胰腺癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

李鳴鳴　徐雷鳴

210029　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

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·綜述·

胰腺癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

李鳴鳴徐雷鳴

210029上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

摘要：胰腺癌的惡性程度較高，其診斷和治療都很困難，屬于預(yù)后較差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期多行手術(shù)切除治療，但由于腫瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期，故內(nèi)科非手術(shù)治療至關(guān)重要。近年來，新化學(xué)治療方案、超聲內(nèi)鏡、新治療技術(shù)等都成為了胰腺癌治療的熱點(diǎn)。此文就胰腺癌非手術(shù)治療的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：胰腺腫瘤；非手術(shù)治療；化學(xué)治療

胰腺癌是一種惡性程度較高，診斷和治療都很困難的惡性腫瘤，約90%起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌[1]。其發(fā)病率和病死率近年來明顯上升，是預(yù)后較差的惡性腫瘤之一，在男性和女性惡性腫瘤致死率排行榜上均高居第4位[2]。自1975年以來，胰腺癌的5年生存率僅從2%提升至6%，而同一時(shí)期腫瘤患者的5年生存率已從49%提升至68%，部分(如前列腺癌、乳腺癌等)甚至可達(dá)90%以上[3]。

能否行胰腺癌手術(shù)治療需要進(jìn)行腫瘤侵襲范圍的評估，包括腹主動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)靜脈及肝動(dòng)脈等。如果上述部位未侵襲或者僅部分侵襲，手術(shù)治療應(yīng)盡快進(jìn)行。但胰腺癌癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期，能夠行手術(shù)切除的患者僅占胰腺癌患者總數(shù)的10%～15%[4-5]。因此，藥物化學(xué)治療、超聲內(nèi)鏡(EUS)下診斷治療等非手術(shù)療法在胰腺癌的治療中至關(guān)重要。目前一些新興的治療手段，如光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)、不可逆性電穿孔(IRE)消融法等已取得一定進(jìn)展，為改善胰腺癌預(yù)后提供了新的可能。

1化學(xué)治療

90%的胰腺癌患者在出現(xiàn)癥狀時(shí)已經(jīng)發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，絕大多數(shù)患者會(huì)在確診后2年內(nèi)死亡。已發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，多數(shù)已不符合手術(shù)指征，此時(shí)藥物化學(xué)治療通常會(huì)作為基本的胰腺癌治療手段[6]。

目前，晚期胰腺癌患者施行的治療方案已從單用吉西他濱，進(jìn)展至吉西他濱與其他藥物(如厄洛替尼、紫杉醇等)聯(lián)合化學(xué)治療，但多種化學(xué)治療藥物聯(lián)合的化學(xué)治療方案(FOLFIRINOX)由于其不良反應(yīng)較大而廣受爭議[6-7]。新化學(xué)治療方案的實(shí)施對胰腺癌患者的預(yù)后具有一定改善。

1.1單用吉西他濱

吉西他濱是嘧啶類似物，通過阻止核苷酸還原酶和DNA聚合酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。與5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物相比較，吉西他濱可以明顯提高胰腺癌患者中位生存期。使用該治療方案，患者耐受性較好，主要的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥。該藥自1997年起已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)評定為胰腺癌的一線用藥，目前仍是胰腺癌首選的治療藥物[8-9]。Poplin等[10]曾進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較吉西他濱常規(guī)劑量組、過量劑量組以及吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療組的效果，最終并未發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前臨床上仍主張吉西他濱常規(guī)劑量治療。

1.2吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼

厄洛替尼的作用途徑與其他化學(xué)治療藥物不同，其臨床抗腫瘤作用機(jī)理尚未完全明確。目前已知它是一種靶向治療藥物，可特異性地針對腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤形成和生長。作為一種小分子化合物，厄洛替尼可抑制人表皮生長因子受體(EGFR)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。酪氨酸激酶是EGFR細(xì)胞內(nèi)的重要組成部分之一，厄洛替尼可通過抑制酪氨酸激酶活性的方式來抑制腫瘤生長[11-13]。

Moore等[11]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)指出，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼比單用吉西他濱的治療效果有明顯提高(中位生存期為6.2個(gè)月比5.9個(gè)月，1年生存率23%比17%)。雖然該方案會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少癥等)，其胃腸道癥狀(腹瀉出現(xiàn)率6%比1%)尤其明顯，但是總體生活質(zhì)量并未受到很大影響。

