慢性乙型肝炎阿德福韋耐藥患者治療進(jìn)展

200040　上?！?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科

?

·綜述·

慢性乙型肝炎阿德福韋耐藥患者治療進(jìn)展

鄭建銘鮑素霞施光峰

200040上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科

所有口服核苷(酸)類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療過程中都可能出現(xiàn)耐藥。使用強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋已經(jīng)成為共識[1]。然而，由于我國經(jīng)濟(jì)條件限制，仍有大量患者使用阿德福韋治療乙型病毒性肝炎。這樣的治療方案有一定的合理性，價(jià)格較低的藥物中阿德福韋的耐藥率較低，也是美國肝病學(xué)會(huì)2007年版慢乙型肝炎防治指南推薦的一線治療方案[2]。在阿德福韋長期的抗病毒治療過程中，HBV耐藥的問題日益凸顯。現(xiàn)結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，就對阿德福韋耐藥患者應(yīng)如何治療綜述如下。

一、換用恩替卡韋或聯(lián)合拉米夫定治療

有研究報(bào)道，將阿德福韋10 mg/d治療48周應(yīng)答不佳的慢乙型肝炎患者隨機(jī)分成2組，每組68例患者，一組加用拉米夫定100 mg/d，另一組換用恩替卡韋0.5 mg/d單藥治療，隨訪48周。結(jié)果在4周、12周、24周時(shí)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在36周、48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，恩替卡韋單藥治療組優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療組。在48周時(shí)，HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性評價(jià)方面，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療組患者腎小球?yàn)V過率下降，有8.8%的患者較基線水平下降20%～30%[3]。

一項(xiàng)回顧性研究納入53例阿德福韋耐藥的患者，25例予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療，28例予恩替卡韋單藥治療，隨訪12～67個(gè)月。在治療24個(gè)月時(shí)，兩組HBV DNA下降的幅度、HBV DNA<200拷貝/mL比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT正常率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

另一項(xiàng)回顧性研究將阿德福韋酯耐藥的患者分為兩組，一組加用拉米夫定治療，另一組予恩替卡韋單藥或聯(lián)合阿德福韋治療。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋組有35例患者，另一組為28例。治療12個(gè)月，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋組的累積完全病毒學(xué)應(yīng)答率為20.6%，恩替卡韋單藥或聯(lián)合阿德福韋組為46.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿德福韋耐藥的患者換用恩替卡韋單藥或聯(lián)合阿德福韋治療優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療[5]。

一項(xiàng)研究將91例拉米夫定耐藥后換用阿德福韋單藥治療再出現(xiàn)耐藥的患者，分為兩組，一組41例患者予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療，另一組50例患者予恩替卡韋單藥治療。結(jié)果拉米夫定聯(lián)合阿德福韋組治療6個(gè)月病毒學(xué)無應(yīng)答率為51.2%，高于恩替卡韋組的16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12個(gè)月，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋組HBV DNA下降幅度低于恩替卡韋組。僅有12.2%拉米夫定聯(lián)合阿德福韋組和22%恩替卡韋組的患者，在治療12個(gè)月時(shí)獲得完全性病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<60 IU/mL)。該研究結(jié)果提示換用恩替卡韋治療優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療，但是恩替卡韋單藥治療也不理想[6]。

在阿德福韋治療慢性乙型病毒性肝炎過程中，如果未獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答(即治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA<4 log10拷貝/mL)，2年的累積耐藥率為22%，因此有研究者建議拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療未獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答的患者[7]。這樣的方案也符合現(xiàn)在優(yōu)化治療的理念[8]。

