類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變研究進(jìn)展

鄭學(xué)軍　王曉霞　阮海玲　楊金良　趙亞君

075000　河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(鄭學(xué)軍、阮海玲、楊金良、趙亞君)；河北省崇禮縣人民醫(yī)院(王曉霞)

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·綜述與講座·

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變研究進(jìn)展

鄭學(xué)軍王曉霞阮海玲楊金良趙亞君

075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(鄭學(xué)軍、阮海玲、楊金良、趙亞君)；河北省崇禮縣人民醫(yī)院(王曉霞)

【摘要】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn),合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病。肺間質(zhì)病變(ILD)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肺部受累最常見表現(xiàn),是導(dǎo)致RA患者主要死亡原因之一,近年來隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)及檢查技術(shù)發(fā)展,對(duì)早期RA-ILD的診斷及治療起到了很大的作用。但仍有部分基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肺部表現(xiàn)未引起足夠重視,本文對(duì)RA-ILD發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查、診斷及治療做以回顧和總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;肺間質(zhì)性病變

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是多因素引起以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)性自身免疫學(xué)疾病，除關(guān)節(jié)病變外，還可以累及皮膚、腺體、心臟、肺等。因肺部還有豐富的血管及結(jié)締組織，所以肺部更易累及，尤以肺間質(zhì)性病變最常見，約10%～50%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者合并肺間質(zhì)性病變。同時(shí)肺間質(zhì)病變進(jìn)一步加重導(dǎo)致肺泡壁出現(xiàn)不同程度纖維素性及炎性滲出，進(jìn)而引發(fā)肺部感染和或肺間質(zhì)纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。近年來對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)肺間質(zhì)性病變研究越來越得到重視。本文就類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變相關(guān)研究概況作以下綜述。

1發(fā)病機(jī)制

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變(RA-ILD)是以免疫損傷介導(dǎo)的涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等多因素相互作用引起的氧自由基、蛋白酶類物質(zhì)釋放而引起以滲出性病變，進(jìn)而引起成纖維細(xì)胞活化、增殖及功能異常，產(chǎn)生大量膠原纖維纖維和細(xì)胞外基質(zhì)，引起不可逆轉(zhuǎn)肺間質(zhì)纖維化。RA患者血清中可檢測(cè)出現(xiàn)高表達(dá)的TNF-α、TGF-β、IL-2等細(xì)胞因子。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是在人體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞均可表達(dá)的多效能細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)的重要細(xì)胞因子，同時(shí)科誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖與遷移，阻止其凋亡，促進(jìn)轉(zhuǎn)化成成纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致膠原蛋白收縮，形成高密度結(jié)構(gòu)膠原蛋白[1]。而骨形成蛋白-4可以誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞增殖、分化而抑制TGF-β致纖維化作用。有研究表明在重癥肺間質(zhì)病變患者支氣管肺泡灌洗液中TGF-β水平明顯升高，進(jìn)一步提示TGF-β在肺間質(zhì)病變中的作用[2]。國內(nèi)有學(xué)者證實(shí)在早期RA-ILD患者中血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平增高、骨形成蛋白-4水平減低，由此推斷二者可能導(dǎo)致了RA患者肺間質(zhì)病變的發(fā)生[3]。血清SPD、MMP-7、學(xué)情趣化因子CXCL10在RA-ILD明顯升高，可識(shí)別早期RA-ILD[4,5]。Zhu等[6]發(fā)現(xiàn)血清IL-33在抗CCP陽性和合并ILD的RA患者中明顯增高，且IL-33與MMP-3、類風(fēng)濕因子有正相關(guān)性。血清表面活性蛋白主要是由肺泡Ⅱ型細(xì)胞和Calara細(xì)胞分泌，在肺部病變?cè)街仄渌皆礁撸瑱z測(cè)其水平可以有效提示疾病轉(zhuǎn)歸和肺部病變程度。有研究表明在RA-ILD患者血清表面活性蛋白A和D水平高于正常，對(duì)早期診斷及病情評(píng)估及疾病轉(zhuǎn)歸有提示意義[7]。

2肺間質(zhì)病變分類

按照2002年經(jīng)美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)專家反復(fù)討論是廣泛查閱了大量文獻(xiàn)，并回顧了大量臨床病史、胸部影像學(xué)變化和肺活檢資料后，并經(jīng)過反復(fù)討論，最后形成的臨床—影像—病理(clinical-radiologic-pathologic diagnosis,CRP)分類[8]，一般將肺間質(zhì)病變分為7型：(1)特發(fā)性肺纖維化(UIP/IPF)/隱原性致纖維化性肺泡炎(CFA)，(2)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，(3)隱原性機(jī)化性肺炎(COP)，(4)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)，(5)呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RBILD)，(6)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)，(7)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)。目前仍然以肺組織活檢為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，并至少有2處活檢采樣點(diǎn)。分型與疾病預(yù)后密切相關(guān)，在慢性肺間質(zhì)疾病中最常見的組織學(xué)類型是UIP，其預(yù)后較差，而NSIP的預(yù)后較好，5年存活率可達(dá)80%以上[9]。

3臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查

在RA患者中肺部可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、胸腔積液等，其中以肺間質(zhì)病變最常見。國外一項(xiàng)大樣本研究了1 460例早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，平均隨訪20年，其中52例(3%)出現(xiàn)了肺間質(zhì)病變，約50%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在3年內(nèi)出現(xiàn)肺部病變，提示肺間質(zhì)病變可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期表現(xiàn)之一[10]。在110例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中通過HRCT發(fā)現(xiàn)有肺間質(zhì)病變的大道47例，發(fā)生率達(dá)41.73%。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)高齡、病史長(zhǎng)、RF滴度高及ACPA(抗瓜氨酸蛋白/多肽抗體)陽性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變有顯著相關(guān)性[11]。

3.1癥狀和體征RA-ILD患者早期可表現(xiàn)為乏力，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，而肺部癥狀多不明顯，隨著病情進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)咳嗽，以刺激性干咳為主，感染較重時(shí)可出現(xiàn)咳痰，偶有胸痛，同時(shí)可出現(xiàn)氣促，胸憋，活動(dòng)后明顯，嚴(yán)重時(shí)在靜息/活動(dòng)后均可出現(xiàn)呼吸困難。部分患者因關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，行走困難時(shí)上述癥狀表現(xiàn)不明顯。80%的患者肺部聽診時(shí)在吸氣末出現(xiàn)、肺底部明顯可聞及爆裂音(即“velcro”啰音)，部分患者肺部聽診可完全正常。25%～50%的患者有杵狀指。晚期可出現(xiàn)發(fā)紺、心率增快、慢性肺源性心臟病等。

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)抗核抗體陽性、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性、中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性、抗角蛋白抗體陽性、血沉增快、高丙球蛋白血癥、乳酸脫氫酶(LDH)升高，但均無診斷價(jià)值。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)肺間質(zhì)病變的診斷無特異性幫助，但可除外其他原因所致的肺疾病。

3.3肺功能測(cè)定在肺功能測(cè)定中主要表現(xiàn)為限制性通氣障礙，肺活量、FVC、FEV1、減低和彌散功能障礙(DLCO下降)[12]。因肺功能為無創(chuàng)性檢查，敏感性高，易受患者接受，可對(duì)患者肺功能檢查行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，進(jìn)而對(duì)肺間質(zhì)病變?cè)缙谠\斷及進(jìn)展有提示意義。

3.4胸片檢查早期胸部X線可無異常表現(xiàn)，急性期可見中下肺野紋理加重，有散在細(xì)小結(jié)節(jié)影或片狀密度影，部分融合成片。晚期可出現(xiàn)彌散性區(qū)域性囊性病變，伴多發(fā)小囊狀透亮區(qū)，呈蜂窩狀。

3.5高分辨CT(HRCT)RA-ILD患者HRCT多提示雙下肺病變?yōu)橹?，可表現(xiàn)為纖維條索、網(wǎng)格纖維化影、磨玻璃影、滲出斑片浸潤(rùn)/實(shí)變影、蜂窩狀影、小葉間隔增厚或胸腔積液。此檢查診斷特異性高，對(duì)于早期診斷有重要意義[11,12]。HRCT肺掃描聯(lián)合FVC、DLCO等肺功能檢查能更好的早發(fā)現(xiàn)、早確診ILD[13]。

3.6肺活檢肺活檢為RA-ILD患者診斷金標(biāo)準(zhǔn)。急性期病例主要表現(xiàn)為非干酪化肉芽腫性間質(zhì)性肺炎，慢性期肺泡間隔、細(xì)支氣管和肺小血管周圍可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，膠原纖維增生。此項(xiàng)檢查為有創(chuàng)檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，不容易被患者接受，開展較少，但對(duì)于確定臨床病理類型及判斷患者預(yù)后有提示意義。

4診斷標(biāo)準(zhǔn)

RA-ILD患者目前國內(nèi)外無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)中《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。

4.1有肺活檢資料的診斷依據(jù)(1)有明確的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。(2)肺功能異常：包括限制性通氣障礙：肺活量(VC)減少、常有第1秒用力呼出氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)比例增加；和/或換氣功能障礙：休息或活動(dòng)時(shí)肺泡—?jiǎng)用}血氧分壓差(AaPO2)增加或CO彌散量(DLco)減少。(3)普通胸片或高分辯CT(HRCT)示兩肺基底部、周邊部的網(wǎng)狀陰影。

