促血管生成相關(guān)蛋白在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用

楊秀紅　常鴻　劉正泉

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促血管生成相關(guān)蛋白在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用

楊秀紅常鴻劉正泉

【摘要】多種蛋白參與了腫瘤的血管生成，與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文綜述血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子受體、血管生成素等促血管生成相關(guān)蛋白在乳腺腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)、癌細(xì)胞浸潤(rùn)以及預(yù)后的關(guān)系，闡明以這些促血管生成蛋白為靶點(diǎn)抗血管生成的治療措施對(duì)于乳腺腫瘤的防治發(fā)揮著積極作用。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;血管新生;血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子;上皮生長(zhǎng)因子受體;血管生成素

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤組織新生血管形成，血管形成構(gòu)建了腫瘤組織新的血液循環(huán)，為腫瘤細(xì)胞提供氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、排出代謝物，以滿足腫瘤細(xì)胞代謝生長(zhǎng)需要，故血管新生是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、生存的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，研究血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用具有很強(qiáng)的實(shí)用意義［1］。一方面，研究腫瘤組織血管生成的發(fā)生機(jī)制，有利于揭示腫瘤細(xì)胞惡性增生、轉(zhuǎn)移的機(jī)制;另一方面，研究抑制腫瘤組織血管生成的藥物或作用靶點(diǎn)，有利于尋找抗腫瘤的干預(yù)措施。腫瘤血管生成的過(guò)程涉及:血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、管腔結(jié)構(gòu)與血管外膜的形成等;凡是引起其中任一過(guò)程變化的因素均可影響腫瘤的血管生成［2］。目前的研究認(rèn)為，多種蛋白參與了腫瘤的血管生成;有的蛋白促進(jìn)血管生成，稱為血管生成促進(jìn)因子;有的蛋白抑制血管生成，稱為血管生成抑制因子;這些蛋白之間的平衡控制著腫瘤的血管新生過(guò)程［3］。乳腺癌是一種常見(jiàn)的婦科腫瘤，由于具有易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，也是目前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。鑒于血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，近年來(lái)，人們深入了解了血管生成與乳腺腫瘤中的關(guān)系，初步闡明了與血管生成相關(guān)的諸多因子或蛋白在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用與意義，為乳腺腫瘤的診斷、靶向治療提供了一定的依據(jù)［4，5］。本文主要綜述與血管生成相關(guān)的、常見(jiàn)的調(diào)節(jié)蛋白的變化對(duì)乳腺腫瘤血管生成的作用，闡明血管生成在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的意義以及以抗血管生長(zhǎng)為目的的干預(yù)措施對(duì)乳腺腫瘤的治療作用。

1　血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用

在腫瘤血管新生過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為一種重要的血管生成促進(jìn)因子，主要功能在于刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂、增殖與遷移，促進(jìn)血管生成。最初，學(xué)者們應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察了乳腺癌及乳腺腺癌區(qū)VEGF的表達(dá)，均發(fā)現(xiàn)組織VEGF的高表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞浸潤(rùn)程度和病理分級(jí)呈正相關(guān)，是評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)［6，7］;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、導(dǎo)管內(nèi)癌和雌激素陽(yáng)性的乳腺癌患者術(shù)前血清VEGF均顯著高于健康志愿者，而小葉癌和雌激素受體陰性的乳腺癌患者術(shù)前血清VEGF與健康志愿者無(wú)顯著差異，以血清VEGF水平診斷乳腺癌的敏感性均顯著高于CA153與癌胚抗原;伴腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清的VEGF水平顯著高于無(wú)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［8］。因此，認(rèn)為術(shù)前血清VEGF水平的高低對(duì)乳腺腫瘤的侵襲能力、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)警作用。同時(shí)，Heer等對(duì)乳腺癌患者術(shù)后的隨訪發(fā)現(xiàn)，有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者其血清VEGF濃度顯著高于未復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者［8］;腋淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者外周血血清高濃度的VEGF與微轉(zhuǎn)移及臨床復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［9］，這些研究提示血清VEGF水平是腋淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。在一個(gè)乳腺癌的小鼠模型中，LPS腹腔注射引起了血清VEGF水平增高、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF高表達(dá)以及血管灰度，提示LPS感染引起VEGF高表達(dá)介導(dǎo)的血管生成參與了乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移［10］。由此可見(jiàn)，高表達(dá)的VEGF是乳腺腫瘤的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，基因多肽性在疾病發(fā)展中的作用受到重視，人們對(duì)于VEGF基因多肽性與乳腺癌的危險(xiǎn)性進(jìn)行了許多研究，但結(jié)論并不統(tǒng)一。針對(duì)VEGF核苷酸基因多肽性調(diào)節(jié)的VEGF的表達(dá)是否與乳腺癌的危險(xiǎn)性相關(guān)，Li等［11］在最近的一項(xiàng)Meta分析中，評(píng)價(jià)了12個(gè)病例對(duì)照研究中、8 979例乳腺癌患者與9 180例健康對(duì)照人群，結(jié)果中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)+936 C/T多肽性與乳腺癌的危險(xiǎn)性具有的相關(guān)性。Kapahi等［12］分析了204例北印度的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)VEGF的－2549I/D、－2578C/A、－460T/C基因多肽性與乳腺癌的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。因此，有關(guān)VEGF基因多肽性在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用仍需要進(jìn)一步關(guān)注，這將對(duì)于揭示乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)具有積極的意義。