1.3吉西他濱聯(lián)合紫杉醇

近年來，紫杉醇被廣泛應(yīng)用于乳腺癌和小細(xì)胞性肺癌的治療，其具有改善藥物進(jìn)入腫瘤組織路徑的特性，可以幫助吉西他濱等藥物進(jìn)入腫瘤組織。前期研究表明，紫杉醇和吉西他濱有明顯的協(xié)同作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可提高吉西他濱的瘤體內(nèi)藥物濃度。胰腺癌高表達(dá)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，其與胰腺癌基質(zhì)的形成密切相關(guān)，且對白蛋白有特殊的親和力。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可被SPARC特異性捕獲并濃集在腫瘤細(xì)胞周圍，明顯降低間質(zhì)纖維化增生，增大血管管徑，提高腫瘤組織中吉西他濱的濃度[14-17]。

Awasthi等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的小鼠，平均存活時(shí)間為41 d，高于吉西他濱組(32 d)和多西他賽組(32 d)，且小劑量吉西他濱或多西他賽聯(lián)合紫杉醇治療后，小鼠的存活時(shí)間延長，表明聯(lián)合應(yīng)用的治療效果更好。

在Von Hoff等[15]的研究中，受試者全部為先前未接受治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，對照組依舊選擇單用吉西他濱化學(xué)治療。結(jié)果顯示，吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合用藥的患者其中位生存期顯著延長(8.5個(gè)月比6.7個(gè)月)，無疾病進(jìn)展生存期亦延長(5.5個(gè)月比 3.7個(gè)月)，而且該方案的不良反應(yīng)相對于FOLFIRINOX方案較輕。

在2013年9月FDA已將吉西他濱聯(lián)合紫杉醇的化學(xué)治療方案列為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線治療方案，尤其適用于無法耐受FOLFIRINOX方案的患者[14-16]。

1.4FOLFIRINOX方案

FOLFIRINOX方案是指多種化學(xué)治療藥物的聯(lián)合使用，包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等[18-20]。

在Conroy等[18]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組應(yīng)用以亞葉酸(400 mg/m2)、氟尿嘧啶(400 mg/m2)、伊立替康(180 mg/m2)、奧沙利鉑(85 mg/m2)制成的藥劑連續(xù)灌注46 h，每2周進(jìn)行1次化學(xué)治療；對照組則單用吉西他濱化學(xué)治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案的中位生存期(11.1個(gè)月比6.8個(gè)月)、無疾病進(jìn)展生存期(6.4個(gè)月比3.3個(gè)月)、藥物客觀反應(yīng)率(32%比9%)都明顯高于單用吉西他濱組。但是FOLFIRINOX方案的不良反應(yīng)相較于對照組明顯增加，如中性粒細(xì)胞減少癥(46%比21%)、血小板減少癥(9.1%比3.6%)、感官神經(jīng)癥(9%比0)、疲勞(23%比18%)、嘔吐(15%比8%)、腹瀉(13%比2%)均高于吉西他濱組。因此，該方案的臨床應(yīng)用受到較大限制。

Moorcraft等[19]的回顧性研究記錄了2010年至2013年使用FOLFIRINOX方案化學(xué)治療的49例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，該研究得出了與Conroy等[18]相似的結(jié)果，即FOLFIRINOX方案效果明顯，但不良反應(yīng)較嚴(yán)重，因此選擇適合該治療方案的患者至關(guān)重要。此外，CA19-9可以作為監(jiān)測患者對化學(xué)治療效果評價(jià)的敏感指標(biāo)之一。

2EUS

EUS已成為目前診斷胰腺癌的首選方法，尤其是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)的應(yīng)用，提高了胰腺癌的確診率。而通過EUS進(jìn)行治療也是目前胰腺癌新療法的熱點(diǎn)之一，具有重要的臨床意義。

2.1診斷

EUS利用內(nèi)鏡頭部的超聲探頭可以將體內(nèi)的情況清楚地以圖像的形式表現(xiàn)出來，與腹部超聲、CT、磁共振胰膽管造影(MRCP)等相比較，其敏感度更高，尤其適用于CT掃描無法發(fā)現(xiàn)的小于2 cm的小病灶。更重要的是，當(dāng)需要活組織病理檢查時(shí)，EUS-FNA體現(xiàn)了其巨大的優(yōu)越性。該檢查的敏感性和特異性都較高，且并發(fā)癥較少[21-24]。

2.2治療

傳統(tǒng)上，EUS引導(dǎo)下胰腺癌注射治療主要是將藥物、免疫制劑或攜帶抑癌基因的腺病毒載體通過穿刺針對瘤體進(jìn)行局部注射。目前已有這方面的研究嘗試，如化學(xué)治療藥物注射治療、無水乙醇注射治療、抗腫瘤載體注入治療、放射性碘粒子注入治療等[21-22]，但這些方案很多仍處于研究階段，雖然取得了一定的積極效果，但仍缺乏大量臨床試驗(yàn)的佐證。

