慢性子宮內(nèi)膜炎在體外受精-胚胎移植中的研究進(jìn)展

包洪初，劉振騰，郝翠芳

·綜述·

慢性子宮內(nèi)膜炎在體外受精-胚胎移植中的研究進(jìn)展

包洪初，劉振騰，郝翠芳△

【摘要】體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中常常存在移植優(yōu)質(zhì)胚胎后著床率低的問題，這可能與子宮內(nèi)部環(huán)境異常有關(guān)。隨著宮腔鏡診斷治療技術(shù)的普及，研究人員發(fā)現(xiàn)部分不孕癥婦女宮腔內(nèi)存在超聲和子宮輸卵管造影難以明確的微小病變，即慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）。CE是子宮內(nèi)膜的一種持續(xù)性炎癥，常常沒有臨床癥狀或者僅伴有輕微下腹不適、白帶增多等，臨床上難以確診。CE與IVF-ET后反復(fù)胚胎著床失敗有關(guān)，其對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響日益受到關(guān)注。組織學(xué)檢查是診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)，抗感染可能是治療CE的有效手段。

【關(guān)鍵詞】受精，體外；胚胎移植；子宮內(nèi)膜炎；宮腔鏡檢查；胚胎植入

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：70-72）

體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization -embryo transfer，IVF-ET）周期中常常存在移植優(yōu)質(zhì)胚胎后著床率低的問題，這可能與子宮腔內(nèi)部環(huán)境異常有關(guān)。子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連等宮腔器質(zhì)性病變的存在，對(duì)IVF妊娠結(jié)局有著明確的影響，這些病變經(jīng)陰道超聲、子宮輸卵管造影等檢查容易發(fā)現(xiàn)[1]。隨著宮腔鏡技術(shù)的普及，研究人員發(fā)現(xiàn)部分不孕癥婦女宮腔內(nèi)存在難以明確的微小病變。其中慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）對(duì)IVF結(jié)局的影響備受關(guān)注[2]。子宮內(nèi)膜炎是盆腔炎癥性疾病的一部分，傳統(tǒng)上按照存在浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞的類型把子宮內(nèi)膜炎劃分為急性子宮內(nèi)膜炎和CE。前者表現(xiàn)為發(fā)熱、下腹痛等明顯癥狀，容易診斷。CE是子宮內(nèi)膜的一種持續(xù)性炎癥，常常沒有臨床癥狀或者僅伴有輕微下腹不適、白帶增多等，臨床上難以確診[3]，其臨床影響與治療方法也不確定[4]?，F(xiàn)就CE的診斷、治療及其與IVF失敗的相關(guān)性、對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響等方面進(jìn)行綜述。

1　CE的篩查與診斷

因?yàn)镃E大多沒有臨床癥狀或者僅伴有輕微下腹不適、白帶增多等癥狀，臨床上難以明確[3]，診斷CE更多的是依靠各種輔助檢查手段。宮腔鏡檢查被譽(yù)為診斷宮腔內(nèi)病變的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，其鏡體前部能夠進(jìn)入子宮腔，對(duì)所觀察的圖像具有放大效應(yīng)，是迄今為止唯一能夠在直視下檢查子宮內(nèi)膜外在表觀的診斷方法。宮腔鏡檢查能夠直視宮腔，了解子宮腔內(nèi)的解剖學(xué)變異如黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連和子宮畸形，能夠克服診斷性刮宮的盲目性，減少遺漏宮腔內(nèi)微小或局灶性病變的機(jī)會(huì)，因此能顯著提高子宮腔內(nèi)病變?cè)\斷的準(zhǔn)確性，其在IVF過程中評(píng)價(jià)宮腔內(nèi)環(huán)境中的應(yīng)用價(jià)值已取得共識(shí)。利用宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)病變并進(jìn)行正確處理能夠改善妊娠率，另外，宮腔鏡檢查對(duì)再行IVF治療的妊娠結(jié)局有預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。但在宮腔鏡檢查過程中，學(xué)者們普遍關(guān)注的是子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連等宮腔器質(zhì)性病變的處理，而往往忽視宮腔內(nèi)存在的微小病變（如CE）對(duì)宮腔內(nèi)環(huán)境造成的不良影響。

