MAPK信號通路與急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王蓋昊 于曉輝

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·綜 述·

MAPK信號通路與急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王蓋昊 于曉輝

急性肝衰竭(ALF)的發(fā)生是多種因素共同作用引起的結(jié)果，具體的分子生物學(xué)致病機(jī)制也較為復(fù)雜，其中肝細(xì)胞的變性和壞死是通過多種信號通路來實(shí)現(xiàn)的。絲裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)是目前研究較多的一條，它與細(xì)胞的炎性損傷有關(guān)，尤其與肝細(xì)胞炎癥和壞死的發(fā)生密切相關(guān)。

急性肝衰竭具有起病急、病情發(fā)展迅速、死亡率高等特點(diǎn)，其發(fā)病因素多種多樣，除了HBV/HCV感染外，酒精、藥物、肝毒性物質(zhì)等也是常見病因。故對于該病發(fā)病機(jī)制的研究是目前的熱點(diǎn)之一，這將對于臨床醫(yī)生深刻認(rèn)識此病，提高其診治水平，特別是其發(fā)生機(jī)制的分子靶點(diǎn)作為藥物研發(fā)具有重要意義。而其發(fā)生的分子機(jī)制涉及到多種信號通路，其中MAPK通路就是與肝細(xì)胞衰竭有關(guān)的重要一條，本文就MAPK信號通路的活化與急性肝衰竭的發(fā)生進(jìn)行如下綜述。

一、急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的研究

急性肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟本身的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙的癥候群，其病因復(fù)雜，病情發(fā)展迅速，病死率極高。有研究顯示，HBV相關(guān)性急性肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展主要受病毒和宿主兩方面因素及其相互作用影響，其中病毒誘發(fā)的機(jī)體免疫性病理損傷引起的大量肝細(xì)胞死亡在急性肝衰竭發(fā)生的過程中有著重要作用。Ye等[1]提出了在乙型病毒性肝炎致肝衰竭中的三重打擊學(xué)說：免疫損傷、缺血缺氧損傷和內(nèi)毒素血癥損傷。雖然這一學(xué)說目前被大多數(shù)人所認(rèn)可，但是急性肝衰竭發(fā)生的具體機(jī)制如參與炎癥反應(yīng)的信號通路的分子機(jī)制等還未完全研究清楚。

二、MAPK信號通路概述

MAPK是一類存在于真核細(xì)胞內(nèi)具有高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，同時(shí)是一個(gè)連接胞內(nèi)胞外反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白，其介導(dǎo)將細(xì)胞膜外刺激信號傳入細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移、炎癥等過程[2,3]。在哺乳動物中，MAPK家族信號通路主要有細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)、c-Jun氨基末端激酶(JNKs)和p38 MAPK三條途徑。ERK、JNK和p38 MAPK可以由不同的刺激因素所激活，進(jìn)而形成不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但這幾條通路存在著廣泛的“cross talk”。多種胞外刺激因素可以激活MAPK信號通路，主要有炎性細(xì)胞因子、生長因子、物理刺激以及細(xì)菌復(fù)合物等。MAPK信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是以三級激酶級聯(lián)反應(yīng)方式進(jìn)行的，其級聯(lián)的核心是由三個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶MAPKKK、MAPKK和MAPK組成；其級聯(lián)方向是MAPKKK-MAPKK-MAPK。細(xì)胞外刺激信號作用于細(xì)胞，然后對蘇氨酸/酪氨酸雙位點(diǎn)磷酸化激活MAPK，激活的MAPK轉(zhuǎn)入核內(nèi)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白和酶類等調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等基本生理過程以及發(fā)生炎癥、腫瘤等病理過程。

三、ERK信號通路與急性肝衰竭

ERK亞家族包括5個(gè)成員，即ERK1、ERK2、ERK3、ERK4和ERK5/BMK1(big mitogen activated protein kinase 1)。目前，ERK1/2(p44 MAPK和p42 MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過程及生物學(xué)意義研究較為深入，而ERK3、ERK4和ERK5信號通路的激活方式、轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及影響生物學(xué)意義尚未明確。靜息狀態(tài)時(shí)，ERK1/ERK2位于胞質(zhì)中不執(zhí)行生物學(xué)功能；當(dāng)其接受細(xì)胞外信號刺激后磷酸化后入核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。ERK1/ERK2信號通路由MAPK激酶MEK所激活，RAS可引起下游MEK磷酸化，從而誘發(fā)細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)錄和生長過程[4]。HIF(hypoxia inducible factor)-1即缺氧誘導(dǎo)因子，在機(jī)體缺氧時(shí)起到自我平衡作用，可介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)[5]。大量研究提示Ras-Raf-ERK通路可促進(jìn)HIF-1a的表達(dá)，急性肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞大量壞死誘發(fā)低氧環(huán)境，通過ERK通路激活HIF-1，產(chǎn)生大量促炎因子。由此推斷，ERK信號通路可能是急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制之一。