2.3EUS聯(lián)合PDT

將EUS與PDT聯(lián)合運(yùn)用也是目前胰腺癌治療的新方向之一。PDT通過向患者體內(nèi)注入可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部以及周圍集聚的光敏劑，使胰腺癌細(xì)胞組織部位得到確定，再通過特定波長的光線照射腫瘤組織，引起光化學(xué)反應(yīng)，使腫瘤組織被殺滅[25-28]。

目前PDT仍存在很多問題：(1)光敏劑需要通過血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織周圍往往缺乏血液供應(yīng)，因此光敏劑很難到達(dá)腫瘤組織而顯像；(2)胰腺作為腹膜后位器官，位于腹腔深部，因此特定波長的光線不容易照射到腫瘤組織，影響了治療效果[25-26]。如果運(yùn)用EUS技術(shù)，對腹膜后位器官胰腺直接進(jìn)行激光照射，則理論上可以克服上述問題，大大提高PDT的治療效果。

3IRE

IRE是一種新興的局部腫瘤消融技術(shù)，其常見的消融手段有高頻消融、微波消融和冷凍消融等[29]。在短時(shí)電脈沖的作用下，細(xì)胞膜出現(xiàn)暫時(shí)微孔的物理過程稱之為電穿孔，即可逆性電穿孔(RE)。此時(shí)細(xì)胞膜的滲透性大大增強(qiáng)，有利于細(xì)胞吸收各種藥物、基因物質(zhì)、蛋白質(zhì)、其他大分子和脂質(zhì)體。隨著電脈沖劑量的增加，細(xì)胞膜出現(xiàn)不可恢復(fù)的破裂，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象稱作IRE[29-31]。

目前IRE技術(shù)已用于殺滅微生物和惡性腫瘤細(xì)胞的前期研究中。可以設(shè)想在保證患者安全的前提下，將適當(dāng)?shù)碾娒}沖引入腫瘤組織中，使惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生IRE，破壞腫瘤的生存條件，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，從而使患者免去手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療的痛苦。

3.1IRE的安全性

IRE雖然在肝臟和腎臟腫瘤的臨床試驗(yàn)中取得了一定效果，但仍然因?yàn)榘踩詥栴}而不能在胰腺癌的治療中廣泛應(yīng)用。這主要在于胰腺是腹膜后位器官，周圍密布重要的血管、神經(jīng)、臟器等，一旦熱能用量把握不準(zhǔn)，極有可能引起嚴(yán)重后果，而且胰腺組織破壞后的自身消化作用可能會(huì)引起嚴(yán)重并發(fā)癥[30-31]。Martin等[32]觀察了27例局部進(jìn)展期胰腺癌患者行IRE治療后的康復(fù)情況，受試者的胰酶含量于72 h后回歸正常水平，而且治療后并發(fā)癥的出現(xiàn)率(33%)和致死率(3.7%)均屬于正常水平。據(jù)此認(rèn)為，IRE技術(shù)的安全性是可靠的。

3.2IRE的有效性

IRE治療的有效性問題也是目前研究的重點(diǎn)之一。由于該治療手段應(yīng)用時(shí)間較短，回顧性病例分析有限。Martin等[33]的一項(xiàng)關(guān)于54例受試者的報(bào)道指出，與胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案相比較，應(yīng)用IRE治療的患者其無疾病進(jìn)展生存期延長(14個(gè)月比6個(gè)月)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間也延長(15個(gè)月比9個(gè)月)，并且病情緩解程度也優(yōu)于化學(xué)治療組。

3.3IRE應(yīng)用的現(xiàn)狀

目前IRE的臨床應(yīng)用主要局限于已經(jīng)進(jìn)行化學(xué)治療、避免局部擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的患者。該技術(shù)自2009年首次應(yīng)用于胰腺癌患者以來，爭論一直存在，其急需解決的問題是如何保證患者的安全，以及如何提高治療的有效性(切實(shí)減少腫瘤擴(kuò)散的概率)[31]。

4結(jié)語

目前關(guān)于胰腺癌治療手段的研究很多，對于可以行手術(shù)切除的患者，外科方法是唯一可能達(dá)到治愈的手段，但即使實(shí)施手術(shù)，患者的生存期仍然不夠理想。因此人們對于胰腺癌的化學(xué)治療以及新興的治療手段抱有很大的期望。新化學(xué)治療方案實(shí)施以來，已延長了患者的中位生存期，而EUS下治療、PDT、IRE等治療手段也為胰腺癌患者帶來了新的可能。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2015-04-20)

通信作者：徐雷鳴，Email：leiming.xu@aliyun.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.012