目前診斷CE主要依靠宮腔鏡檢查及組織學(xué)檢查，而組織學(xué)檢查是診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。宮腔鏡下CE主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜基質(zhì)的水腫，局部點(diǎn)狀或彌散性的充血[8]或者散在直徑小于1 mm的微小息肉。顯微鏡下則見子宮內(nèi)膜和間質(zhì)發(fā)育遲緩，毛細(xì)血管和靜脈竇增多并處于擴(kuò)張狀態(tài)，內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)有多少不等的漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而漿細(xì)胞的存在是診斷CE的唯一依據(jù)[9]。然而，宮腔鏡檢查結(jié)果與組織學(xué)檢查結(jié)果經(jīng)常不一致，這為后續(xù)的臨床治療帶來了困惑。這種不一致主要是因?yàn)榻M織切片中細(xì)胞著色不足、子宮內(nèi)膜保存不當(dāng)、漿細(xì)胞樣基質(zhì)細(xì)胞的混淆以及病理組織學(xué)醫(yī)生存在主觀判斷偏差等因素造成尋找漿細(xì)胞存在一定難度，從而使診斷CE變得困難。現(xiàn)在，通過免疫組化方法檢測(cè)漿細(xì)胞特異性表面抗原CD38/CD138診斷CE具有更高的敏感度[10]，但是因?yàn)閷?duì)子宮內(nèi)膜的取材部位不具有特異性，獲取送檢的子宮內(nèi)膜組織經(jīng)常不是宮腔鏡下發(fā)現(xiàn)的異常部位，使得組織學(xué)檢查與宮腔鏡檢查結(jié)果仍有差異。最近的一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道，宮腔鏡下發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜小息肉、充血等異常的發(fā)生率為66.3%，組織學(xué)檢查CE發(fā)生率為43.6%。以組織學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，宮腔鏡檢查對(duì)CE診斷的敏感度為35.23%，特異度為67.54%[11]，認(rèn)為與組織學(xué)檢查比較，宮腔鏡檢查更能反映子宮腔內(nèi)的炎性環(huán)境，但仍需要更好的方法診斷CE。

Tortorella等[4]檢測(cè)前一月經(jīng)周期卵泡期經(jīng)宮腔鏡和組織學(xué)診斷為CE患者的月經(jīng)期經(jīng)血中白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β和腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，認(rèn)為促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α可以作為CE的生物標(biāo)記物。然而因?yàn)樵陆?jīng)期與卵泡期相比，各種細(xì)胞因子的變化并非處于同一個(gè)時(shí)相，并且由于前一月經(jīng)周期行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜活檢，難免對(duì)隨后的月經(jīng)期細(xì)胞因子表達(dá)產(chǎn)生影響，以及宮頸分泌物的混雜可能混淆檢測(cè)結(jié)果。研究中異常表達(dá)的促炎性細(xì)胞因子是否影響子宮內(nèi)膜容受性亦不能確定。所以在未來的研究中，探索一種適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)CE進(jìn)行有效而準(zhǔn)確的篩查極為必要[12]。

2　CE與IVF失敗的相關(guān)性

胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性是影響臨床妊娠結(jié)局的兩個(gè)關(guān)鍵因素[5]，而子宮內(nèi)膜容受性的含義是指母體子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力，在子宮內(nèi)膜窗口期（種植窗）開啟時(shí)子宮內(nèi)膜能夠最大限度地接受胚胎植入，在此過程中，胚胎與母體子宮內(nèi)膜之間相互作用，包括定位、黏附、穿透內(nèi)膜上皮基底層的連接細(xì)胞和侵入內(nèi)膜基質(zhì)等過程，完成著床過程[13]。CE與胚胎著床失敗有關(guān)，2010年Makrakis等[6]報(bào)道約15%的不孕癥婦女患有CE，而在反復(fù)著床失敗（repeated implantation failure，RIF）的婦女中，CE發(fā)生率高達(dá)42%。隨著學(xué)者們對(duì)CE與胚胎著床失敗相關(guān)性的關(guān)注，越來越多的報(bào)道提示RIF患者CE發(fā)生率高，可達(dá)30%～60%[7-8]。發(fā)病率差異較大的原因主要與各個(gè)報(bào)道中選取的研究對(duì)象及檢查方式不同有關(guān)。一篇重要的報(bào)道認(rèn)為，RIF患者經(jīng)宮腔鏡診斷CE的發(fā)生率為66%，結(jié)合組織學(xué)診斷的CE發(fā)生率也高達(dá)57.5%[8]。盡管CE是否影響胚胎著床尚存在爭(zhēng)議[14-15]，但胚胎著床失敗患者中CE發(fā)生率高卻是不爭(zhēng)的事實(shí)，有必要對(duì)CE的篩查及診斷加以重視[16]。

