梅毒免疫和梅毒螺旋體的研究進(jìn)展

劉宏業(yè) 韓燕 尹躍平

梅毒免疫和梅毒螺旋體的研究進(jìn)展

劉宏業(yè) 韓燕 尹躍平

梅毒螺旋體有著獨(dú)特的基因和蛋白結(jié)構(gòu)，對(duì)其基因分型有利于梅毒分子流行病學(xué)的研究。梅毒螺旋體缺乏脂多糖與外膜蛋白，但可表達(dá)多種脂蛋白，這些脂蛋白同梅毒螺旋體的組織黏附及播散有關(guān)，同時(shí)可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答。機(jī)體對(duì)于梅毒螺旋體的免疫應(yīng)答過(guò)程十分復(fù)雜，固有免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫均在梅毒螺旋體的感染過(guò)程中參與了應(yīng)答過(guò)程。Th1型細(xì)胞免疫在梅毒的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，梅毒患者在局部及系統(tǒng)免疫方面都存在細(xì)胞免疫的異常。

梅毒；蒼白密螺旋體；免疫；抗原；Th1細(xì)胞

梅毒是梅毒螺旋體（Tp）所引起的一種性傳播疾病。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，幾乎可侵犯全身各器官，也可通過(guò)胎盤(pán)引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及胎傳梅毒，或者長(zhǎng)期潛伏，可增加人免疫缺陷病毒（HIV）感染的風(fēng)險(xiǎn)［1］。Tp由德國(guó)學(xué)者Schaudinn和Hoffmann于1905年在梅毒患者的初瘡中首先發(fā)現(xiàn)，盡管多年來(lái)應(yīng)用青霉素治療梅毒取得了良好的療效，但由于Tp在體外不易生存，且無(wú)法體外穩(wěn)定培養(yǎng)，限制了深入研究。隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)梅毒螺旋體及梅毒免疫的認(rèn)識(shí)進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

1 Tp基因組和基因分型

隨著Tp（Nichol株）基因組的測(cè)序完成，人們對(duì)Tp有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。Tp基因組是由1 138 006 bp組成的環(huán)狀染色體，包含1 041個(gè)開(kāi)放閱讀框。與可培養(yǎng)菌相比，Tp缺乏三羧酸循環(huán)、電子傳遞體系，以及核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)生物合成途徑，但其基因組可編碼多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，說(shuō)明生存絕對(duì)依賴(lài)宿主。為了研究梅毒的感染網(wǎng)絡(luò)，以及耐藥株的傳播和篩選，目前較多應(yīng)用酸性重復(fù)蛋白（acidic repeat protein，arp）基因、重復(fù)蛋白（treponema pallidum repeats，tpr）基因TprEGJ和tp0548基因?qū)p進(jìn)行基因分型。即將arp基因含有的60 bp重復(fù)序列的數(shù)目和TprEGJ限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性以及tp0548基因131?215 bp序列的不同變異組合成一個(gè)Tp基因型別。Tp的基因分型為T(mén)p分子流行病學(xué)的研究提供了基礎(chǔ)，對(duì)于探討Tp基因型別、毒力、所致梅毒臨床類(lèi)型及轉(zhuǎn)歸、耐藥性之間的關(guān)系具有重要的價(jià)值［2?4］。

