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    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激偶聯(lián)炎性反應研究進展

    2016-03-10 10:17:30崔永勇劉春法楊利峰趙德明周向梅
    動物醫(yī)學進展 2016年7期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激炎性反應

    廖 軼,崔永勇,劉春法,楊利峰,趙德明,周向梅

    (中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院,北京 100193)

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    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激偶聯(lián)炎性反應研究進展

    廖軼,崔永勇,劉春法,楊利峰,趙德明,周向梅*

    (中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院,北京 100193)

    摘要:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞蛋白合成和折疊的主要細胞器,當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白合成或折疊負擔增加,引起未折疊或錯誤折疊蛋白增多時,可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幾條特定信號通路,啟動未折疊蛋白反應,這對維持細胞穩(wěn)態(tài)有重要意義。越來越多研究表明,多種炎性反應疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有密切聯(lián)系。一方面,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的未折疊蛋白反應可以誘發(fā)或者抑制炎癥,另一方面,炎性反應也能影響蛋白折疊,從而促進或緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。2型糖尿病、腫瘤和動脈粥樣硬化等多種重大疾病的病理機制都涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與炎性反應的相互作用,對該問題的深入研究不僅能加深人們對這些疾病發(fā)病機制的理解,也有助于相關(guān)藥物的研發(fā)。

    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激;未折疊蛋白反應;炎性反應;NF-κB;炎性復合體

    炎癥反應是感染、組織損傷和應激反應后人體免疫系統(tǒng)對抗這些損傷的防御性反應,同時也是糖尿病、心血管疾病和腫瘤的病因或發(fā)病機制。感染和組織損傷引起炎癥反應的分子機制已經(jīng)獲得廣泛的研究,細胞應激反應是如何啟動炎癥反應卻一直沒有獲得確切的闡明。研究使人們對細胞應激,特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)影響炎癥反應的分子機制有了更加透徹的了解,更重要的是,明確了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等細胞應激在炎性反應疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。隨著研究的深入,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與炎性反應的相互作用必然受到越來越多的關(guān)注。

    1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和未折疊蛋白反應

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞內(nèi)相對比較敏感的膜性細胞器,細胞內(nèi)超過1/3的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成,折疊成熟。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的分子伴侶與合成蛋白連接后可以防止蛋白出現(xiàn)動力學上不穩(wěn)定的構(gòu)象,從而有助于蛋白形成正確折疊。盡管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有多種保障蛋白正確折疊的機制,但是蛋白折疊的正確率仍然很低(<20%),由于蛋白的正確構(gòu)象對細胞功能至關(guān)重要,錯誤折疊的蛋白必須被清除。通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ER-associated protein degradation,ERAD)或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(ER-phagy)機制,未折疊或折疊錯誤的蛋白被降解[1]。

    盡管不同類型細胞加工蛋白質(zhì)的能力差異很大,但是加工蛋白的量都接近其能力的極限,當細胞遭遇饑餓、缺氧、突變、感染及鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等不利因素時[2-4],蛋白加工量極易超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加工能力,這種情況被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)積累,細胞通過激活未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR),緩解ERS引起的損傷,恢復細胞功能[5]。

    UPR的開啟由葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78ku,GRP78)和3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的感知蛋白介導,這3種蛋白分別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1),蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase,PERK)和轉(zhuǎn)錄活化因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。當細胞處于正常狀態(tài)時,GRP78既與合成的蛋白結(jié)合又與感知蛋白結(jié)合,使后者處于無活性狀態(tài),當出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,GRP78與3種感知蛋白解離,轉(zhuǎn)而與未折疊或錯誤折疊蛋白結(jié)合,從而引起感知蛋白聚合狀態(tài)的改變以及下游信號通路的激活。

    IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ⅰ型跨膜蛋白,具有絲/蘇氨酸蛋白激酶和特異性核酸內(nèi)切酶活性,當與GRP78解離或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)構(gòu)域感知到錯誤折疊蛋白后,通過胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域的自身二聚化和磷酸化而激活[6]。IRE1的主要功能是將轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein,XBP1)的mRNA移碼剪接成為活性形式,編碼產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子XBP1。XBP1可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應元件(ER stress response element,ERSE)、未折疊蛋白反應元件(unfolded protein response element,UPRE)結(jié)合,誘導一系列UPR靶基因的轉(zhuǎn)錄。這些UPR靶基因具有促進蛋白正確折疊、折疊質(zhì)量控制、ERAD和擴張內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等功能。也有研究表明,IRE1可以通過一種名為調(diào)節(jié)IRE1依耐性降解(regulated IRE1α-dependent decay,RIDD)的機制降解主要分泌蛋白(如胰島素)的mRNA[7]。PERK與IRE1同屬Ⅰ型跨膜蛋白,也通過自體磷酸化激活?;罨腜ERK可以磷酸化修飾真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)來抑制蛋白翻譯[8],也可以通過磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。ATF6是真核細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅱ型跨膜蛋白,在非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激狀態(tài),ATF6以酶原形式存在,當出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,ATF6從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體,在此被S1P、S2P蛋白酶水解成相對分子質(zhì)量50 000的活性片段,從而激活GRP78等分子伴侶基因啟動子區(qū)域的ERSE,促進蛋白的正確折疊。

    2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘發(fā)炎性反應

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,細胞啟動UPR以恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài),但是當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時間過長或強度過大時,可以誘發(fā)炎性反應[9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激對炎性反應的誘導分成兩步:首先UPR激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)等轉(zhuǎn)錄因子,活化的轉(zhuǎn)錄因子可以誘導炎性反應相關(guān)分子的表達;隨后UPR通過激活炎性復合體引起炎性反應相關(guān)分子的成熟分泌。下面分別進行介紹。

    2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導炎性相關(guān)分子的表達

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的UPR與多種炎性相關(guān)分子的產(chǎn)生有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)是炎性反應的中心轉(zhuǎn)錄因子之一,調(diào)控腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素2(interleukin-2,IL-2)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素12(interleukin-12,IL-12)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧酶2(cyclo-oxygen-ase2,COX2)、趨化因子、黏附分子及集落刺激因子等炎癥反應各階段分子的轉(zhuǎn)錄。NF-κB是由Rel蛋白家族的5個成員,即Rel (cRel)、p65 (RelA,NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)組成的同源或異源二聚體。NF-κB的抑制分子IκB通過其C末端特定的錨蛋白重復序列與NF-κB結(jié)合,并阻止NF-κB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。在靜息細胞中,NF-κB與IκB結(jié)合,以無活性的形式存在于胞漿中。當受到激活信號刺激后,IκB激酶復合體(IκB kinase,IKK)使IκB發(fā)生磷酸化而失活,IκB與NF-κB解離,游離的NF-κB迅速移位到細胞核,與特異性κB序列結(jié)合,誘導炎性反應相關(guān)分子的轉(zhuǎn)錄。UPR的三條通路都可以引起NF-κB的活化,但機制各不相同。IRE1活化后,其胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白TNF受體活化因子2(TNF receptor-associated factor 2,TRAF2)組成復合體,IRE1-TRAF2復合體激活I(lǐng)KK,引起IκB的失活,從而活化NF-κB。PERK的活化抑制了包括IκB在內(nèi)的蛋白翻譯,從而增加了NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)移,此外,活化的PERK還能引起一種名為Tribble同源蛋白3(tribbles homolog 3,TRIB3)的應激相關(guān)蛋白過表達,后者可以明顯增強NF-κB活化[10]。當用枯草桿菌細胞毒素處理細胞后,活化的ATF6可以將蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)磷酸化激活,進而激活NF-κB[11]。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,PKB位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),被細胞核內(nèi)的ATF6激活的具體機制仍待研究。激活蛋白1(activator protein,AP-1)是炎性反應的另一種轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控TNF、角質(zhì)化細胞生長因子(keratinocyte growth factor,KGF)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,GM-CSF)、IL-8及一些細胞因子受體的表達。AP-1是由來自不同蛋白家族的單體組成的同源或異源二聚體,不同的組合方式?jīng)Q定了轉(zhuǎn)錄基因的特異性。IRE1-TRAF2復合體激活I(lǐng)KK的同時也能募集凋亡信號調(diào)節(jié)激酶( apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)及其下游蛋白,進而促進AP1磷酸化[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也能通過不依賴UPR的途徑激活NF-κB[13]。有研究表明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白過多,即使沒有出現(xiàn)錯誤折疊蛋白,也會經(jīng)過鈣離子和活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的介導活化NF-κB。另一種非UPR激活NF-κB的方式是GRP78在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時進入細胞質(zhì),直接激活I(lǐng)KK,從而引起NF-κB活化。