3　CE的治療和預(yù)后

如前所述，CE與RIF有關(guān)，似乎可以說明CE對(duì)著床存在不利因素，但Fatemi等[10]和Kasius等[11]卻認(rèn)為，即使經(jīng)過組織學(xué)和免疫組化檢查確診為CE的患者，也不影響IVF-ET過程的胚胎著床。Di Pietro等[3]對(duì)組織學(xué)和宮腔鏡診斷患有CE的不孕癥患者利用高通量實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time RTPCR）檢測(cè)子宮內(nèi)膜中有關(guān)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增生及凋亡的細(xì)胞因子基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CE患者相關(guān)因子的表達(dá)與正常子宮內(nèi)膜相比存在較大差異，這些差異可能會(huì)損傷子宮內(nèi)膜容受性。但是Boomsma等[17]認(rèn)為，盡管大量研究對(duì)相關(guān)促炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行了有益探索，但是由于轉(zhuǎn)錄后的多種因素影響，基因表達(dá)與實(shí)際蛋白質(zhì)水平之間并不存在直接的聯(lián)系，難以明確CE與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系。IVF-ET過程的RIF可能是因?yàn)橛懈鼮閺?fù)雜的未知因素存在。這給臨床工作中發(fā)現(xiàn)的CE治療帶來了很大困惑。

Cicinelli等[8]對(duì)活檢的子宮內(nèi)膜進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)以及免疫測(cè)定技術(shù)檢測(cè)生殖道衣原體和支原體，發(fā)現(xiàn)在宮腔鏡檢查和組織學(xué)檢查均確診為CE的61例RIF患者中，48例經(jīng)檢測(cè)微生物為陽(yáng)性，其中常見的細(xì)菌（大腸桿菌、糞腸球菌、B型鏈球菌等）占70.7%，支原體種屬占29.6%，衣原體為8.4%。對(duì)于生物學(xué)檢查陽(yáng)性的病例根據(jù)抗菌譜進(jìn)行相應(yīng)的抗菌素治療后，83.3%的病例經(jīng)宮腔鏡檢查及組織學(xué)檢查CE診斷為陰性。對(duì)13例宮腔鏡檢查CE為陽(yáng)性而組織學(xué)檢查CE為陰性的病例則采取了廣譜抗生素治療，其中6例復(fù)查宮腔鏡及組織學(xué)檢查均為CE陰性。治療后的RIF病例再次行IVF治療后，臨床妊娠率、活產(chǎn)率均顯著提高，提示CE可能主要與感染有關(guān)，并且抗感染治療可能是有效的治療手段。類似的抗感染治療Kasius等[11]也做過報(bào)道，但研究認(rèn)為與組織學(xué)檢查相比，經(jīng)宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)的CE病例抗感染治療后更加有效。不同的研究所體現(xiàn)的處理結(jié)論差異，可能與研究中所采用的樣本大小、研究方法、病例納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。比如CE與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)[18]，如果研究對(duì)象中沒有排除子宮內(nèi)膜異位癥患者，將導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。

4　展望

總之，IVF-ET前對(duì)患者進(jìn)行宮腔鏡檢查是必需的，而目前對(duì)于CE的診斷組織學(xué)檢查仍為金標(biāo)準(zhǔn)，與宮腔鏡檢查相比，組織學(xué)檢查陽(yáng)性率較低，探索并發(fā)現(xiàn)新的CE篩查方法意義重大。同時(shí)，臨床上對(duì)CE的治療也沒有統(tǒng)一意見，仍需要大樣本、多中心的臨床研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Fatemi HM，Kasi us JC，Timmermans A，et al．Prevalence of unsuspected uterine cavity abnormalities diagnosed by office hysteroscopy prior to in vitro fertilization[J]．Hum Reprod，2010，25 （8）：1959-1965．

[2]Fatemi HM，Popovic -Todorovic B．Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity [J]．Reprod Biomed Online，2013，27（5）：530-538．