2 Tp抗原

盡管Nichol株全基因測(cè)序已經(jīng)完成，但對(duì)Tp外膜蛋白的研究尚缺乏突破性進(jìn)展。首先Tp外膜十分脆弱，極易被破壞；其次，目前方法學(xué)上很難將外膜蛋白與周質(zhì)蛋白鑒別開(kāi)來(lái)；第三，除Tp0326/Tp92外，Tp基因組不編碼與已知G-菌外膜蛋白的同源產(chǎn)物。加之現(xiàn)有檢測(cè)方法敏感性的不足都限制了對(duì)外膜蛋白的研究。目前研究認(rèn)為，Tp與G-菌不同，其外膜缺乏脂多糖，僅有為數(shù)不多的外膜蛋白，因而被稱(chēng)為“隱匿的病原體”［5］。有研究表明，Tp的主要膜免疫原是親水性多肽（脂蛋白），在胞質(zhì)膜周質(zhì)小葉上的氨基酸末端脂質(zhì)以共價(jià)鍵結(jié)合，這是一種使其難以和高滴度的特異性抗體相互作用的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)［6］。盡管Tp僅含有少量完整的外膜蛋白，但是利用生物信息學(xué)方法推測(cè)包括12種Tpr在內(nèi)的一些候選蛋白［7］。所有Tpr蛋白中對(duì)TprK研究最為深入，一方面TprK可誘導(dǎo)出強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫，利用重組TprK免疫后產(chǎn)生針對(duì)Tp感染的部分免疫；另一方面，TprK的多樣性被認(rèn)為與Tp的免疫逃逸密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TprK的多樣性存在于不同菌株之間以及同一菌株之內(nèi)，可能使Tp逃逸抗體的調(diào)理吞噬作用，導(dǎo)致慢性潛伏感染的發(fā)生［8?10］。然而也有研究認(rèn)為，TprK不在膜表面表達(dá)，而是位于周質(zhì)，不能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫的發(fā)生［7］。其他一些膜蛋白可能參與了Tp與組織的黏附和播散，如Tp0136可與細(xì)胞及血漿中的纖連蛋白結(jié)合［11］。Tp0751能夠結(jié)合層粘連蛋白和纖維蛋白原，并通過(guò)其鋅離子依賴(lài)的蛋白酶降解層粘連蛋白［12］。Tp0750可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶樣的水解作用降解細(xì)胞外基質(zhì)，可通過(guò)抑制血栓形成和促進(jìn)纖溶兩方面的作用來(lái)降解使感染局限的血栓［13］。近年來(lái)，應(yīng)用基因工程技術(shù)構(gòu)建的重組Tp蛋白為T(mén)p膜蛋白的研究提供了新的方法，有學(xué)者利用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同的Tp重組蛋白研究發(fā)現(xiàn)，Tpp17、Tpp47可活化HUVEC，并提高人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)THP?1細(xì)胞的趨化和黏附能力［14?15］。Tp0956能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞并增加內(nèi)皮細(xì)胞屏障的滲透性［16］。Tp膜蛋白在Tp感染過(guò)程中起了重要作用，并且是機(jī)體免疫識(shí)別，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的重要靶點(diǎn)。

3 機(jī)體對(duì)Tp的免疫應(yīng)答

3.1 固有免疫：不僅是機(jī)體對(duì)抗微生物感染的重要屏障，也是適應(yīng)性免疫建立的基礎(chǔ)。Silver等［17］通過(guò)構(gòu)建Tp感染的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，MyD88（一種大多數(shù)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的主要接頭蛋白）缺陷小鼠感染的Tp載量明顯高于野生小鼠，而且出現(xiàn)更明顯的炎癥反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，梅毒患者皮損和外周血中有活化的自然殺傷細(xì)胞，尤其是皮損處CD56+的自然殺傷細(xì)胞顯著增高，說(shuō)明自然殺傷細(xì)胞在 Tp 感染中也起到作用［18?19］。完整的 Tp 或TpN47能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子細(xì)胞間黏附分子1，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1和E選擇素；TpN47還能與巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞表面CD14相結(jié)合，并通過(guò)TRL1/TLR2異二聚體轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)激活巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。在樹(shù)突細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中觀察到，Tp與樹(shù)突細(xì)胞相互作用后可被未成熟的樹(shù)突細(xì)胞吞噬，并使未成熟的樹(shù)突細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)成熟標(biāo)記CD54、CD83及主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ。隨著樹(shù)突細(xì)胞的成熟，開(kāi)始產(chǎn)生IL?1β、IL?6、IL?12、TNF?α、趨化因子巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β對(duì)Tp產(chǎn)生應(yīng)答，而炎癥細(xì)胞因子又進(jìn)一步擴(kuò)大了內(nèi)皮細(xì)胞的活化及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的活化和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)了適應(yīng)性免疫應(yīng)答的建立［20］。

3.2 體液免疫：人對(duì)Tp無(wú)先天免疫力，僅在感染后才產(chǎn)生感染后免疫?？贵w的檢測(cè)對(duì)于梅毒的篩查和診斷十分重要。Tp感染機(jī)體后能產(chǎn)生多種抗體，可分為兩大類(lèi)：抗心磷脂抗體和抗螺旋體抗體。目前臨床上廣泛開(kāi)展的梅毒血清學(xué)試驗(yàn)正是基于對(duì)這兩類(lèi)抗體的檢測(cè)。近年來(lái)，利用重組Tp蛋白檢測(cè)抗Tp的IgM、IgG抗體的一些新方法已經(jīng)發(fā)展，如梅毒快速診斷試驗(yàn)（rapid point?of?care tests）、酶免疫分析（EIA）和化學(xué)發(fā)光法（CIA）等。這些方法特異性和敏感性均高，且易于自動(dòng)化操作，但這些方法均檢測(cè)血清中特異性梅毒螺旋體抗體，因此，無(wú)法鑒別Tp感染的時(shí)間點(diǎn)及是否經(jīng)過(guò)治療。另外，EIA/CIA可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此對(duì)于EIA/CIA陽(yáng)性的標(biāo)本需做梅毒螺旋體血球凝集試驗(yàn)或梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)以及另一種非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)試驗(yàn)復(fù)檢，以排除是否為假陽(yáng)性并確證是否為T(mén)p的現(xiàn)癥感染［21］。近年來(lái)不少學(xué)者通過(guò)對(duì)重組Tp蛋白的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些抗原（如Tp0453、TpF1等）具有較強(qiáng)的免疫原性，在感染過(guò)程中能產(chǎn)生特異的高效價(jià)抗體，并與其他螺旋體感染不發(fā)生交叉反應(yīng)［22?23］。這些抗原有望為梅毒的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提供新方法，并為疫苗的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。體液免疫在Tp感染過(guò)程中可產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體，可在補(bǔ)體介導(dǎo)下發(fā)揮制動(dòng)和中和作用，使巨噬細(xì)胞通過(guò)IgG、IgM調(diào)理吞噬清除感染部位的Tp。然而在Tp感染的家兔模型中，盡管出現(xiàn)了功能性抗體，但免疫血清被動(dòng)免疫接種試驗(yàn)卻未出現(xiàn)抗Tp感染的保護(hù)性免疫。這表明針對(duì)Tp的體液免疫是不全免疫，不能完全清除Tp，從而需要細(xì)胞免疫的共同參與［24］。