    2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激促使炎性相關(guān)分子的成熟分泌

    一些炎性細胞因子,如IL-1β、IL-8等在轉(zhuǎn)錄后以非活性的前體形式存在于細胞質(zhì)中,這些炎性細胞因子的成熟分泌需要一個分子平臺即炎性復合體。當細胞受到病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)刺激時,會激活炎性復合體,并將IL-1β和IL-8前體水解形成有活性的片段,分泌到細胞外。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,UPR的三條通路通過不同的機制激發(fā)了炎性復合體的裝配以及炎性細胞因子的分泌。

    用毒胡蘿卜素誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激產(chǎn)生后,IRE1α激活,XBP1產(chǎn)生的同時一條信號肽片段從瞬時受體電位鈣通道蛋白1(transient receptor potential canonical1,TRPC1)上解離,并立即與XBP1結(jié)合,激活NLRP3炎性復合體,引起IL-1β分泌[14]。IRE1α的激活還能引起硫氧還蛋白反應蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)的翻譯增加,抑制細胞內(nèi)還原反應,從而使ROS產(chǎn)生增多,升高的ROS介導了炎性復合體NLRP3向線粒體的轉(zhuǎn)移和激活,最終引起IL-1β成熟分泌[15],也有研究表明,TXNIP可以直接結(jié)合并激活NLRP3[16]。出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時,雖然IRE1α和PERK通路都能引起炎性復合體NLRP1表達上調(diào),但是IRE1α的下游產(chǎn)物不參與NLRP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),而是PERK通路的下游產(chǎn)物ATF4直接與NLRP1的啟動子結(jié)合,促進其表達[17]。銀納米??梢砸餞HP-1巨噬細胞快速的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應,激活的ATF6可以誘導NLRP3炎性體裝配以及IL-1β分泌[18]。此外,細胞也可以通過非UPR途徑激活炎性復合體。用衣霉素誘導THP-1巨噬細胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,可以激活炎性復合體以及IL-1β分泌,炎性復合體的活化由ROS產(chǎn)生和鉀離子外流介導,而與UPR三條通路均無相關(guān)性[19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子濃度是細胞漿中的數(shù)千倍,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時大量未折疊或錯誤折疊蛋白積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,導致鈣離子外流,外流的鈣離子聚集在線粒體,引起線粒體膜損傷,線粒體內(nèi)容物進入細胞漿,激活炎性復合體[20-21]。

    3 ERS抑制炎性反應

    上述研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可以引起炎性反應,目前也有越來越多的研究證明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激至少對某些類型細胞的炎性反應有抑制作用。用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導劑衣霉素或毒胡蘿卜素刺激腎小球系膜細胞,引起轉(zhuǎn)錄因子CCAAT-增強子結(jié)合蛋白β(CCAAT enhancer binding protein,C/EBPβ)溫和短暫的表達,C-EBPβ的產(chǎn)生激活了靶基因的轉(zhuǎn)錄,使得NF-κB的抑制物肝富集抑制蛋白(liver enriched inhibitory protein,LIP)和肝活化蛋白(liver activator protein,LAP)產(chǎn)生增加,從而抑制炎性反應[22]。用相似的方法誘導上皮細胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,可以抑制由TNF-α引起的NF-κB活化,這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激對炎性反應的抑制與XBP1對IRE1α活化的負反饋調(diào)節(jié)有關(guān),但具體機制仍有待研究[23]。銅綠假單胞菌的一種群體感知分子能誘導R264.7巨噬細胞出現(xiàn)UPR,進而引起C/EBPβ和LIP表達上調(diào),從而抑制LPS引起的NF-κB活化[24]??莶輻U菌誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在激活NF-κB的同時也增加了NF-κB抑制劑A20蛋白的產(chǎn)生,A20蛋白可能參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激對炎性反應的抑制。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激還能通過中腦星形膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)抑制炎性反應,MANF廣泛分布于多種組織和細胞,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導或炎癥因子刺激下進入細胞核,與細胞核內(nèi)的NF-κB的p65亞基中的DNA結(jié)合功能域直接相互作用,抑制NF-κB與下游基因的結(jié)合,從而抑制NF-κB所調(diào)控的基因表達[25]。有趣的是,UPR中PERK途徑的下游產(chǎn)物C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)既可以激活NLRP3炎性復合體,從而引發(fā)炎性反應,又可以抑制NF-κB和JNK的活化,從而實現(xiàn)對炎性反應的抑制[26]。CHOP對炎性反應相矛盾的作用可能取決于細胞類型和實驗條件。