隨著分子生物學(xué)研究的逐步深入，以腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵蛋白為靶點(diǎn)的分子靶向治療，已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第4種治療方法，對(duì)于各類腫瘤的治療發(fā)揮著積極的作用。鑒于VEGF在乳腺腫瘤血管生成中的作用，在臨床上出現(xiàn)了以VEGF為分子靶向藥物的治療乳腺腫瘤的諸多措施。研究表明，重組人源性抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗(rhuMAb VEGF)可抑制乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，減少腫瘤組織的血管密度［13］;貝伐單抗聯(lián)合化療也可提高乳腺瘤患者的生存時(shí)間［14］;同時(shí)，并未引起明顯的心血管毒性，如高血壓、血栓形成等不良事件［15］。Ni等［16］對(duì)75例乳腺癌患者標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-induced factor-1 alpha，HIF-1α)與VEGF-C的高表達(dá)呈正相關(guān)，二者與淋巴管密度和微血管密度均分別呈正相關(guān)，生存時(shí)間分析也顯示，HIF1α與VEGF-C高表達(dá)是乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，研究結(jié)果表明，HIF1α可上調(diào)VEGF-C表達(dá)，以抑制VEGF-C表達(dá)為目的的治療措施可阻斷乳腺癌患者的淋巴管新生與血管新生，從而減少腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移?？梢?jiàn)，以VEGF為靶點(diǎn)，開(kāi)展乳腺癌的多項(xiàng)治療措施，聯(lián)合化療，對(duì)于乳腺癌患者的治療發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用［17］。

2　上皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用

上皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)作為表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族成員之一，對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程具有重要的調(diào)節(jié)作用;其功能缺失、增強(qiáng)或相關(guān)信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白表達(dá)異常，均可引起腫瘤及心血管疾病的發(fā)生，參與腫瘤的惡化與轉(zhuǎn)移。近年來(lái)的研究，也發(fā)現(xiàn)EGFR參與了乳腺腫瘤中的血管生成，成為乳腺腫瘤的危險(xiǎn)因素。研究表明，EGFR在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)顯著高于癌旁組織，在淋巴轉(zhuǎn)移者的陽(yáng)性率高于未轉(zhuǎn)移者，且與VEGF、雌激素表達(dá)呈正相關(guān)［6，18］，與上皮細(xì)胞鈣黏素(E-cadherin，E-cad)的表達(dá)與生存率呈負(fù)相關(guān)［18，19］。同時(shí)，也有資料顯示，EGFR在三陰性乳腺癌患者(即雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體均為陰性)中亦呈陽(yáng)性表達(dá)，且顯著高于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽(yáng)性細(xì)胞系［20］; Chariout等［21］在三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株上，也發(fā)現(xiàn)了EGFR的表達(dá)上調(diào)。因此，EGFR也被認(rèn)為是乳腺瘤診斷的標(biāo)志物之一，也可作為判斷療效的指標(biāo)之一。已有的研究表明，EGFR的表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤、惡性上皮性卵巢腫瘤組織的微血管密度成正相關(guān)，表明EGFR表達(dá)參與了多種腫瘤組織微血管的形成［22］。所以，有理由相信，EGFR過(guò)表達(dá)同樣也參與了乳腺癌組織的血管生成，但還缺乏一些直接的影像學(xué)資料。

鑒于EGFR過(guò)表達(dá)在促腫瘤組織血管生成中的作用，以EGFR為分子靶點(diǎn)治療乳腺癌的實(shí)驗(yàn)觀察與臨床試驗(yàn)也取得了新的進(jìn)展。Koumangoye等［23］應(yīng)用浸潤(rùn)性BT-549乳腺癌細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)，減少膜聯(lián)蛋白A6表達(dá)可促進(jìn)浸潤(rùn)性乳腺癌細(xì)胞EGFR的降解以及對(duì)以EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑的敏感性，從而降低乳腺癌細(xì)胞的存活率，該作用與MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3k)/Akt信號(hào)通路有關(guān);在FaDu鱗狀細(xì)胞癌裸鼠荷瘤模型上，發(fā)現(xiàn)VEGF及EGFR抑制藥凡德他尼(Zactima TM、ZD6474)聯(lián)合放療在增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA雙鏈斷裂程度、降低腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，明顯地減少了微血管密度，提高了放療的療效［24］; Corkery等［20］的研究也顯示，三陰性乳腺癌細(xì)胞系經(jīng)吉非替尼(gefitinib)治療后，EGFR的磷酸化水平顯著下降，這種作用與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK) 和AKt的磷酸化水平降低有關(guān);進(jìn)一步的研究顯示，Gefitinib也顯著提高了乳腺癌患者對(duì)化療藥物順鉑與多烯紫杉醇的敏感性。這些研究表明，降低EGFR表達(dá)的措施或藥物，對(duì)于乳腺癌均具有較好的治療作用。此外，以降低EGFR表達(dá)為靶點(diǎn)的治療措施也應(yīng)用于肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤的研究［25］，并取得了一定的治療效果。