[3]Di Pietro C，Cicinelli E，Guglielmino MR，et al．Altered transcriptional regulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the endometrium of infertile women with chronic endometritis[J]．Am J Reprod Immunol，2013，69（5）：509-517．

[4]Tortorella C，Piazzolla G，Matteo M，et al．Interleukin -6, interleukin-1beta, and tumor necrosis factor alpha in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis[J]．Fertil Steril，2014，101（1）：242-247．

[5]Cicinelli E，Tinelli R，Colafiglio G，et al．Reliability of narrow -band imaging (NBI) hysteroscopy: a comparative study [J]．Fertil Steril，2010，94（6）：2303-2307．

[6]Makrakis E，Pantos K．The outcomes of hysteroscopy in women with implantation failures after in-vitro fertilization: findings and effect on subsequent pregnancy rates[J]．Curr Opin Obstet Gynecol，2010，22（4）：339-343．

[7]Kasius JC，Broekmans FJ，Sie-Go DM，et al．The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenterobserverstudy[J]．Hum Reprod，2012，27（1）：153-158．

[8]Cicinelli E，Resta L，Nicoletti R，et al. Detection of chronic endometritis at fluid hysteroscopy[J]．J Minim Invasive Gynecol，2005，12（6）：514-518．

[9]Cicinelli E，Matteo M，Tinelli R，et al．Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy[J]．Hum Reprod，2015，30 （2）：323-330．

[10]Fatemi HM，Popovic -Todorovic B，Ameryckx L，et al．In vitro fertilization pregnancy in a patient with proven chronic endometritis[J]．Fertil Steril，2009，91（4）：1293-1299．

[11]Kasius JC，F(xiàn)atemi HM，Bourgain C，et al．The impact of chronic endometritis on reproductive outcome [J]．Fertil Steril，2011，96 （6）：1451-1456．

[12]Simon A, Laufer N．Repeated implantation failure: clinical approach[J]．Fertil Steril，2012，97（5）：1039-1043．

[13]Yang R，Du X，Wang Y，et al．The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients [J]．Arch Gynecol Obstet，2014，289 （6）：1363-1369．

[14]Cicinelli E，Resta L，Nicoletti R，et al．Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis[J]．Hum Reprod，2005，20（5）：1386-1389．

[15]Gilmore H，F(xiàn)leischhacker D，Hecht JL．Diagnosis of chronic endometritis in biopsies with stromal breakdown[J]．Hum Pathol，2007，38（4）：581-584．

[16]Adegboyega PA，Pei Y，McLarty J．Relationship between eosinophils and chronic endometritis [J]．Hum Pathol，2010，41 （1）：33-37．

[17]Boomsma CM，Kavelaars A，Eijkemans MJ，et al．Cytokine profiling in endometrial secretions: a non -invasive window on endometrial receptivity [J]．Reprod Biomed Online，2009，18（1）：85-94．

[18]Takebayashi A，Kimura F，Kishi Y，et al．The association between endometriosis and chronic endometritis[J]．PLoS One，2014，9（2）：e88354．

[本文編輯王琳]

Research Progress of Chronic Endometritis during IVF-ET

BAO Hong-chu，LIU Zhen-teng，HAO Cui-

fang.
Reproductive Medical Center，Yantai Yuhuangding Hospital，Yantai 264000，Shandong Province，China Corresponding author：HAO Cui-fang，E-mail：cuifanghao@aliyun.com

【Abstract】Embryo implantation failure is one of major factors related to the clinical outcomes of in vitro fertilization-embryo transfer（IVF-ET）, even if the good-quality embryos were transferred, which may be related with the aberrant endometrial microenvironment. The chronic endometritis（CE）, a subtle lesion and persistent inflammation without clinical symptom or only accompanied by mild disturbances and increased leucorrhea, is found by the widespread hysteroscopy test, which cannot be diagnosed in some infertility women by routine ultrasound and hysteron-salpingography（HSG）. The effect of CE on the clinical outcomes of IVF-ET has widely been paid attention. It was found that CE was associated with the repeated implantation failure after IVF-ET. The histological test is the gold standard for CE diagnosis, and anti-infective therapy could be effective for those patients with CE.

【Keywords】Fertilization in vitro；Embryo transfer；Endometritis；Hysteroscopy；Embryo implantation

作者單位：264000山東省煙臺(tái)市，煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科

通信作者：郝翠芳，E-mail：cuifanghao@aliyun.com

收稿日期：（2015-06-27）