    4 炎性因子調(diào)節(jié)ERS

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激能夠激發(fā)炎性反應,另一方面,炎性細胞因子可以引起微環(huán)境的改變,從而影響蛋白折疊,調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。氧化應激能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激已被證實,醉茄素A可以顯著增加人胰腺癌細胞的ROS水平,并且誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,這種誘導效應可以被抗氧化劑NAC所阻斷,表明ROS介導了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的產(chǎn)生[27]。TNF也能誘發(fā)小腸隱窩上皮細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應,但TNF的這種誘導效應會被另一種細胞因子——白細胞介素10(interleukin-10,IL-10)抑制,IL-10可以通過阻止活化的ATF6向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。炎性細胞因子IL-1β等刺激胰腺β細胞產(chǎn)生NO,抑制蛋白二硫鍵的形成,從而增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的積聚,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激[28]。此外,炎性細胞因子還會刺激細胞產(chǎn)生大量分泌蛋白,這些蛋白,如參與黏膜免疫的分子,往往具有較復雜的構(gòu)象,大量產(chǎn)生時更容易形成錯誤折疊,引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。

    5 展望

    在多種疾病的發(fā)展過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和炎性反應是重要的病理特征,雖然不同細胞調(diào)控機制有差異,但可以肯定,二者之間存在緊密聯(lián)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激既可以誘發(fā),也可以抑制炎性反應,同樣,炎性反應能激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,在某些條件下又能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應。目前對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和炎性反應的具體機制仍有待進一步研究,而這對于治療相關(guān)疾病具有重要意義。隨著對精確機制的逐漸闡明,人們將對相關(guān)疾病發(fā)病機制有更好的理解,為疾病的治療提供新的途徑。未來的研究方向也許可以集中于確定胞外、胞內(nèi)信號傳遞的關(guān)鍵因子,研發(fā)精確作用于特定器官和細胞且無嚴重副作用的藥物。

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    收稿日期:2016-02-25

    基金項目:國家自然科學基金項目(31572487)

    作者簡介:廖軼(1984-),男,四川成都人,碩士研究生,主要從事分子病理學研究。*通訊作者

    中圖分類號:S852.3

    文獻標識碼:A

    文章編號:1007-5038(2016)07-0089-05

    Progress on Coupling of Endoplasmic Reticulum Stress and Inflammation

    LIAO Yi,CUI Yong-yong,LIU Chun-fa,YANG Li-feng,ZHAO De-ming,ZHOU Xiang-mei

    (CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

    Abstract:Endoplasmic reticulum(ER) is the primary organelle in which protein is synthesised and folded.Increasing protein synthesis beyond the capacity of ER will induce accumulation of unfolded/misfolded proteins and trigger the unfolded protein response(UPR) or ER stress.ER stress or UPR is not only critical for cell homeostasis,but also critical for inflammatory diseases.ERS and UPR can induce or inhibit inflammatory responses.Conversely,inflammatory responses can aggratate or alleviate ERS through affecting protein folding.The interaction between ERS and inflammatory responses is involved in pathomechanism of many diseases,including type 2 diabetes,cancer and atherosclerosis.The progress in this subject may result in approaches to understand the mechanism and to invent new medicine.

    Key words:endoplasmic reticulum stress;unfolded protein response;inflammation;NF-κB;inflammasome

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