二、加用或換用恩替卡韋

一項(xiàng)研究將阿德福韋耐藥的91例患者，既往有拉米夫定耐藥病史，分為2組，A組45例患者，予恩替卡韋1 mg/d聯(lián)合阿德福韋10 mg/d治療，B組46例患者，予恩替卡韋1 mg/d治療，隨訪至少48周。結(jié)果HBV DNA<20 IU/mL者在治療48周A組為31.1%，B組為23.9%；治療96周A組為44.7%，B組為34.5%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而病毒學(xué)突破率在48周時(shí)A組為0，B組為17.4%，96周時(shí)A組為2.6%，B組為44.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療優(yōu)于恩替卡韋單藥治療[9]。

三、換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲對照研究將阿德福韋治療96周HBV DNA載量1000拷貝/mL的患者隨機(jī)分成兩組，一組予替諾福韋治療，另一組予替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療，治療168周，替諾福韋單藥治療的患者在治療24周時(shí)如HBV DNA 400拷貝/mL，換成替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療。共入組105例患者，替諾福韋單藥組53例，替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱組 52例。在168周時(shí)，82%替諾福韋單藥組患者和84%替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱組患HBV DNA<400拷貝/mL。研究中未發(fā)現(xiàn)替諾福韋耐藥，兩組安全性和療效類似[10]。

更早的一項(xiàng)旨在檢測阿德福韋治療失敗的患者換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療前后病毒變異情況的研究中發(fā)現(xiàn)，10例患者換用替諾福韋治療，8例獲得病毒學(xué)應(yīng)答，3例患者換用替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療，治療12個(gè)月時(shí)HBV DNA均低于檢測下限。研究者認(rèn)為阿德福韋治療應(yīng)答不佳或者出現(xiàn)病毒學(xué)突破，換用替諾福韋單藥治療有效，如果出現(xiàn)阿德福韋耐藥，建議替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療[11]。

四、換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩替卡韋治療

一項(xiàng)多中心的臨床研究中，將阿德福韋耐藥且HBV DNA>60 IU/mL的患者隨機(jī)分成2組，一組有50例患者換用替諾福韋300 mg/d單藥治療，另一組有52例患者予替諾福韋300 mg/d聯(lián)合恩替卡韋1 mg/d治療，治療48周。兩組完成48周隨訪的患者，再予替諾福韋單藥治療，隨訪48周。結(jié)果HBV DNA<15 IU/mL的比例在替諾福韋-替諾福韋組48周為62%，96周為64%；在替諾福韋/恩替卡韋-替諾福韋組48周為63.5%，96周為63.5%，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組間HBV DNA下降的幅度也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。96周時(shí)，由于患者依從性問題，替諾福韋-替諾福韋組有1例發(fā)生病毒學(xué)突破，替諾福韋/恩替卡韋-替諾福韋組有2例發(fā)生病毒學(xué)突破，沒有發(fā)現(xiàn)新的耐藥突變。因此研究認(rèn)為阿德福韋耐藥的患者可以使用替諾福韋單藥治療[12]。

五、換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合拉米夫定治療

一項(xiàng)研究入選32例阿德福韋耐藥的患者和49例拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療應(yīng)答不佳的患者。其中15例使用替諾福韋單藥治療，66例使用替諾福韋聯(lián)合拉米夫定治療。結(jié)果總體的病毒學(xué)應(yīng)答為75.3%。治療6個(gè)月時(shí)，替諾福韋單藥治療病毒學(xué)應(yīng)答率為46.7%，替諾福韋聯(lián)合拉米夫定組為68.2%；治療12個(gè)月時(shí)，替諾福韋單藥治療病毒學(xué)應(yīng)答率為66.7%，替諾福韋聯(lián)合拉米夫定組為75.9%。兩組的病毒學(xué)應(yīng)答率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。

六、小結(jié)