4.2缺乏肺活檢資料的診斷依據(jù)缺乏肺活檢證據(jù)不能確診。但如果免疫功能正常，且符合以下所有的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少3/4的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)主要標(biāo)準(zhǔn)：①有明確類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。②肺功能異常包括限制性通氣障礙和(或)換氣障礙。③胸片或HRCT示兩肺網(wǎng)格樣改變，晚期可出現(xiàn)蜂窩肺。④經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或支氣管肺泡灌洗(BALF)不支持其他原因的ILD診斷。(2)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于50歲。②隱匿起病、無明顯誘因出現(xiàn)的進(jìn)行性活動(dòng)后氣促。③起病時(shí)間≥3個(gè)月。④兩肺底部吸氣性爆裂音(velcro啰音)。

5治療藥物

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變?yōu)榉强赡娌∽?，目前尚無有效藥物治療，對(duì)疾病進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估，并視病情變化調(diào)整治療措施，減輕患者病痛，提高生活質(zhì)量。

5.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可通過抑制中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的遷移，抑制肺泡巨噬細(xì)胞的功能進(jìn)而起到抗炎、免疫抑制作用。對(duì)已經(jīng)有纖維化或不伴炎性滲出的肺部病變療效較差。糖皮質(zhì)激素對(duì)UIP療效較差，對(duì)NSIP、COP、DIP療效較好[15]。對(duì)于RA-ILD的患者接受標(biāo)準(zhǔn)量潑尼松聯(lián)合不同的免疫抑制劑治療6周后復(fù)查肺功能FVC及癥狀較前減輕[16]。國外有報(bào)道，對(duì)于新近診斷的RA-ILD，首選大劑量潑尼松，如果單用糖皮質(zhì)激素效果較差，可在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑治療，進(jìn)一步鞏固療效[17]。

5.2環(huán)磷酰胺CTX對(duì)結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變治療有著重要的作用。可以改善肺功能、減輕癥狀及提高生存率。Mittoo等[18]對(duì)38例硬皮病合并肺間質(zhì)病變的患者口服CTX(1 mg·kg-1·d-1)在隨訪發(fā)現(xiàn)，55%和75%的環(huán)磷酰胺治療的硬皮病患者隨訪4.5 年一直有穩(wěn)定的FVC和DLCO。同時(shí)6年后的存活率是60%，約40%的硬皮病患者的肺功能下降盡管繼續(xù)治療[18]。

5.3嗎替麥考酚酯有些小樣本研究提示嗎替麥考酚酯對(duì)結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)纖維化有效，其副作用相對(duì)較小，患者難受性較好。但與糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺相比長(zhǎng)期療效來看對(duì)患者FVC、TLC和DLCO改善無明顯差異[19]。

5.4抗纖維化藥物近幾年來對(duì)吡非尼酮研究較多，它是一種羥基吡啶分子，可抑制細(xì)胞因子和纖維化因子的合成，促進(jìn)膠原降解，進(jìn)而抑制纖維化。Noble等[20]通過隨機(jī)對(duì)照研究，把435人隨機(jī)分為大劑量組(2 403 mg/d)、小劑量組(1 197 mg/d)及對(duì)照組，在72周后觀察患者FVC較前改善，減少病死率，表明吡非尼酮是一種較好的抗纖維化作用的藥物[20]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)同時(shí)也是目前在積極探索中的藥物，它是一種NF-КB抑制劑，可減輕肺部上皮細(xì)胞損傷，減少成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，劑量NAC能改善肺間質(zhì)病變患者的肺活量。

綜上所述，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變?cè)谠缙诓灰装l(fā)現(xiàn)，可行HRCT及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肺間質(zhì)病變，以免在臨床中延誤診斷，影響患者預(yù)后。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為重點(diǎn)，盡可能減少出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，提高患者生活質(zhì)量。雖然糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺應(yīng)用目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但仍是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變最重要藥物。同時(shí)有學(xué)者提出，應(yīng)用免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、來氟米特、托珠單抗、利妥昔單抗等)可能誘發(fā)或加重RA-ILD，導(dǎo)致在RA的治療與誘發(fā)ILD毒性之間需要作出一定選擇[21]。隨著對(duì)肺間質(zhì)病變機(jī)制研究的深入，期待有更多新藥的研發(fā)，解除患者病痛。

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【中圖分類號(hào)】R593.22

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1708-03

(收稿日期：2016-01-07)