的甲狀腺上皮細(xì)胞被破壞，甲狀腺激素合成減少而發(fā)生甲減。

5 放射破壞甲狀腺細(xì)胞

碘是在合成T3和T4的過(guò)程中起著相當(dāng)重要的作用，正常的甲狀腺濾泡細(xì)胞可以通過(guò)鈉-碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）攝取131I。因?yàn)榧卓夯颊唧w內(nèi)甲狀腺濾泡細(xì)胞的NIS是過(guò)分表達(dá)的，所以甲亢患者的攝碘能力比正常人高很多。

在131I釋放β射線的衰變過(guò)程中，因?yàn)榧谞钕俚母邤z碘特性，能量幾乎完全被甲狀腺吸收。部分甲狀腺濾泡被β射線的強(qiáng)電離能力破壞，減少了T3和T4的分泌與合成，從而達(dá)到治療甲亢的效果。131I幾乎所有能量都在甲狀腺，故常規(guī)治療甲亢的131I用量對(duì)其他機(jī)體臟器所產(chǎn)生的輻射量很低[23]。在臨床上甲減是131I治療甲亢后常見(jiàn)的并發(fā)癥，但有學(xué)者[24]認(rèn)為131I治療甲亢后發(fā)生甲減是難以避免的，不歸屬于并發(fā)癥。

131I放射治療造成甲減原因是主要有兩點(diǎn)。一方面，β射線引起甲狀腺濾泡細(xì)胞的一部分破裂和死亡，濾泡細(xì)胞的內(nèi)容進(jìn)入血液，刺激機(jī)體產(chǎn)生各種免疫反應(yīng)和抗甲狀腺自身抗體，抗甲狀腺自身抗體再殺傷其余濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致減少過(guò)多的濾泡細(xì)胞，減少了甲狀腺素的分泌，最終導(dǎo)致甲狀腺功能低下；另一方面，β射線可以損傷濾泡細(xì)胞內(nèi)的線粒體，促使濾泡細(xì)胞發(fā)生凋亡，降低細(xì)胞的增殖能力，最終導(dǎo)致甲狀腺功能低下。Giovanella等[25]發(fā)現(xiàn)早期甲狀腺功能減退率為74%，晚發(fā)性甲狀腺功能減退癥發(fā)生率為20%，以3%～5%的速度逐年增加。

盡管131I治療甲亢可能會(huì)導(dǎo)致甲減[26]，但其具有療效好、復(fù)發(fā)率低、方法簡(jiǎn)便、療程短、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)合并肝功能受損、白細(xì)胞降低、藥物過(guò)敏等患者仍應(yīng)該首選。

6 手術(shù)方法

過(guò)去，甲狀腺切除手術(shù)是治療甲亢的主要治療方案。但近年來(lái)[27]，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、技術(shù)的進(jìn)步以及甲狀腺外科手術(shù)的高速發(fā)展，手術(shù)再次成為治療甲亢的安全高效方法，由于其并發(fā)癥少和復(fù)發(fā)率極低，甲狀腺切除手術(shù)再次受到臨床的青睞。

在我國(guó)對(duì)于切除甲狀腺組織的多少取決于甲亢的類型，即原發(fā)性甲亢和繼發(fā)性甲亢。對(duì)于原發(fā)性甲亢患者為了使得甲亢不復(fù)發(fā)，往往進(jìn)行雙側(cè)甲狀腺的全切術(shù)、一側(cè)全切+另一側(cè)近全切術(shù)和雙側(cè)近全切除術(shù)為主，但進(jìn)行甲狀腺的全切除術(shù)[28]有一定概率會(huì)由甲亢變成甲減。而對(duì)繼發(fā)性甲亢患者而言，其病情程度較原發(fā)性甲亢較輕故其手術(shù)方案也不同，手術(shù)主要以去除甲狀腺內(nèi)無(wú)功能的結(jié)節(jié)和纖維化、鈣化的病灶為主。手術(shù)范圍無(wú)須過(guò)大，一般進(jìn)行一側(cè)腺葉切除或一側(cè)腺葉次全切除，術(shù)后結(jié)節(jié)以外的甲狀腺組織可以很快恢復(fù)其功能。

與傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)不同，腔鏡甲狀腺切除手術(shù)[29]作為新式手術(shù)由于其切口設(shè)計(jì)隱秘、頸部無(wú)疤痕的特點(diǎn)受到了了現(xiàn)代人的青睞。但由于頸部結(jié)構(gòu)復(fù)雜、手術(shù)空間小等原因限制了腔鏡甲狀腺切除手術(shù)的應(yīng)用，但隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累和新機(jī)械的不斷開(kāi)發(fā)，相信該項(xiàng)手術(shù)會(huì)得到廣泛的運(yùn)用。

無(wú)論是傳統(tǒng)開(kāi)放式手術(shù)還是新型腔鏡切除手術(shù)，甲亢患者的甲狀腺始終腫大、血供異常豐富，全身處于高代謝狀況。如果此時(shí)手術(shù)，可能會(huì)出現(xiàn)術(shù)中出血嚴(yán)重，術(shù)野不清，增加手術(shù)并發(fā)癥等情況，甚至發(fā)生術(shù)后甲狀腺危象的可能性隨之增大。因此，在手術(shù)之前往往給予患者心得安及盧戈氏液進(jìn)行準(zhǔn)備[30]，前者降低患者的心率，后者通過(guò)抑制蛋白水解酶來(lái)抑制甲狀腺素的釋放，使甲狀腺盡量縮小，提高手術(shù)的安全性。絕對(duì)不能不進(jìn)行術(shù)前特殊準(zhǔn)備就直接手術(shù)，否者會(huì)導(dǎo)致手術(shù)過(guò)程中造成甲狀腺危象[31]，導(dǎo)致手術(shù)過(guò)程中患者死亡。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是一種自身免疫性疾病，病因復(fù)雜多變，運(yùn)用藥物治療往往需要1～2年，并伴有一定的不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)的可能性。β受體阻滯劑可以降低甲亢患者興奮的交感神經(jīng)系統(tǒng)，但無(wú)法有效抑制甲狀腺激素的分泌與合成；ATD可以通過(guò)抑制酶活性從而達(dá)到抑制甲狀腺功能，但往往具有一定的肝毒性以及用藥時(shí)間長(zhǎng)和易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)；碘劑和鋰劑雖然也都可以達(dá)到降低甲狀腺的作用，其治療作用雖迅速但持續(xù)時(shí)間短不利于在臨床上的使用；而手術(shù)治療或131I治療都是減少甲狀腺上皮細(xì)胞從而達(dá)到減少甲狀腺激素的作用，雖然治療效果顯著但稍有不慎就會(huì)由甲亢轉(zhuǎn)化為甲減。

筆者認(rèn)為無(wú)論現(xiàn)在臨床上常用的抗甲狀腺藥物，還是直接物理治療都不是從甲亢的病因病機(jī)出發(fā)，故在臨床上使用這些藥物就會(huì)出現(xiàn)用藥時(shí)間長(zhǎng)和易復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。其實(shí)我們不妨從甲亢的定義來(lái)看，甲亢就是一種自身免疫性疾病導(dǎo)致的免疫功能紊亂，當(dāng)前研究普遍認(rèn)為甲亢的發(fā)生于發(fā)展與T淋巴亞群特別是Th1/ Th2的失衡有關(guān)，當(dāng)然也有人認(rèn)為還存在其他T淋巴亞群的參與。但不管如何，只要有方法能夠降低甲亢患者自身抗體的水平以及能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的紊亂，使得機(jī)體的免疫系統(tǒng)重新恢復(fù)正常，那么就可以在根本上治療甲亢，使得甲亢的治療時(shí)間和復(fù)發(fā)性大大降低。將來(lái)研究藥物如何調(diào)節(jié)免疫功能紊亂來(lái)治療甲亢是一種趨勢(shì)和熱門(mén)，也是未來(lái)開(kāi)發(fā)治療甲亢新藥的新思路。

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（收稿日期：2015-09-28）