Sutton等[6]發(fā)現(xiàn)ERK1的高表達(dá)可顯著提高HIF-1的活性。另有研究表明，抑制ERK磷酸化可通過增強(qiáng)HIF-1a泛素化作用，并抑制HIF-1a進(jìn)入細(xì)胞核。在CCl4誘發(fā)的肝纖維化模型研究中，發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制ERK通路減弱HIF-1a的活性，起到改善肝纖維化的作用[7]。異煙肼在治療肺結(jié)核的同時(shí)可能會引起嚴(yán)重肝損害甚至肝衰竭，近期有人將其引起肝損害機(jī)制進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)研究。Verma AK[8]在異煙肼?lián)p傷Hep 3B細(xì)胞研究結(jié)果中表明，異煙肼通過氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)凋亡和通過增加p-ERK蛋白表達(dá)促進(jìn)Nrf2易位到肝細(xì)胞核從而破壞肝細(xì)胞，可見ERK信號通路可能參與了異煙肼誘導(dǎo)的Hep 3B細(xì)胞損傷。Liu H[9]在研究沙棘多糖(HRP)對D-GalN聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠保護(hù)效應(yīng)機(jī)制中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和炎癥因子TNF-α、IL-1β降低，肝組織炎癥減輕，TLR4、p-ERK、p-JNK、p-p38 MAPK和NF-κB蛋白表達(dá)降低，提示了HRP通過TLR4-NF-κB信號通路減輕D-GalN聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭的炎癥和壞死，由此推斷MAPK信號通路可能在TLR4-NF-κB信號通路中起到橋梁作用。但是，Zhang F[10]研究柴胡皂苷D引起人正常肝細(xì)胞(LO2)毒性反應(yīng)機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as死亡受體和Bid活化參與了LO2細(xì)胞誘導(dǎo)的線粒體凋亡機(jī)制，而其沒有明顯影響ERK信號通路在LO2細(xì)胞發(fā)生毒性時(shí)的調(diào)節(jié)作用。

四、JNK信號通路與急性肝衰竭

JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)，分為JNK1、JNK2和JNK3三種蛋白，可被細(xì)胞因子、生長因子和應(yīng)激反應(yīng)所激活。大量研究表明，肝臟組織中主要表達(dá)JNK1和JNK2，JNK信號通路可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長[11]，同時(shí)二者可通過死亡受體和ER凋亡應(yīng)激通路或依賴caspase活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路促進(jìn)肝細(xì)胞死亡[12]。急性肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的核心事件是大量肝細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死。持續(xù)JNK1活化可促進(jìn)cFLIP(死亡受體信號內(nèi)源性受體)降解，由此借助TNFR1、Fas或TRAIL受體促進(jìn)細(xì)胞死亡。而Harmeet[12]研究表明，短暫的JNK活化可能促進(jìn)細(xì)胞活化,持續(xù)的JNK活化可促進(jìn)細(xì)胞死亡，其主要由Bcl-2家族蛋白調(diào)制和線粒體透化作用實(shí)現(xiàn)。且JNK1和JNK2在調(diào)控不同原因所致肝臟損傷方面各有優(yōu)勢作用[13-15]。

近年來許多實(shí)驗(yàn)表明JNK在介導(dǎo)藥物所致肝損傷過程中起重要作用。最近Gunawan等[16]在研究對乙酰氨基酚(APAP)引起小鼠肝細(xì)胞毒性模型中發(fā)現(xiàn)APAP可介導(dǎo)持續(xù)的JNK活化，促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生壞死，而在基因水平上用反義寡核苷酸干擾JNK1和JNK2來抑制JNK功能仍可對抗APAP的毒性作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，APAP對肝臟的毒性作用是由JNK介導(dǎo)的信號途徑的活化而引起，JNK介導(dǎo)的信號通路活化是肝細(xì)胞壞死必需的過程。Wu YL等[17]通過給小鼠體內(nèi)注入D-GalN/LPS制作急性肝衰竭模型，于造模1 h前給予黃芩素保肝預(yù)防治療，造模6 h后小鼠處死，發(fā)現(xiàn)黃芩素可降低AST、ALT、NO、iNOS和TNF-α的表達(dá)，結(jié)果提示了黃芩素可抑制D-GalN/LPS的促凋亡機(jī)制與保護(hù)線粒體通過增加Bcl-2/Bax比率、減少胞質(zhì)細(xì)胞色素C釋放和抑制ERK、JNK的磷酸化作用。Jan等[18]在研究內(nèi)毒素誘導(dǎo)小鼠肝衰竭的發(fā)病機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)P38α和IκB激酶2(IKK2)蛋白缺乏，JNK激活可引起TNF誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，提示了P38α結(jié)合IKK2通過抑制JNK蛋白表達(dá)而阻止LPS誘導(dǎo)的肝細(xì)胞發(fā)生衰竭。Takamura等[19]應(yīng)用GalN/LPS構(gòu)建小鼠肝衰竭模型發(fā)現(xiàn)GaIN/LPS可導(dǎo)致JNK信號通路持續(xù)激活，進(jìn)一步應(yīng)用JNK抑制劑SP600125進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SP600125不僅阻止了細(xì)胞色素C的釋放，而且抑制了caspase-9和caspase-3的活性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在注射GalN/LPS的早期，SP600125下調(diào)了Bad的mRNA水平和蛋白表達(dá)，而晚期則抑制了Bid的剪切，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明JNK信號通路在GalN/LPS誘導(dǎo)的肝衰竭凋亡中發(fā)揮重要作用。有人利用兔出血熱病毒所致肝衰竭動物模型，其模型在生化、組織學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床特征上與人類急性肝衰竭基本相似[20]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染兔出血熱病毒12 h后JNK1表達(dá)增高并且于24～48 h時(shí)維持在最大濃度，JNK1的持續(xù)活化在介導(dǎo)細(xì)胞死亡中先于AP-1和NF-κB的活化，說明JNK信號通路在調(diào)節(jié)肝衰竭細(xì)胞壞死的過程中起著關(guān)鍵的作用[21]。