3　血管生成素在乳腺腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的作用

血管生成素(angiogenin，Ang)是一個(gè)同時(shí)含有受體激動(dòng)劑與受體抑制劑的血管生長(zhǎng)因子家族，其中，Ang1和Ang2與血管生成有關(guān)，二者均通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸激酶受體Tie-2結(jié)合調(diào)節(jié)血管生成，但二者在血管生成中的作用互相拮抗，在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要的作用，而且還參與了腫瘤細(xì)胞的遷移與浸潤(rùn)。Nilsson等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者腫瘤組織的Ang水平顯著高于癌旁正常乳腺組織。但是，Duranyildiz等［27］在一項(xiàng)早期乳腺癌患者的血清學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌患者血清Ang、VEGF與正常人沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而Ang、VEGF水平卻呈顯著正相關(guān)，就此提出了血清Ang、VEGF水平對(duì)于早期乳腺癌患者沒(méi)有診斷價(jià)值的結(jié)論。

鑒于Ang在乳腺癌發(fā)展進(jìn)程中的作用，眾多學(xué)者開(kāi)展了以抑制Ang表達(dá)為靶向治療的實(shí)驗(yàn)研究。在最近的一項(xiàng)研究中，Borin等將乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株種植到小鼠，觀察了20-羥-二十烷四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE)合酶抑制劑HET0016的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HET0016顯著抑制了7、14、21與28 d腫瘤的大小，同時(shí)在21 d均抑制了Ang1/2等血管生成蛋白的表達(dá);但在治療的21 d后，腫瘤細(xì)胞對(duì)HET0016出現(xiàn)了抵抗，且Ang1/2等血管生成蛋白的表達(dá)開(kāi)始上升;結(jié)果表明HET0016的抑癌作用是通過(guò)抑制Ang1/2等血管生成蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［28］。類似的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，鈣敏感受體(calcium sensing receptor，CaSR)在抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株炎癥因子分泌的同時(shí)，也削弱了Ang的表達(dá)與MDA-MB-231細(xì)胞遷移［29］。Dutta等［30］研究發(fā)現(xiàn)Ang促進(jìn)了MDA-MB-231細(xì)胞尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體(urokinase plasminogen activator receptor，uPAR)與uPA的相互作用，從而增加纖溶酶的形成與細(xì)胞遷移，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。Nilsson等［26］的研究也顯示，雌二醇(estradiol 2，E2)顯著提高了雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的Ang分泌，且分泌的Ang進(jìn)一步提高了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖能力，提示Ang生成是雌激素依賴的;而抗雌激素藥物三本氧胺降低了ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞分泌Ang能力以及Ang的核轉(zhuǎn)位;在實(shí)驗(yàn)性乳腺癌小鼠中，三本氧胺降低了Ang水平，減少了血管生成，此外用抗Ang抗體治療的荷瘤小鼠出現(xiàn)了腫瘤的生長(zhǎng)停止，也提示抑制Ang分泌有利于抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。上述研究結(jié)果以降低Ang表達(dá)為切入點(diǎn)，為乳腺癌的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，促血管生成調(diào)節(jié)蛋白(VEGF、EGFR、Ang等)與乳腺腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)、癌細(xì)胞浸潤(rùn)以及預(yù)后不良呈正相關(guān)，以這些調(diào)節(jié)蛋白為靶點(diǎn)采取的分子靶向治療，可有效抑制乳腺癌組織的血管生成，減少癌細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后;但相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入調(diào)查。這些研究也提示，在臨床上，以這些血管生成調(diào)節(jié)蛋白為靶點(diǎn)，開(kāi)展乳腺癌的靶向治療，對(duì)乳腺癌的干預(yù)具有一定的治療作用。但在乳腺癌組織血管形成的過(guò)程中，同樣還存在一些抑血管生成調(diào)節(jié)蛋白(如:內(nèi)皮抑素、血管生成抑制素等)的表達(dá)異常;由于促血管形成蛋白與抑血管形成蛋白的平衡在維持血管生成穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中具有重要的調(diào)節(jié)作用，因此，在關(guān)注乳腺腫瘤促血管形成蛋白作用的同時(shí)，還應(yīng)考慮抑血管形成蛋白的作用，這也是今后需要進(jìn)一步調(diào)查的目標(biāo);同樣，在乳腺腫瘤的靶向治療中，如何調(diào)節(jié)促血管生成蛋白與抑血管生成蛋白的平衡，有針對(duì)性地選擇抗乳腺腫瘤的治療措施，還有很多工作去做，這也是今后包括乳腺腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤的治療方向。

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·調(diào)查研究·

(收稿日期:2015－10－27)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.044

通訊作者:劉正泉，075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院; E-mail: lzq05000@126.com

【中圖分類號(hào)】R 737.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0763－04

作者單位: 075000河北省張家口市人口和計(jì)劃生育委員會(huì)(楊秀紅) ;河北北方學(xué)院(常鴻、劉正泉)