鑒于在我國仍較多使用阿德福韋進(jìn)行慢乙型肝炎抗病毒治療，對于阿德福韋耐藥患者的治療方案的選擇有重要的現(xiàn)實(shí)意義。美國肝病學(xué)會(huì)推薦的阿德福韋耐藥的治療方案為加用拉米夫定，換用替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱，換用恩替卡韋，或加用恩替卡韋[14]。我國耐藥管理討論會(huì)專家提出阿德福韋耐藥的治療方案為優(yōu)選加用或換用恩替卡韋，也可選擇加用拉米夫定或替比夫定(拉米夫定經(jīng)治的，不優(yōu)選)或換用替諾福韋(因有部分交叉耐藥，不優(yōu)選)[15]。由于阿德福韋和替諾福韋同為核苷酸類似物，可能類似核苷類似物藥物(拉米夫定、替比夫定)使用時(shí)存在交叉耐藥的現(xiàn)象，因此以前不推薦阿德福韋耐藥患者換用替諾福韋治療。然而，2015年新發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，阿德福韋耐藥的患者換用替諾福韋單藥治療依然有效[12]。阿德福韋耐藥又有拉米夫定經(jīng)治病史的患者，特別是有拉米夫定耐藥，由于恩替卡韋與拉米夫定有部分交叉耐藥，此類患者特別適合換用替諾福韋治療。

從上述大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不難看出，阿德福韋耐藥的患者，聯(lián)合恩替卡韋治療優(yōu)于換用恩替卡韋或聯(lián)合拉米夫定治療，也可選擇換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療。以精準(zhǔn)醫(yī)療為標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)性化治療引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時(shí)代，阿德福韋耐藥患者應(yīng)行HBV耐藥位點(diǎn)檢測。如果是rtA181T/V變異，病毒對拉米夫定的敏感性下降，由于交叉耐藥的緣故，此類患者不優(yōu)選加用拉米夫定，換用恩替卡韋或加用恩替卡韋治療，應(yīng)考慮換用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲西他濱治療。如果是rtN236T變異，病毒對替諾福韋敏感性下降，此類患者應(yīng)考慮阿德福韋聯(lián)合恩替卡韋治療[16]。

參考文獻(xiàn)

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011，16： 2-16.

2 Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007,45:507-509.

3 Jia H, Ding F, Chen J, et al. LAM add-on ADV combination therapy or ETV monotherapy for CHB patients with suboptimal response to ADV. Ann Hepatol, 2015,14:175-180.

4 Chen CH, Wang JH, Lu SN, et al. Treatment response and evolution of HBV resistance during lamivudine plus adefovir or entecavir therapy in patients with adefovir-resistant mutants. Antivir Ther, 2012,17:701-709.

5 Kang SH, Yim HJ, Kim HR, et al. Comparison of lamivudine plus adefovir therapy versus entecavir with or without adefovir therapy for adefovir-resistant chronic hepatitis B. J Clin Gastroenterol, 2014,48:889-895.

6 Heo NY, Lim YS, Lee HC, et al. Lamivudine plus adefovir or entecavir for patients with chronic hepatitis B resistant to lamivudine and adefovir. J Hepatol, 2010,53:449-454.

7 Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol, 2006,44:283-290.

8 Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5:890-897.

9 Kwak MS, Choi JW, Lee JS, et al. Long-term efficacy of entecavir therapy in chronic hepatitis B patients with antiviral resistance to lamivudine and adefovir. J Viral Hepat, 2011,18:e432-438.

10Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs. tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol, 2014,60:715-722.

11Tan J, Degertekin B, Wong SN, et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol, 2008,48:391-398.

12Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut, 2015,[Epub ahead of print].

13Park JH, Jung SW, Park NH, et al. Efficacy of tenofovir-based rescue therapy in lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients with failure of lamivudine and adefovir combination. Clin Ther, 2015, 37： 1433-1442.

14Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology, 2009,50:661-662.

15莊輝，翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理. 中華肝臟病雜志，2013,21:15-22.

16Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management. Hepatology, 2007,46:254-265.

(本文編輯：馮珉)

(收稿日期：2015-07-30)

通信作者：施光峰，Email:gfshi@shmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國家“十一五”重大科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2008ZX10002-004)；國家“十二五”重大科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2012ZX10002003、2013ZX10002004)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371821)