五、p38 MAPK信號通路與急性肝衰竭

p38 MAPK是MAPK家族中另一的重要成員，1994年Han在小鼠肝臟組織中成功克隆出p38 MAPK基因，其編碼的蛋白被證實(shí)含有360個(gè)氨基酸殘基，分子量為38 kDa，所以命名為p38 MAPK。p38 MAPK 可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激( 包括紫外線、放射線、熱休克、促炎因子、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng))激活磷酸化，磷酸化后的p38 MAPK能激活大量底物參與多種反應(yīng)[22]，而未被磷酸化的p38 MAPK是沒有活性的。在肝缺血在灌注引起急性肝損傷機(jī)制探討中發(fā)現(xiàn)p38 MAPK信號通路活化，釋放炎癥介質(zhì)，加重肝臟組織炎癥損傷。而另有文獻(xiàn)報(bào)道，在肝臟缺血再灌注小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琾38 MAPK抑制劑SB 239063可明顯減輕肝臟炎癥反應(yīng)，恢復(fù)肝臟功能?？梢妏38 MAPK信號通路在急性肝損傷中起到了一定致病作用。

大量實(shí)驗(yàn)研究表明p38 MAPK信號通路與急性肝衰竭發(fā)生密切相關(guān)。陳婧等[23]利用急性肝衰竭小鼠動物實(shí)驗(yàn)和HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者臨床實(shí)驗(yàn)研究p-p38 MAPK在肝臟組織中的表達(dá)及意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，動物實(shí)驗(yàn)中用蛋白免疫印跡法檢測p-p38 MAPK表達(dá)實(shí)驗(yàn)組高于對照組，免疫組化示隨著肝臟炎癥程度加重p-p38 MAPK表達(dá)加重；臨床試驗(yàn)中示隨著病變程度加重p-p38 MAPK表達(dá)增加，這些研究結(jié)果均提示p38 MAPK信號通路在肝衰竭病變過程中發(fā)揮著重要作用。Deng等[24]用LPS/雷尼替丁(RAN)誘導(dǎo)大鼠特異性肝損害模型，發(fā)現(xiàn)LPS/RAN可顯著激活p38 MAPK，p38 MAPK抑制劑SB239063 能減少血漿中TNF-α含量，降低中性粒細(xì)胞和凝血系統(tǒng)的激活，從而減輕LPS/RAN誘導(dǎo)的肝損害，提示了p38 MAPK是肝損害發(fā)生的可能機(jī)制。但是有些研究表明p38 MAPK信號蛋白并沒有參與急性肝衰竭的發(fā)生機(jī)制。焦明靜[25]在研究過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)對D-GaLN/LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠保護(hù)機(jī)制時(shí)利用Western-bolting 檢測Wy14643(PPARα激動劑)組肝組織中磷酸化的ERK、JNK和p38 MAPK蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)，p-ERK和p-JNK蛋白表達(dá)下調(diào)，而p-p38 MAPK蛋白表達(dá)卻無明顯變化，表明PPARα活化后可通過ERK和JNK信號通路而不是p38 MAPK信號通路抑制肝臟炎癥反應(yīng)。