3.3 細(xì)胞免疫：目前認(rèn)為，與體液免疫相比，在抗Tp免疫方面，細(xì)胞免疫發(fā)揮更為重要的作用。對(duì)家兔模型的研究發(fā)現(xiàn)，接種1 d后局部感染Tp的數(shù)量迅速上升，第10天時(shí)達(dá)到峰值。接種初期血管周?chē)紫瘸霈F(xiàn)少量多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)，第4天起出現(xiàn)IL?2，隨后出現(xiàn)T細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)，自第6天時(shí)活化的T細(xì)胞產(chǎn)生IFN?γ，到10 d時(shí)達(dá)到峰值，與此同時(shí)，感染部位出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)吞噬清除Tp。從第10天開(kāi)始，伴隨巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增多，接種部位Tp數(shù)量迅速減少［25］。這種通過(guò)Th1介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)大量活化的巨噬細(xì)胞在Tp的清除、下疳愈合方面起作用。盡管這種以Th1型為主“清除性免疫”十分有效，但其作用卻不足夠，因?yàn)椴糠諸p能抵抗巨噬細(xì)胞的吞噬作用，播散到遠(yuǎn)隔部位，引起二期梅毒。Tp的免疫逃逸機(jī)制目前尚不十分清楚，可能的機(jī)制包括表面抗原的缺乏，Tpr的變異以及早期播散到免疫豁免部位（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)）等［5，8，26］。隨著病程的發(fā)展，細(xì)胞免疫會(huì)發(fā)生由Th1向Th2的漂移，至二期梅毒時(shí)轉(zhuǎn)為T(mén)h2型為主［27］。除了Th細(xì)胞的漂移，還發(fā)現(xiàn)梅毒患者存在CD4+/CD8+T、Th17/Treg的比例失衡。研究發(fā)現(xiàn)，二期梅毒患者外周血中CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低而CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常對(duì)照組［19］。Th17和Th22的表達(dá)水平高于正常人［28］。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯高于正常對(duì)照組［29］。血清固定患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯高于正常對(duì)照組［30］。這些研究結(jié)果表明，無(wú)論是皮損局部，還是外周血中都存在著細(xì)胞免疫的異常，這可能是Tp與機(jī)體相互作用的結(jié)果，而細(xì)胞免疫的異常則可能是導(dǎo)致Tp長(zhǎng)期慢性感染的原因。

4 結(jié)語(yǔ)

梅毒仍然是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。Tp作為病原體，其特殊的基因組和蛋白結(jié)構(gòu)對(duì)研究工作提出了很大的挑戰(zhàn)。人們雖然在Tp的基因、膜蛋白以及感染的免疫應(yīng)答等方面的研究取得了一定的進(jìn)展，但在其致病因素、機(jī)體的免疫應(yīng)答、以及免疫逃逸等方面尚待進(jìn)一步研究。

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Immune response in syphilis and Treponema pallidum

Liu Hongye,Han yan,Yin Yueping.Reference Laboratory,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Yin Yueping,Email:yinyp@ncstdlc.org

Treponema pallidum（Tp）has unique genome and protein structures.Tp genotyping may facilitate molecular epidemiological studies of syphilis.Tp lacks lipopolysaccharides and outer membrane proteins,but can express various lipoproteins,which are associated with tissue adhesion and dissemination of Tp,and can induce the host immune response.The host immune response to Tp is a very complex process with the involvement of innate immunity,humoral immunity and cellular immunity.T helper type 1 cell immunity plays an important role in the occurrence and development of syphilis.Both local and systemic cellular immunity are abnormal in patients with syphilis.

Syphilis;Treponema pallidum;Immunity;Antigens;Th1 cells

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.017

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所參比實(shí)驗(yàn)室

尹躍平，Email:yinyp@ncstdlc.org

2015?11?12）