六、ERK、JNK和p38 MAPK信號通路相互聯(lián)合與急性肝衰竭

國內(nèi)外大量動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)急性肝衰竭的發(fā)生不只與單一MAPK信號通路有關(guān)，可能是幾種信號通路的聯(lián)合作用。Ajaz A Ganai[26]等通過灌胃方式注入染料木素對D-GalN暴發(fā)性肝衰竭Wistar大鼠模型進(jìn)行保肝治療研究，發(fā)現(xiàn)染料木素可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS) 和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá), NO和前列腺素-E2(PGE2)分泌減少, 此外其還可抑制TNF-α和IL-1β等促炎因子的表達(dá)。這些抑制作用產(chǎn)生與核因子-κB(NF-κB) 活化，IKKα/β和MAPK磷酸化作用被染料木素抑制有關(guān)，提示了染料木素通過調(diào)節(jié)NF-κB和MAPK的表達(dá)維持正常的氧化還原電位和抗氧化防御機(jī)制，從而減弱D-GalN在暴發(fā)性肝衰竭Wistar大鼠的損傷作用。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)在GaIN聯(lián)合LPS誘導(dǎo)建立的急性肝衰竭大鼠模型中L.casei Zhang(益生菌)通過調(diào)節(jié)TLR-MAPK-PPAR-γ信號通路和腸道菌群可以減少促炎因子的含量以及減輕肝細(xì)胞炎癥其主要機(jī)制是L.casei Zhang抑制了ERK、JNK和p38 MAPK磷酸化作用和增加了TLR2、TLR9和PPAR-γ的表達(dá)。Ma等[28]通過給實(shí)驗(yàn)組和對照組小鼠分別注射槲皮素聯(lián)合四氯化碳或單獨(dú)四氯化碳1周后，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以減輕四氯化碳引起的肝損傷，其機(jī)制之一為槲皮素可以抑制MAPK磷酸化，繼而降低NF-κB活化和炎癥因子釋放對肝臟組織損傷。

七、其他因素與急性肝衰竭

目前研究發(fā)現(xiàn)有眾多因素可引起急性肝衰竭。最近研究表明，細(xì)胞內(nèi)信號分子糖原合成酶激酶-3(GSK3)在GaIN聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭中表達(dá)上調(diào)，而其活性受到抑制可顯著改善肝臟損傷，提示了GSK3在急性肝衰竭發(fā)病過程中起到了重要作用[29-31]。趨化因子及受體參與各種細(xì)胞的吸附和保護(hù)，如趨化因子受體7(CXCR7)參與免疫反應(yīng)、淋巴歸巢，具有保護(hù)細(xì)胞、抗凋亡等作用[32]。洪巧等[33]在研究CXCR7在GaIN聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的急性肝衰竭SD大鼠肝組織中的表達(dá)及意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，CXCR7mRNA在正常肝組織中少量表達(dá)，而其在ALF組觀察到隨著肝衰竭的進(jìn)展呈先升高后下降的表達(dá)趨勢，于12 h時(shí)升至峰值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CXCR7在可能肝衰竭發(fā)展的初期促進(jìn)肝細(xì)胞死亡，后期則以保護(hù)肝細(xì)胞為主，但CXCR7在肝衰竭過程中是否明確可以減輕肝組織損傷還有待進(jìn)一步研究。Toll樣受體(TLR)是天然免疫系統(tǒng)中非常重要的一類模式識別受體，TLR3是其中常見的一種，它大量分布于樹突狀細(xì)胞，能夠識別病毒及其復(fù)制中間產(chǎn)物，被激活后促進(jìn)核因子-κB (NF-κB)和干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)入核，繼而分泌大量的促炎性細(xì)胞因子。李寧等[34]在研究慢加急性肝衰竭(ACLF)患者外周血單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞(MoDC)上TLR3觸發(fā)后細(xì)胞因子的分泌情況的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)聚肌胞苷酸(polyI：C)刺激后，ACLF組患者NF-KB mRNA顯著高于慢性乙型肝炎組和正常對照組，而其IRF3 mRNA低于慢性乙型肝炎組和正常對照組，結(jié)果說明TLR3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，促炎性細(xì)胞因子分泌異常，可能是肝細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損而致肝衰竭發(fā)生的原因之一。

綜上所述，MAPK信號通路在急性肝衰竭發(fā)生機(jī)制中有著重要作用，涉及機(jī)體內(nèi)眾多炎癥因子釋放及信號蛋白表達(dá)參與的病理過程。在急性肝衰竭中深入研究MAPK及上下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以延緩、甚至阻斷病程進(jìn)展，減輕炎癥反應(yīng)和減少肝細(xì)胞壞死，為治療贏得更多時(shí)間。而且可以為尋找有效可行的MAPK信號通路抑制劑提供一定的理論依據(jù)。

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(本文編輯：張苗)

全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號：CLZ14JB01)

730050 甘肅 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 (王蓋昊)；蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科(于曉輝)

于曉輝，Email：yuxiaohui528@126.com

2016-06-22)